药理学第21章离子通道概论及钙通道阻滞药

Na+
心肌细胞（抗心律失常药 -钠通道阻滞药）
Na+ Na+
神经细胞（局部麻醉药和 抗癫痫药）
离子通道分类
钠通道 电压门控钠通道 钾通道
电压依赖性钾通道：Ikr，Iks， Ito， If 等； 钙依赖性钾通道：BKCa，IKCa，SKCa 等； 内向整流钾通道：KATP，KAch，IK1 等； 钙通道 电压门控钙通道：L，N，T，P，Q，R型； 配体门控钙通道：IP3Rs，RyRs 氯通道 γ-氨基丁酸受体（GABA-R)
常用二氢吡啶类，可治疗轻、中、重度高血压， 硝苯地平降压作用最强；
血压水平越高，降压作用越显著。 （1） 高血压合并冠心 - 硝苯地平（扩冠）； （2） 合并脑血管病变 - 尼莫地平（扩脑）； （3） 合并肾功不良 -尼群地平（扩肾）； （4） 合并心律失常-维拉帕米（抗心律失常）
（三）临床应用
心肌细胞动作电位时程，降低
K+ K+
自律性，延长有效不应期。
钾通道功能-起搏电流（If）
If 受 细 胞 内 cAMP 调 节 ， cAMP 增 高 ， 则 If 电 流 增大。如Ach，Iso
钾通道功能-ATP敏感钾通道
GLUT-2
Glucose
Glucose
G-6-P
Metabolism
Signals
离子通道的分类
离子通道按激活方式分为两类： 1. 电压门控离子通道：
◆ 膜电压变化激活的离子通道； ◆ 通道开、关与膜电位和电位变化的时间有关； ◆ 按通过离子命名；如Na+ 、 Ca2+ 、K+、Cl- 通道。
2. 配体门控离子通道： ◆ 由递质与通道蛋白上的结合位点相结合而开启； ◆ 按递质或受体命名。
离子通道分类
钠通道 电压门控钠通道
钾通道
快速缓激慢活激延活瞬迟延时整迟外流整向钾流钾电起钾电流搏电流电流流
电压依赖性钾通道：Ikr，Iks， Ito， If 等；
钙依赖性钾通道：BKCa，IKCa，SKCa等；
内向整流钾通大道电：导K钙中AT激电P，活导K钾钙小A电激c电h流，活导钾I钙K电1激等流活；钾电流
（1）负性肌力作用； （2）负性频率和负性传导作用； （3）对缺血心肌的保护作用。
2.对平滑肌的作用 （1）对血管平滑肌的作用：松弛；特点：
① 扩张小动脉＞扩张静脉； ② 对痉挛性收缩的血管作用强；硝苯地平→扩冠；
③ 对不同部位的血管具有选择性； 例：氟桂嗪、尼莫地平→扩脑；尼群地平→扩肾。 ④ 抑制血管重构。
钙通道
ATP敏感A钾ch通敏道感内钾向通整道流钾通道
电压门控钙通道：L，N，T，P，Q，R型；
配体门控钙通道：IP3Rs，RyRs(ryanodine) 氯通道
γ-氨基丁酸受体（GABA-R)
离子通道的门控特征
激活门 静息态
激活门 除极化
Na+ Ca2+
激活态
失活门 K+
复极化 激活门 复活
失活门 失活态
（2）无频率依赖性和使用依赖性，可长期使用；
（3）离子通道具有电压（膜电位）依赖性，有血 管的选择性，特别是对病变血管； 例：治疗量的硝苯地平 对正常血压的影响较小； 对高血压病人则血压明显下降；
（4）动脉＞心脏： 降压作用强，舒张血管作用远大于心脏作用。
三、钙通道阻滞药的药理学特征
（一）药理作用 1.对心脏的作用
2.对平滑肌的作用 （1）对血管平滑肌的作用：松弛； （2）对其他平滑肌的作用：舒张；
3.其他作用 （1）改善组织血流：血小板、红细胞、血液粘滞度 （2）抗动脉粥样硬化：延缓粥样斑块形成 （3）抑制内分泌腺：较大剂量，抑制多种激素分泌
（二）药物代谢动力学
1. 口服吸收率均超过90%，但生物利用度低 ； 硝苯地平 60～70% 维拉帕米 10～20% 地尔硫卓 20%
（四）不良反应
失活门
第一节 钠通道及其作用药物
钠通道
是选择性允许Na+跨膜通过的离子通道。 特点: 1. 钠通道均为电压门控离子通道;
电压依赖性：它在去极化达到一定水平开始被激 活，通道开放产生快速Na+内流，当达到最大效应 后，逐渐失活直到通道完全失活，闸门关闭。 2. 主要功能是维持细胞膜的兴奋性和传导; 3. 存在于神经细胞、骨骼肌、心肌细胞；
4.心肌类钠通道又分为: （1）快钠通道：激活所需电压高，失活速度快， 快速Na+内流，形成心肌动作电位的0相; （2）慢钠通道：激活所需电压低，失活速度慢，
参与维持心肌动作电位的2相平台期; 5.激活和失活速度快;
快钠1 ms 、慢钠10 ms内完成。 6.药物：阻Na+内流，代表药：抗心律失常药等；
第四篇 心血管系统药理学
Cardiovascular pharmacology
主讲人：
心血管系统药物的作用靶点
受体： α、β、AngⅡ（AT1）等 离子通道：钙、钠、钾、氯等 酶： PDE、ACE、HMG-CoA还原酶、血栓
素合成酶及凝血酶等
第二十一章
离子通道概论及钙通道阻滞药
教学基本要求
掌握： 1. 掌握离子通道特性、分类及生理功能。 2. 钙通道阻滞药概念、分类、药理作用及 临床应用。
熟悉：钙通道阻滞药的作用机制。 了解：离子通道的分子结构及门控机制；作
用于离子通道的药物。
离子通道（ion channels） 是细胞膜中的跨膜蛋白质分子，对某 些离子能选择通透，其功能是细胞生物电 活动的基础。
（3）维拉帕米是治疗快速型-----室上速，减慢 房室传导常用药物； （4）作用于开放状态的通道，有频率依赖性和 使用依赖性。
2.疏水性分子: 作用于细胞外；
如:二氢吡啶类 - 硝苯地平； （1）则与失活态的通道相结合，与钙通道细胞膜 外侧处相结合，从细胞膜外侧阻滞Ca2+通道；抑制失 活状态的通道，延长失活后恢复所需要的时间→减慢 心率；
M-R Ach敏-感- -
钾通道
Ach与M受体结合→激活 Ach敏感钾通道→K+外流 →动作电位复极加快、细 胞膜超极化→自律性下降。
腺苷：作用于腺苷受体， 激活Ach敏感钾通道。
离子通道分类
钠通道 电压门控钠通道 钾通道
电压依赖性钾通道：Ikr，Iks， Ito， If 等； 钙依赖性钾通道：BKCa，IKCa，SKCa 等； 内向整流钾通道：KATP，KAch，IK1 等； 钙通道 电压门控钙通道：L，N，T，P，Q，R型； 配体门控钙通道：IP3Rs，RyRs 氯通道 γ-氨基丁酸受体（GABA-R)
★
（窦房结、房室结）
心肌细胞收缩性
★ 心肌细胞动作电位平
台期钙内流
★ 平滑肌细胞紧张性
钙通道阻滞药
二、钙通道阻滞药的分类
是指选择性作用于L-型钙通道，抑制Ca2+进入细 胞内的药物 WHO分类(1987) （一）选择性钙通道阻滞药
1. 苯烷胺类：如维拉帕米等； 2. 二氢吡啶类：如硝苯地平，**地平等； 3. 苯噻氮卓类：如地尔硫卓。 （二）非选择性钙通道阻滞药 1. 二苯哌嗪类：如氟桂利嗪，桂利嗪等； 2. 普尼拉明类：如普尼拉明； 3. 其它：如哌克昔林。
正常状态下， Ca2+通过； 低Ca2+时，也允许Na+通过。
电压依赖性钠通道、钙通道结构
A
Na+ or Ca2+ channel
I
II
III
IV out
B
Na+,Ca2+
in
N
C
N
C
钙通道功能-电压依赖性L-钙电流
Ca2+
Ca2+Ca2+ -++-
Ca2+Ca2+
★ 心脏慢反应细胞除极
Ca2+
ATP/ADP
Secretory granules Ca2+
∵
∵
∵∵
∵
∵
∵
磺酰脲类口服降糖药 →抑制ATP敏感钾通道， 促进胰岛素分泌。
KATP K+ Channel
+ ATP敏感钾通道开放剂 + →促进K+外流，细胞膜
Ca2+ 超极化，降压、平滑肌 舒张。
钾通道功能-Ach敏感钾通道
Ach
K+ +++
促Na+内流，代表药：藜芦碱、乌头碱。
1 2
慢Na+
0
快Na+
3
Na+ Ca2+
K+
++++
____
K+
K+
4
Na+
电压依赖性钠通道、钙通道结构
A
Na+ or Ca2+ channel
I
II
III
IV out
B
Na+,Ca2+
in
N
C
N
C
钠通道功能-电压依赖性钠电流
Na+
Na+ Na+ -++-
1. 心绞痛 2. 高血压 3. 心律失常 维拉帕米：
阵发性室上性心动过速（首选）； 强心苷所致心律失常（消除迟后除极）
（三）临床应用
1. 心绞痛 2. 高血压 3. 心律失常 4. 肥厚性心肌病：抑制心肌细胞钙超载 5. 脑动脉痉挛和脑卒中：尼莫地平脂溶性高，易通过 血脑屏障，扩张脑血管 6. 外周血管痉挛性疾病：雷诺氏综合征等
胞浆游离Ca2+升高途径
1. 2.
胞胞内外CCaaR22++e释内gu放流la：：tio①①n