药物分析：第三章药物的杂质检查
药物分析药物的杂质检查
杂质限量的计算：
杂质限量（L）=杂—质—的—最—大—允—许—量 × 100% 供试品量
标准溶液的体积（V） ×标准溶液的浓度（C）
杂质限量=
×100%
供试品的量（S）
L = ——C—V—— × 100%
S
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C：杂质标准浓度(对照品)
V：杂质标用示例一 对乙酰氨基酚中氯化物检查
硫化钠要新配制的（因对玻璃有腐蚀，久置产生絮状物）。
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25
3、注意点：
A、加HNO3目的：
水解
盐+ H2 O
酸+碱
中和
B、溶液越稀越容易水解，所以临时配制使用
C、排除干扰物质 含芳环或杂环有机物，按药典方法先炽灼破坏使与有机
物分子结合的重金属游离，再依法检查。
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26
第四法 微孔滤膜法。 适用于重金属限量低的药物。 （含2～5μg重金属）的检查。 。
2 ×103 × 25 100
×100% = 0.01%
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8
例2：葡萄糖中重金属检查：取葡萄糖4.0g ，加水23ml 溶解后加醋酸缓冲溶液（pH=3.5）2ml，依药典检查， 含重金属不得超过百万分之五，问取标准铅溶液多少 ml？（每1ml相当10μgPb）？
解： (1μg=10-6g) (百万分之五=5X10-6）
LS 5X10-6 X4.0g
V=------- =---------------------- = 2.0ml
C
10 X10-6 g
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9
例3:磷酸可待因中的吗啡检查:取本品0.10g,加盐酸溶液 (91000)使溶解成5ml,加亚硝酸钠试液2ml,放置15min, 加氨溶液3ml,所显颜色与吗啡溶液5ml [取无水吗啡 2.0mg加盐酸溶液(9->1000)使溶解成100ml ]用同一 方法比较,问限量为多少?
药物的杂质检查
例：ChP中：无水葡萄糖中氯化物检查：
S=0.60g，V=6.0ml，C=10ug/ml，求限量L
L=（V•C/S）×100%=0.010%
讨论： 1．AgCl易感光，变成灰紫色，所以放置时避免直射日光，比较时
背景为黑色。 2．温度30—40℃时比浊度最大，实际检查时不控制温度，室温，
平行操作。 3．最适检出浓度为：0.05—0.08mg/50ml，标准NaCl为
氰酸铁配位离子,再与一定量标准铁溶液用同法处理后所呈的颜 色进行比较,颜色不得更深. 方法: 供试品----加水溶解使成25ml----置于50ml纳氏比色 管中----加稀盐酸4ml与过硫酸铵50mg----加水稀释至35ml---加30%硫氰酸铵溶液3ml----加水成50ml----如显色,立即 与标准铁溶液一定量按相同方法制成的对照品比较. 注意事项: 实验前供试品处理某些药物(如葡萄糖、糊精和硫 酸镁）在检查过程中需加硝酸处理，则不再加过量硫酸铵，但 必须加热煮沸除去氧化氮.
与硝酸银试液作用，生成氯化银白色浑浊液，与一定量标准氯 化钠溶液在相同条件下生成的氯化银浑浊液比较，浊度不得更 大。 样品管：Ag++Cl-→AgCl（白色浑浊） 标准管： Ag++Cl-→AgCl（白色浑浊） 样品管浊度＞标准管浊度，样品不合格 样品管浊度 ＜标准管浊度，样品合格
方法：取两支50ml纳氏比色管：
成NaCl，再依法检查。
11. 不溶于水的有机药物
（1）加水振摇，过滤，取滤液进行检查。 （2）加热，放冷，过滤，取滤液进行检查。 （3）溶于有机溶剂如稀乙醇、丙酮，可加稀乙醇
或丙酮溶解后进行检查。
二、硫酸盐检查法
原理: 药物中存在的微量硫酸盐与氯化钡在盐酸酸性介质中生成 硫酸白色浑浊,与一定两标准硫酸钾溶液在相同条件下生成的浑浊 比较,浊度不得更大.
《药物分析》课程课后答案
《药物分析》课程课后答案第一章绪论一、选择题（一）单项选择题1.D2.D3.B4.C5.C6.C7.C8.B9.C 10.C11.C 12.A二、问答题（略）第二章药物的性状与鉴别试验一、选择题（一）单项选择题1.B2.B3.A4.B5.D6.B7.E8.B（二）多项选择题1.AE2.ABCDE3.ABDE二、问答题（略）第三章药物的杂质检查一、选择题（一）单项选择题1.E2.E3.D4.A5.D6.E7.B8.D9.E 10.D11.E 12.A 13.C 14.B 15.B 16.B 17.C 18.D 19.E 20.D（二）配伍选择题1.D2.A3.B4.C5.E（三）多项选择题1.ABD2.ABCDE3.BCE4.AB5.BDE二、问答题（略）三、计算题1.0.1%2.2g3.2ml第四章常用定量分析方法及计算一、选择题（一）单项选择题1.B2.A3.D4.B5.C6.C7.B8.B9.D 10.C 11.C（二）多项选择题1.ABC2.ABCDE3.AB4.ABCDE5.ABCDE二、问答题（略）三、计算题1.98.8%。
2.101.1%，符合规定。
第五章药物制剂检验技术一、选择题（一）单项选择题1.A2.B3.B4.C（二）多项选择题1.ABCDE2.BC3.ABCE二、问答题（略）第六章巴比妥类药物的分析一、选择题（一）单项选择题1.D2.B3.A4.A5.E（二）多项选择题1.AB2.ABD3.ABCD4.ACD5.AD二、问答题（略）第七章芳酸及其酯类药物的分析一、选择题（一）单项选择题1.D2.B3.D4.A5.D6.C7.C8.C9.C 10.A 11.B 12.C 13.D 14.D 15.B（二）多项选择题1.ABDE2.BCDE3.ACD4.ABC5.ABCDE二、问答题（略）三、计算题99.8%。
第八章胺类药物的分析一、选择题（一）单项选择题1.C2.C3.B4.D5.D6.A7.E8.D9.A 10.B（二）多项选择题1.AB2.ABCD3.CD4.ABCD5.ACD二、问答题（略）三、计算题102.8%，符合规定。
《药物分析》期末复习题(第三章至第四章)
《药物分析》期末复习题（第三章至第四章）第三章药物的杂质检查一、填空题1.药物在生产过程中可能引入的氯离子，氯离子对人体_______，但它能反映药物的_______及生产过程_______，因此氯化物常作为_______杂质检查。
药物中的微量氯化物检查的条件是在______比色管中，在_________条件下与__________反应，生成氯化银胶体微粒而显白色浑浊，与一定量的_____________溶液在相同条件下产生的氯化银浑浊程度比较，判定供试品中氯化物是否符合________规定。
比较时，比色管同置______背景上，从比色管__________观察，比较，即得。
氯化物浓度以50ml 中含_________μg的Cl-为宜，此范围内氯化物所显浑浊度明显，便于比较。
供试品溶液如不澄清，应________；如带颜色，可采用____________解决。
2. “一般杂质检查”收载于《中国药典》的________ 中，而特殊杂质检查收载于_______的各药品项下。
3.砷盐检查的古蔡氏法原理是金属锌与________反应产生________________,与药物中微量砷盐反应生成具有挥发性的____________，遇溴化汞试纸，产生黄色至棕色的________。
二、单项选择题1．药物中氯化物杂质检查的一般意义在于它( )A. 是有疗效的物质B. 是对药物疗效有不利影响的物质C. 是对人体健康有害的物质D. 可以考核生产工艺和企业管理是否正常E. 可能引起制剂的不稳定性2.检查磺胺嘧啶或苯巴比妥中的重金属可以选用( )A.硫代乙酰胺法（第一法）B.炽灼残渣法C.硫化钠法D.微孔滤膜法3.用古蔡法检砷时，产生的砷化氢气体与下列哪种物质作用生成砷斑( )A.氯化汞B.溴化汞C.碘化汞D.硫化汞4.在用古蔡氏检查砷盐时，导气管中塞入醋酸铅棉花的目的是除去供试品及试剂中的( )A.防止砷化氢逸失B.AS H3干扰 C.H2S干扰D.将五价砷还原为三价砷E. 防止H2逸失5.《中国药典》规定检查有机溶剂残留的方法为( )A. GC法B. HPLC法C. UV法D. TLC法6. 药物有关物质检查时，常首选色谱法，其中TLC不适用的检查法是( )A. 杂质对照品法适用于已知杂质并能制备杂质对照品的情况。
第3章药物的杂质检查
一、氯化物检查法（掌握） （一）原理 对照法
药物：Cl AgNO3 AgCl白色浑浊
HNO3
对照：NaCl（c, V） AgNO3 HNO3 AgCl白色浑浊
（二）检查方法
问题：如何进行比浊观察？ 同置于黑色背景上，自上向下观察。
肼中的游离肼。（特殊杂质检查方法收
载在中国药典 正文各药品的质量标准 中）
第二节
一、杂质限量
药物的杂质检查法
杂质量 ≤ 杂质限量 ＜ 杂质量
药物中所含杂质的最大允许量 百分之几（%） 百万分之几 10-6
药品合格
药品不合格
二、药物的杂质检查法
1. 对照法 （重点） 供试品与一定量待测杂质的对照品经
适用于溶于水、稀酸和乙醇的药物。
2. 测定条件
（1）硝酸铅配制标准铅贮备液（加 硝酸防止Pb2+水解） （2）本法用2ml pH3.5的醋酸盐缓 冲液控制溶液pH值为3～3.5。 （3）显色剂：硫代乙酰胺做显色剂
（4）供试品如有色，需经处理后方可
检查。
A. 外消色法：在对照管中加稀焦糖
溶液或其他无干扰的有色溶液。 B. 内消色法
宜的条件是
（C）
A. 用硫代乙酰胺为标准对照液
B. 用10ml稀硝酸/50ml酸化 C. 在pH3.5醋酸盐缓冲溶液中
D. 用硫化钠为试液 E. 结果需在黑色背景下观察
例3. 现有一药物为苯巴比妥，欲进行 重金属检查，应采用哪种方法 （C） A. 一法 B. 二法 C. 三法
D. 四法
E. 以上都不对
过相同处理后，比较反应结果（比色
或比浊） 特点：不需知道杂质的准确含量
第三章药物的杂质检查(二)_药物分析与检验技术
四 重金属检查法
1 原理 硫代乙酰胺在弱酸性 （pH3.5醋酸盐缓冲液）条件下水 解产生H2S,与重金属离子（Pb2+） 生成黄色到棕黑色的硫化物混悬 液,与一定量标准铅溶液经同法处 理所呈颜色比较,判断供试品中重 金属的限量.
四 重金属检查法
CH 3 CSNH
2
pH 3 . 5 H 2 O CH 3 CONH
砷 斑
五
砷盐检查法
3．讨 论 1)试剂的作用 a. KI的作用-还原剂
AsO
3 4
2I
2H
AsO
3 3
I 2 H 2O
五价砷反应速度比三价砷反应速度 慢,加入KI使五价砷还原为三价砷,以 增大生成AsH3的速度.
五
砷盐检查法
b.酸性SnCl2的作用 (1)还原剂：(表现在3方面) ① As5+→As3+
四 重金属检查法
④ 供试品溶液有颜色时的处理方法
重金属检查时常用外消色法来消除 供试品溶液颜色的影响. 外消色法不能使供试品管颜色与对 照品管颜色相同时,可使用内消色法.
四 重金属检查法 a. 外消色法
ⅰ.在加硫代乙酰胺试液之前用 稀焦糖溶液调节对照管颜色与样 品管颜色一致. ⅱ．用对测定不干扰的指示剂调 节对照管颜色与样品管颜色一致.
四 重金属检查法
b 内消色法 （与氯化物检查时的处理方法类似）
两倍量的供试品 第一份 第二份 pH3.5 ，分成二等份
硫代乙酰胺 过滤 标准 Pb 溶液 滤液 作对照管
除去 PbS
硫代乙酰胺 作样品管
药物分析 第三章 药物杂质检查
药物分析教研室
1
第一节 药物的杂质与限量 第二节 杂质的检查方法 第三节 药物中一般杂质的检查 第四节 特殊杂质的检查与鉴定方法
2
第一节 药物的杂质与限量
▪ 药物的杂质与纯度 ▪ 药物杂质的来源 ▪ 药物杂质的分类 ▪ 杂质的限量
3
一、药物的杂质与纯度
▪ 药物的纯度 指药物纯净程度，反映了药物质 量的优劣。
16
特殊杂质 指在某一个或某一类药物的生产或贮存过程中， 根据药物的性质、生产方法和工艺条件，有可能引 入的杂质
如阿司匹林中的游离水杨酸、异烟肼中的游离肼、 甾体激素中的其他甾体。
特殊杂质检查方法收载在中国药典正文各药品的质量标准中。
17
2.按结构可分为：无机杂质和有机杂质 无机杂质 ——Cl-、S2-、SO42- 、CN-、As、重金属 有机杂质 ——如有机药物中引入的原料，中间体、副产物、 分解物、异构体、残留溶剂。 有机杂质可分为特定杂质和非特定杂质。
差异 药物纯度又称为药用规 是从杂质可能引起的化学变
格，主要从用药安全、 化对使用的影响以及试剂的
有效和对药物稳定性等 方面考虑杂质的生理作 用及毒副作用。
使用范围和使用目的加以规 定，它不考虑杂质对生物体 的生理作用及毒副作用。
分类 合格品和不合格品
基准试剂、优级纯、分析纯、 化学纯、色谱纯、光谱纯
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(4) 对照药物法：无合适的杂质对照品，或杂质 斑点颜色与主药成分斑点颜色有差异，可用所 含待检杂质符合限量要求的该药品作为对照品 进行比较。
▪ 供试品与其相同药物对照品 分别点样于同一薄层板上，展开显色， 供试品杂质斑点≯对照药物中杂质斑点数，颜色不得 更深。
▪ 对照品与供试品相同，克服 2 法中对照品与杂质斑点 有时的不可比性。
《药物分析》第三章药物杂质检查—课后练习题
第三章药物杂质检查一. 单选题（共200题）1. (单选题)杂质检查一般为A. 限量检查B. 为含量检查C. 检查最低量D. 检查最大允许量E. 用于原料药检查A2. (单选题)药物杂质检查的目的是A. 控制药物的纯度B. 控制药物疗效C. 控制药物的有效成分D. 控制药物毒性E. 检查生产工艺的合理性A3. (单选题)药物中所含杂质的最大允许量,又称之为A. 杂质允许量B. 存在杂质的最低量C. 存在杂质的高限量D. 杂质限量E. 杂质含量D4. (单选题)药物中检查信号杂质(氯化物、硫酸盐)的作用应为A. 确保药物的稳定性B. 确保用药的安全性C. 评价生产工艺的合理性D. 确保用药的合理性E. 评价药物的有效性C5. (单选题)属于毒性杂质的是A. 氯化物B. 硫酸盐C. 铁盐D. 重金属E. 灰分D6. (单选题)杂质检查又称为A. 药物检查B. 均一性检查C. 限量检查D. 有效性检查E. 安全性检查C7. (单选题)药物中Cl-与SO42-按其性质可称为A. 一般杂质B. 特殊杂质C. 信号杂质D. 有害杂质E. 无机杂质C8. (单选题)特殊杂质的检查方法在《中国药典》的哪一部分A. 正文B. 附录C. 索引D. 通则E. 凡例A9. (单选题)一般杂质的检查方法在《中国药典》(2015年版)的哪一部分A. 正文B. 附录C. 索引D. 通则E. 凡例D10. (单选题)取硫酸阿托品加水制成每1ml中含50mg的溶液,依法测定旋光度不得超过-0.40.选用的是哪种杂质检查方法A. 限量法B. 对照法C. 灵敏度法D. 比较法E. 高效液相色谱法D11. (单选题)现行版中国药典对一般杂质检查多采用哪种方法A. 比色法B. 限量法C. 灵敏度法D. 比较法E. 高效液相色谱法B12. (单选题)药物中杂质检查的依据为A. 呈色反应B. 沉淀或生成气体反应C. 利用药物与杂质物理或化学性质的差异D. 利用药物与杂质旋光性的差异E. 利用药物与杂质色谱行为的差异C13. (单选题)药物一般杂质的检查方法是A. 灵敏度法B. 对照品对照法C. 自身对照法D. 限量法E. 高低浓度对比法B14. (单选题)临床所用药物的纯度与化学品及试剂纯度的主要区别是A. 所含杂质的生理效应不同B. 所含有效成分的量不同C. 所含杂质的绝对量不同D. 化学性质及化学反应速度不同E. 所含有效成分的生理效应不同A15. (单选题)限量法进行杂质检查时,需注意什么A. 平行原则B. 抽样原则C. 对比原则D. 公平E. 代表性A16. (单选题)检查某药物中的砷盐,取标准砷溶液2ml(每1ml相当于1μg的As)制备标准砷斑,砷盐限量为0.0001%,应取供试品的量为A. 0.20gB. 2.0gC. 0.020gD. 1.0gE. 0.10gB17. (单选题)检查维生素C中的重金属时,若取样量为1.0g,要求含重金属不得过百万分之十,问应吸取标准铅溶液(每1ml=0.01mg的Pb)多少ml?A. 0.2mlB. 0.4mlC. 2mlD. 1mlE. 20mlD18. (单选题)葡萄糖中重金属检查方法为:取本品适量,加水23ml溶解后,加醋酸缓冲溶液(pH3.5)2ml,依规定方法检查,与标准铅溶液(每1ml相当于10μgPb)2.0ml同法制成的对照液比较,不得更深。
药物分析课件六-杂质
100％
＝
杂质标准溶液浓度 C 标准溶液体积 供试品量 S
V
100％
L C •V 100% S
21.2.25
27
示例： 例1.茶苯海明中的氯化物的检查
取 本 品 0.30g 置 200ml 量 瓶 中 ， 加 水 50ml 时 、 氨 试 液 3ml和10%硝酸溶液6ml时，置水浴上加热5min，加硝 酸银试液25ml，摇匀，再置水浴上加热15min，并时 时振摇，放冷，加水稀释至刻度，摇匀， 放置15min， 滤过，取续滤液25ml置纳氏比色管中，加稀硝酸10ml， 加水稀释成50ml，摇匀，在暗处放置5min，与标准氯 化 钠 溶 液 （ 10μgCL/ml ） 1.5ml 制 成 的 对 照 液 比 较 ， 求氯化物的限量。
21.2.25
36
2.方法：Ch.P药典附录 除另有规定外，取各药品项下规定量的供试
品，加水溶解使成25ml（溶液如显碱性，可滴 加硝酸使成中性），再加稀硝酸10m1；溶液如 不澄清，应滤过；置50ml纳氏比色管中，加水 使成约40m1，摇匀，即得供试溶液。
另取各药品项下规定量的标准氯化钠溶液， 置50ml纳氏比色管中，加稀硝酸10m1，加水使 成40m1，摇匀，即得对照浴液。
6
一、药物纯度的概念与要求
• 概念 • 杂质来源 • 杂质危害 • 检查杂质要求与纯度控制 • 药物杂质（或纯度）与新药研究 • 纯度控制
一、药物的纯度要求
1、纯度（Purity）：药物纯净的程 度。
它是判定药品质量优劣的一个重要 指标。对药物纯度的要求是随着生 产工艺的改进、变化以及分离分析 技术的发展而不断提高、完善的。
避免弱酸银盐（碳酸银，磷 酸银），及氧化银沉淀形成 而干扰
《药物分析》杭太俊第8版 第三章 药物的杂质检查
比较法： 取一定量的 供试品，测 定待检、杂 质与规定的 限量比较。
第三章 药物的杂质检查
• 1、标准对照法
• 取一定量 (C·V) 与被检杂质相同的纯品或对照品配成对照 品溶液，与一定量(S)药物供试溶液在相同条件下处理后， 比较反应结果，以确定杂质含量是否超过规定。
操作:
平行试验比较两比色管的 颜色或浊度,判断杂质限量 是否符合规定。
和疗效,甚至对人体健康有害的微量物质（ChP规定） 。
杂质包括： 对人体健康有毒副作用的物质; 本身无毒副作用，但影响药物的稳定性和疗效的物质; 本身无毒副作用，也不影响药物的稳定性和疗效，但影响药 物的科学管理。 为保证药品质量,确保用药安全、有效，必须检查杂质，控 制药物纯度。
第三章 药物的杂质检查
• 药物的纯度（Purity）:指药物的纯净程度。 • 其中杂质是影响药物纯度的主要因素，可
使得药物的外观性状、物理常数发生变化， 影响药物的稳定性，使药物的活性降低、 毒副作用增加。
第三章 药物的杂质检查
• 如氧氟沙星(右旋为杂质)，地高辛（洋地黄毒苷）等。
• 盐酸哌替啶（Pethidine Hydrochloride）
稀释液对照品 供试品
第三章 药物的杂质检查
• ③ 对照药物法 当无适合的杂质对照 品，尤其是供试品显示 的杂质斑点颜色与主成 分斑点颜色有差异，难 以判断限量时，可用与 供试品相同的药物作为 对照品，此对照物中所 含待检杂质需符合限量 要求，且稳定性好。
供试品 符合要求药物
2 、HPLC法
主要方法
• 1、显色反应（如5-氯水杨酸的鉴别）：
• 方法：取本品0.5g,加水10ml，煮沸2分钟，放冷，滤过， 滤液加三氯化铁试液数滴，不得显红色或紫色。
药物的杂质检查
无机杂质 ☆按结构分类－ 有机杂质 残留溶剂 毒性杂质 ☆按性质分类－ 信号杂质
水分、易炭化物、炽灼残渣等。 一般杂质的检查方法收载在药典的附录中；
（2）特殊杂质（special impurities） 指在个别药物的生产和贮藏过程中容易引入的杂质； 如阿司匹林中的水杨酸； 异烟肼中的游离肼； 甾体激素中的其他甾体； 特殊杂质的检查方法收载在药典正文各药品的质量标准中；
药 物 分 析
第三章 药物的杂质检查
化学工程学院 制药工程系 王 腾 wangteng@
第三章 药物的杂质检查 基本要求 第一节 概述 第二节 一般杂质的检查方法 第三节 特殊杂质的检查方法 练习与思考
基本要求
一、掌握一般杂质检查的原理、方法和计算 二、熟悉特殊杂质检查的方法和原理 三、了解热分析在药物分析中的应用
二、杂质的来源与种类
了解药物中的杂质的来源与种类，可制定出检查的项目和方法。 合成过程中：原料不纯或反应不完全，中间体、
示
1. 生产过程中引入的杂质
例
生产 过程
副产物在精制中未除尽 制剂过程中：试剂、溶剂、还原剂残留 异构体、多晶体 使用的金属器皿、装置、工具引入的固体杂质
例：注射用NaCl，以工业NaCl精制而成，其中含有Br-、I-、 SO42-、K+、Ca2+、Mg2+、Fe3+等 例：阿司匹林
S L V C
2 20 10 10 6 40 1.0ml 10 10 6
例3 葡萄糖中重金属的检查 取本品4.0g，加水23ml溶解后，加醋酸盐缓冲液（pH3.5) 2ml,依法检查（第一法），含重金属不得过百万分之五。求 应取标准氯化钠溶液（10μgCl/ml）的体积。
药物分析各章节计算题汇总(新)
第三章 药物的杂质检查七、计算题1． 取葡萄糖4.0g ，加水30ml 溶解后，加醋酸盐缓冲溶液(pH3.5)2.6ml ，依法检查重金属(中国药典)，含重金属不得超过百万分之五，问应取标准铅溶液多少ml ？(每1ml 相当于Pb10μg/ml)解： L=CV/S V=LS/C=5×10－6×4.0/10×10－6=2ml2． 检查某药物中的砷盐，取标准砷溶液2ml(每1ml 相当于1μg 的As)制备标准砷斑，砷盐的限量为0.0001％，应取供试品的量为多少？解： S=CV/L=2×1×10－6/0.00001％=2g 3． 依法检查枸橼酸中的砷盐，规定含砷量不得超过1ppm ，问应取检品多少克？(标准砷溶液每1ml相当于1μg 砷)解： S= CV/ L=2×1×10－6/1ppm=2.0g 4． 配制每1ml 中10μg Cl 的标准溶液500ml ，应取纯氯化钠多少克？(已知Cl ：35.45 Na ：23)解： 500×10×10－3×58.45/35.45=8.24mg 5． 磷酸可待因中检查吗啡：取本品0.1g ，加盐酸溶液(9→10000)使溶解成5ml ，加NaNO 2试液2ml ，放置15min ，加氨试液3ml ，所显颜色与吗啡溶液[吗啡2.0mg 加HCl 溶液(9→10000)使溶解成100ml] 5ml ，用同一方法制成的对照溶液比较，不得更深。
问其限量为多少？ 解：6. 肾上腺素中肾上腺酮的检查：称取肾上腺素0.250g ，置于25mL 量瓶中，加0.05mol/L 盐酸液至刻度，量取5mL 置另一25mL 量瓶中，用0.05mol/L 盐酸液稀释至刻度，用此液照分光光度法，在310nm 处测定吸收度，不得大于0.05，问肾上腺素的限量是多少？（以百分表示，肾上腺素 %1cm 1E =453）答：%055.0%100g250.0ml 5ml25ml 25100145305.0=⨯⨯⨯⨯==S CV L 肾上腺酮的限量为0.055%7. Ch.P.（2010）泼尼松龙中有关物质的检查：取本品，加三氯甲烷-甲醇（9∶1）溶解并稀释制成每1 ml 中约含3 mg 的溶液，作为供试品溶液；精密量取2 ml ，置100 ml 量瓶中，用三氯甲烷-甲醇（9∶1）稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。
第三章_药物的杂质检查
第三章
样品4.0g 25ml 依法检查
方法： 规定：含重金属≯百万分之五(5ppm) 计算：应取标准铅溶液(10gPb/ml)多少ml？
V 0.01 5 10 6 4 1000
4 1000 5 V 2.0( ml ) 6 0.01 10
19
例 在药物生产过程中引入杂质的途径为
A. 原料不纯或部分未反应完全的原料造成 B. 合成过程中产生的中间体或副产物分离不净造 成 C. 需加入的各种试剂产生吸附，共沉淀生成混晶 等造成 D. 所用金属器皿及装置等引入杂质 E. 由于操作不妥，日光曝晒而使产品发生分解引 入的杂质
20
第一节 药物的杂质与限量
C V L(%) 100 % S
42
第一节药物的杂质与限量
若用ppm表示杂质限量
第三章
则：
VC 6 L(ppm ) 10 S
注意: ①单位是否统一 ②供试品是否有稀释 ③表示方法%或ppm
43
第一节药物的杂质与限量
例1. 对乙酰氨基酚中氯化钠的检查
第三章
水 样品2.0g 100ml 过滤 25ml 依法检查Cl ,溶解
第三节 药物中一般的检查
第四节 特殊杂质的检查与鉴定方法
3
第一节 药物的杂质与限量
一、药物的杂质与纯度 二、药物杂质的来源 三、药物杂质的分类 四、杂质的限量
第三章
4
第一节
药物的杂质与限量
第三章
一、药物的杂质与纯度
杂质：任何影响药物纯度的物质均称为杂质
5
6
第一节 概述—药物的纯度要求 1.药物的纯度
52
第二节 杂质的检查方法
（二）杂质检查项目的确定
10.13 药物分析第三章
反应原理:
根据氨中溶解度不同
AgCl(溶解)＞AgBr(微溶)＞AgI(不溶)
注意事项及讨论
c. 溴化物中氯化物的检查
Br H 2 O 2 , HNO3 Br2 依法检查 [O] 挥散（除Br ) Cl Cl
取一定量供试品,在规定条件下
比 较 法 测定待检杂质吸光度, 与规定限量
比较, 判断供试品中杂质限量.
例：肾上腺素中肾上腺酮的检查
比 较 法
盐酸溶液 (0.05mol/L )
规定： A310nm≯0.05
样品
供试品液(2.0mg/ml)
A310nm
示例三 肾上腺素上酮体的检查
取本品0.2g,置100ml量瓶中，加盐酸溶液(9-2000) 溶解并稀释至刻度，摇匀，在310nm处测定吸光度不 得超过0.05，酮体的百分吸收系数为435，求酮体的 限量
供 试 品
对 照 溶 液
供 试 品
+ AgNO3 +水
供 试 品 溶 液
暗处放置5min 后比较2倍量的供试品来自20ml稀硝酸水
约80ml
50ml
等分
硝酸银试液1.0ml 供试品 加水至
对照品 滤液+↓
（弃去）
硝酸银试液1.0ml
反复过滤 加水至
标准氯化钠溶液
50ml
注意事项及讨论
b. 外消色法 向供试品溶液中加入某种试剂,使溶液 颜色褪去后再依法检查.
例：高锰酸钾中氯化物的检查因溶液呈 紫色,加入适量乙醇,使颜色消失后再检查.
注意事项及讨论
7. 供试品溶液显碱性的处理方法 先中和为中性后再检查. ——避免硝酸银在碱性条件下生成氢 氧化银和氧化银.
药物分析复习习题及答案
第三章 药物的杂质检查示例一 茶苯海明中氯化物检查取本品0.30g 置200 量瓶中，加水50、氨试液3和10%硝酸铵溶液6，置水浴上加热5，加硝酸银试液25，摇匀，再置水浴上加热15，并时时振摇，放冷，加水稀释至刻度，摇匀，放置15，滤过，取续滤液25置50纳氏比色管中，加稀硝酸10，加水稀释至50，摇匀，在暗处放置5，与标准氯化钠溶液(10μg )1.5 制成的对照液比较，求氯化物的限量.10 μ1.5 ?示例二 肾上腺素中酮体的检查取本品0.2g,置100量瓶中，加盐酸溶液(9-2000)溶解并稀释至刻度，摇匀，在310处测定吸光度不得超过0.05，酮体的百分吸收系数为435，求酮体的限量C 酮体=? V 样品=100 S 样品=0.2 gL =CV S × 100%=10×× 1.510-60.3025—200××100%=0.04%（标准溶液浓度）（标准溶液体积）（供试品量）A=εbcE 1%1cm =εbc =ε×1×1100ε=100E 1%1cm 1%：g/ml,b=1cm （）C 酮体 =A ε=A 100E 1%1cm =0.05435×=1.15× 10-6100C 样品=0.2100=2.0×10-3g/ml L=C 酮体C 样品× 100%=1.15××10-610-32.0=0.06%g/ml示例三 对乙酰氨基酚中氯化物的检查取对乙酰氨基酚2.0g ，加水100加热溶解后冷却，滤过，取滤液25，依法检查氯化物，发生的浑浊与标准氯化钠溶液5.0（每1相当于10g 的）制成的对照液比较，不得更浓。
求氯化物的限量是多少？示例四 谷氨酸钠中重金属的检查取本品1.0g ，加水23溶解后，加醋酸盐缓冲液（3.5)2，依法检查，与标准铅溶液（101）所呈颜色比较，不得更深，重金属限量为百万分之十，求所取标准铅溶液多少习题一 磷酸可待因中吗啡的检查取本品0.10 g,加盐酸溶液(9-1000)使溶解成5，加亚硝酸钠试液2，放置15，加氨试液3，所显颜色与吗啡试液[取无水吗啡 2.0，加盐酸溶液(9-1000)使溶解成100] 5.0用同一方法制成的对照液比较，不得更深。
药物分析 第03章药物的杂质检查
（二）第二法 炽灼残渣法
适用于含芳环、杂环以及不溶于水、稀酸、乙醇及碱的有机药物。
1. 原理 对照法 500～600℃炽灼后的残渣，经处理后，依一法检查。
2. 操作方法
HNO3、 500～600℃炽灼残渣 样品：S置坩埚中 残渣 HCl、 H2O 氯化物 依一法检查 NH3 H2O调节至pH7.0左右 pH3.5缓冲液2.0ml
管1 管2 （样品管） （对照管）
蒸馏水中氯化物的检查
HNO3、AgNO 3TS 5滴 1mL 50ml蒸馏水 不得发生浑浊
0.2mg/50mL 4µ g/mL
三、 杂质限量的计算
允许杂质存在的最大量 杂质限量= 100% 供试品量 标准溶液体积 标准溶液浓度 杂质限量= 100% 供试品量
二、药物中杂质的来源
1. 生产过程中引入 （1）原料、反应中间体及副产物 （2）试剂、溶剂、催化剂类 （3）生产中所用金属器皿、装置以及其他不耐酸、
碱的金属工具所带来的杂质
2. 贮藏过程中产生 水解、氧化、分解、异构化、晶形转变、聚合、 潮解和发霉等
易发生水解反应的结构： 酯、内酯、酰胺、卤代烃、苷类等 易发生氧化反应的结构： 醚、醛、酚羟基、巯基、亚硝基、双键等
例：中国药典(2005)重金属检查法中，所使用的显色剂是（ A. 硫化氢试液 ）
B. 硫代乙酰胺试液
C. 硫化钠试液 D. 氰化钾试液
E. 硫氰酸铵试液
五、砷盐检查法 （一）古蔡法
1. 原理 对照法
Ch.P.（2005）、BP（2000）
Zn HCl H2 AsO33 AsH3
C. 所含杂质的绝对量不同 D. 化学性质及化学反应速度不同 E. 所含有效成分的生理效应不同
药物分析-第三章杂质检查
1、TLC法
优点：设备简单、操作简便、分离速度快 灵敏度和分辨率较高
应用：药物中杂质的检查 方法：（1）杂质对照品法
（2）供试品溶液自身稀释对照法 （3）杂质对照品与供试品溶液自身稀释对 照并用法 （4）对照药物法 注意：质量标准中应规定杂质的个数和限量
例：P106
（2）供试品溶液自身稀释对照法 适用范围：①杂质的结构不明确；
②虽然杂质的结构明确，但没有杂质对照品。
在新药的研发中，应该对新药中的杂质进行化学和安 全性研究。
杂质控制要合理地确定杂质检查项目与限度， 合理地选择杂质检查方法。
（一）有机杂质在药品质量标准中的项目名称 1、以杂质的化学名称作为项目名称
当被检查的杂质是已知化合物时(特定杂质)，就以 该化合物的化学名称作为质量标准的项目名称；
2、以某类杂质的总称作为项目名称
当杂质不能明确为单一物质而又为某一类物质时， 则以这类物质总称作为项目名称。
3、以检测方法作为项目名称
当被检查杂质的结构未知，亦不属于具体的类别时， 可用“吸光度”等，与检查方法相应的名称作为项目名 称。
（二）杂质检查项目的确定
杂质检查项目的确定要有针对性。
药品标准中杂质检查项目应包括药物在 质量研究和稳定性考察中检出的，并在批 量生产中出现的杂质和降解产物。
= 10×5.0/2.0×106×25/100×100% = 0.01%
例2．葡萄糖中重金属的检查： 已知：S = 4.0g；C = 10μg/ml；L = 5×10-6 求： V = ？ 解：V = L×S / C
第三章+药物的杂质检查
NHCH2CH2NH2
芳伯氨基
O2N
NH2 + NaNO2 + 2HCl
+ O2N
Cl
Cl
杂质：2-氯-4-硝基苯胺
O2N
NN
Cl
N2Cl + NaCl + 2H2O NHCH2CH2NH2
2.沉淀反应：杂质与一定试剂反应产生沉淀
盐酸肼屈嗪中游离肼的检查:
治疗高血压、心力衰竭。
生成沉淀
盐酸肼屈嗪
检查方法:同高效液相色谱法. 标准溶液加入法（P110）
42
4.毛细管电泳法 ——用于酶类药物中酶类杂质的检查。 检查方法:同高效液相色谱法.
43
1.可见-紫外分光光度法 2.红外分光光度法 3.原子吸收分光光度法
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紫外分光光度法 ——利用药物和待检杂质对光选择吸收性质 的差异进行.
45
例：肾上腺素中肾上腺酮的检查
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1.热分析法
在程序控制温度的情况下,测定物质的物理、 化学变化与温度关系的一类仪器分析方法.
1.1 热重分析法 1.2 差示热分析法 1.3 差示扫描量热法
48
1.热重分析法 (TGA)
W
供试品
W
TGA热重曲线
C=10 μg/ml V=1.5 ml S=?
（标准溶液浓度）（标准溶液体积）
L=
CSV ×100% =
10×10-6×1.5
0.30×22— 050
×100%
=
0.04%
（供试品量）
示例二 肾上腺素中酮体的检查
取本品0.2g,置100ml量瓶中，加盐酸溶液(9-2000)溶解并稀释 至刻度，摇匀，在310nm处测定吸光度不得超过0.05，酮体的 百分吸收系数为435，求酮体的限量
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四、药物的纯度与化学试剂的纯度
药物的纯度考虑杂质的生理作用， 药物必须进行临床试验。药品只有两个 等级：合格或不合格。
化学试剂有很多等级，如基准试剂、 优级纯（GR）、分析纯（AR）、化学 纯（CP）、色谱纯、光谱纯。
杂质量≤ 杂质限量＜杂质量
药品合格
药品不合格
二、药物的杂质检查法
1. 对照法 限量检查法 （Limit Test）
供试品 供试溶液 同一条件下反应 对照物质 对照溶液
颜色 浑浊 色斑
比色 比浊 比较色斑
特点：不需知道杂质的准确含量
2. 灵敏度法
系指在供试品溶液中加入试 剂，在一定反应条件下，不得有 正反应出现。
（1）仪器的配对性 如纳氏比 色管应配对，刻度线高低相差不 超过 2mm，砷盐检查时导气管 长度及孔的大小要一致 （2）对照与供试同步操作
2. 正确的比色、比浊方法
3. 检查结果不符合规定或在限 度边缘时应对供试和对照各复 查二份
二、氯化物检查法
（一）原理 对照法
药物：Cl AgNO3 HNO3 AgCl白色浑浊
A. 0.20g B. 2.0g C．0.020g
D. 1.0g E. 0.10g
已知：C＝1 g/ml＝1×106 g/ml V＝2ml L＝0.0001%
S V C 100% L
2 1106 100% 0.0001%
2.0g
96：79．检查维生素C中的重金属时，
若取样量为1.0g，要求含重金属不得
使成40m1，摇匀，即得对照溶液。
于供试溶液与对照溶液中，分别加入 硝酸银试液1.0m1，用水稀释使成 50m1，摇匀，在暗处放置5分钟，同 置黑色背景上，从比色管上方向下观 察，比较，即得
（三）测定条件 1. 标准NaCl溶液 10gCl/ml，50ml
溶液中含50～80g的Cl所显浑浊梯度 明显，相当于标准NaCl溶液5.0～8.0ml。
2. 反应需在硝酸酸性条件下 进行，且以50ml供试溶液中含稀 硝酸10ml为宜。
（1）加速AgCl浑浊的形成；
（2）产生较好的乳浊；
（3）避免弱酸银盐如碳酸银、 磷酸银以及氧化银沉淀的形成。
3. 试剂：硝酸银
4. 供试液和对照液稀释后， 再加硝酸银溶液，使生成白色 浑浊而不是白色沉淀
5. 避光、暗处放置5分钟后比 浊，因氯化银见光易分解。
过百万分之十，问应吸取标准铅溶液
（每1ml＝0.01mg的Pb）多少ml？
A. 0.2ml B. 0.4ml C．2.0ml
D. 1.0ml
E. 20ml
V L S 100% C
10 106 1.0 10 106
100%
1.0 ml
第三节 一般杂质检查
一、一般杂质检查规则
《药品检验操作标准》规定： 1. 遵循平行操作原则
二、药物中杂质的来源
1. 生产过程中引入
（1）原料、反应中间体及副产物 （2）试剂、溶剂、催化剂类 （3）生产中所用金属器皿、装置 以及其他不耐酸、碱的金属工具所 带来的杂质
2. 贮藏过程中产生
水解、氧化、分解、异构 化、晶形转变、聚合、潮解和 发霉等
易发生水解反应的结构：
酯、内酯、酰胺、卤代烃、 苷类等
易发生氧化反应的结构：
醚、醛、酚羟基、巯基、 亚硝基、双键等
96：131．在药物生产过程中引入杂质的途径为 A. 原料不纯或部分未反应完全的原料造成 B. 合成过程中产生的中间体或副产物分离不
净造成 C. 需加入的各种试剂产生吸附，共沉淀生成
混晶等造成 D. 所用金属器皿及装置等引入杂质 E. 由于操作不妥，日光曝晒而使产品发生分
例. 临床所用药物的纯度与化学品及 试剂纯度的主要区别是
A. 所含杂质的生理效应不同 B. 所含有效成分的量不同 C. 所含杂质的绝对量不同 D. 化学性质及化学反应速度不同 E. 所含有效成分的生理效应不同
第二节 药物的杂质检查法
一、杂质限量
指药物中允许杂质存在的 最大量，通常用百分之几或百 万分之几来表示
2. 特殊杂质（special impurities）： 指某一个或某一类药物的生产或贮藏 过程中引入的杂质，如阿司匹林中的 游离水杨酸、异烟肼中的游离肼、甾 体激素中的有关物质。特殊杂质检查 方法收载在中国药典正文各药品的质 量标准中。
例：中国药典（2005年版）中规定的 一般杂质检查中不包括的项目是
特点：不需对照物质
3. 比较法
含量测定法：测定杂质的 绝对含量，如测定吸光度、pH 值等。
特点：准确测定杂质的量， 不需对照物质
三、 杂质限量的计算
杂质限量
允许杂质存在的最大量 供试品量
杂质限量
标准溶液浓度 标准溶液体积 供试品量
100%
L C V 100% S
97：71．检查某药物中的砷盐，取标 准砷溶液2ml（每1ml相当于1g的As） 制备标准砷斑，砷盐限量为0.0001％， 应取供试品的量为
对照：NaCl（C,V） AgNO3 HNO3 AgCl白色浑浊
（二）检查方法 药典附录 除另有规定外，取各药品项下
规定量的供试品，加水溶解使成 25ml（溶液如显碱性，可滴加硝酸 使成中性），再加稀硝酸10m1； 溶液如不澄清，应滤过；置50ml
纳氏比色管中，加水使成约40m1， 摇匀，即得供试溶液。另取各药品项 下规定量的标准氯化钠溶液，置50ml 纳氏比色管中，加稀硝酸10m1，加水
第三章 药物的杂质检查
第一节 概述
一、药物的纯度
指药物纯净程度，反映了药 物质量的优劣，含有杂质是影 响药物纯度的主要因素。
杂质（forin、impurities）是指： 1. 有毒副作用的物质 2. 本身无毒副作用，但影响
药物的稳定性和疗效的物质
3. 本身无理的物质
解引入的杂质
三、杂质的分类
（一）药物中的杂质按理化性质分为： 无机杂质、有机杂质及残留溶剂
（二）药物中的杂质按性质分为： 信号杂质、有毒杂质
（三）药物中的杂质按来源分为
1. 一般杂质（general impurities） 如氯化物、硫酸盐、铁盐、重金属、 砷盐、酸、碱、水分、易炭化物、 炽灼残渣等。一般杂质的检查方法 收载在中国药典的附录中。