第二章 药物代谢动力学

1 基本要求[TOP]

1.1 掌握膜两侧pH对药物跨膜转运的影响及其有关运算；掌握首过消除、生物利用度、表观分布容积的药理学意义和计算公式；掌握肝药酶的特性、肝药酶诱导剂、肝药酶抑制剂及其对药物作用的影响；掌握肾小管重吸收和肝肠循环的药理学意义及两者对药物作用的影响；掌握药物消除及消除速率的基本概念，熟悉典型的量效曲线、房室模型、多次定时定量重复给药的动力学及其计算；掌握药物的消除速率常数（K）、半衰期（t1/2）、消除率（Cl）、稳态血浓(Css)等的药理学意义及其表达公式。

1.2 熟悉药物的吸收、分布的概念及其影响因素；熟悉一级动力学消除及零级动力学消除和应用。

1.3 了解药物跨膜转运的主要形式和特点；了解药物体内生物转化（代谢）的概念及主要方式；了解药物排泄的概念和排泄的主要途径。

2 重点难点[TOP]

2.1 重点

1．药物的跨膜转运：被动转运和主动转运(重点阐明单纯扩散的理论和实际意义)。

2．吸收、分布、生物转化与排泄及其影响因素。

3．基本参数及概念：生物利用度、血药峰值浓度、血浆半衰期、•表观分布容积、清除率和房室概念。肝药酶诱导剂及抑制剂,首过消除等基本概念。

4．药物消除动力学：零级动力学、一级动力学与药物半衰期(t1/2)•的理论与实际意义。连续多次给药的血药浓度变化：经5个t1/2血药浓度达稳态坪值；首次负荷剂量。

2.2 难点

1．药代动力学数据的意义和应用

2．如何应用这些参数优化治疗方案和个体Wq21270;用药

3 讲授学时[TOP]

建议3学时

4 内容提要[TOP]第一节第二节第三节第四节第五节第六节第七节

药物代谢动力学

第一节药物分子的跨膜转运[TOP]

一、药物通过细胞膜的方式

药物分子通过细胞膜的方式有滤过（水溶性扩散）、简单扩散（脂溶性扩散）和载体转运（包括主动转运和易化扩散）。

（一）滤过（filtration）

（二）简单扩散（simple diffusion）

绝大多数药物按此种方式通过生物膜。

（三）载体转运（carrier-mediated transport）

载体转运的特点是对转运物质有选择性（specificity）；因药物必须与数量有限的载体结合才能通过细胞膜，故具有饱和性（saturation）；结构相似的药物或内源性物质可竞争同一载体而具有竞争性（competition），并可发生竞争性抑制（competitive inhibition）。

载体转运主要有主动转运和易化扩散两种方式。

1．主动转运（active transport）

2．易化扩散（facilitated diffusion）

二、影响药物通透细胞膜的因素

药物通过细胞膜的速度与可利用的膜面积大小有关。膜表面大的器官，如肺、小肠，药物通过其细胞膜脂层的速度远比膜表面小的器官（如胃）快。

第二节药物的体内过程[TOP]

一、吸收

药物自用药部位进入血液循环的过程称为吸收（absorption）。药物只有经吸收后才能发挥全身作用。

（一）口服

大多数药物在胃肠道内是以简单扩散方式被吸收的。

首过消除（first pass elimination）从胃肠道吸收入门静脉系统的药物在到达全身血循环前必先通过肝脏，如果肝脏对其代谢能力很强，或由胆汁排泄的量大，则使进入全身血循环内的有效药物量明显减少，这种作用称为首过消除。

（二）吸入

（三）局部用药

（四）舌下给药

（五）注射给药

二、分布

药物一旦被吸收进入血循环内，便可能分布到机体的各个部位和组织。药物吸收后从血循环到达机体各个部位和组织的过程称为分布（distribution）。

（一）血浆蛋白的结合率

大多数药物在血浆中均可与血浆蛋白不同程度地结合而形成结合型药物（bound drug），它与未结合的游离型药物（free drug）同时存在于血液中，并以一定百分数s6#30340;结合率而达到平衡。

（二）器官血流量

（三）组织细胞结合

药物与组织细胞结合是由于药物与某些组织细胞成份具有特殊的亲合力，使这些组织中的药物浓度高于血浆游离药物浓度，使药物的分布具有一定的选择性。

（四）体液的pH和药物的解离度

由于弱酸性药物在较碱性的细胞外液中解离增多，因而细胞外液浓度高于细胞内液，升高血液pH值可使弱酸性药物由细胞内向细胞外转运，降低血液pH则使弱酸性药物向细胞内转移，弱碱性药物则相反。

（五）体内屏障

1．血脑屏障（blood-brain barrier）

2．胎盘屏障（placental barrier）

3．血眼屏障（blood-eye barrier）

三、代谢

（一）药物代谢的作用

（二）药物代谢部位

体内各种组织均有不同程度的代谢药物的能力，但肝脏是最主要的药物代谢器官，此外，胃肠道、肺、皮肤、肾也可产生有意义的药物代谢作用。

（三）药物代谢步骤

大多数药物代谢发生在吸收进入血液后肾脏排泄之前，也有少数药物代谢发生在肠腔和肠壁细胞内。药物代谢通常涉及Ⅰ相（phase I）和Ⅱ相（phase II）反应。

（四）细胞色素P450单氧化酶系

细胞色素P450（cytochrome P450或CYP450, 简称CYP）为一类亚铁血红素-硫醇盐蛋白（heme-thiolate proteins）的超家族，它参与内源性物质和包括药物、环境化合物在内的外源性物质的代谢。

（四）药物代谢酶的诱导与抑制

酶诱导可引起合用的底物药物代谢速率加快，因而药理作用和毒性反应增强或减弱。

有些药物可抑制肝微粒体酶的活性，导致同时应用的一些药物代谢减慢。这类抑制物和药物代谢酶结合，竞争性抑制其他底物的代谢。

四、排泄

（一）肾脏排泄