骨髓间充质干细胞移植治疗心血管疾病的临床研究新进展

骨髓间充质干细胞移植治疗心血管疾病的临床研究新进展

自2001年骨髓干细胞被首次用于治疗心肌梗死以来，干细胞移植治疗心血管疾病的临床研究已历经了10余年。近年来，BMSC因其可塑性、遗传稳定性和免疫耐受性而成为用于心肌修复较为理想的细胞。本文主要对BMSC移植治疗心血管疾病的临床研究的现状和进展加以综述。

1 BMSC的特点

BMSC位于骨髓的基质，占骨髓有核干细胞的0.001%～0.01%，能够分化为成骨细胞、软骨细胞、脂肪细胞及心肌细胞等。BMSC的标志物主要为CD29和CD44，研究表明，BMSC具有可塑性、遗传稳定性和免疫耐受性，成为心肌修复的理想细胞。

2间充质干细胞的预处理

移植后细胞成活率较低是影响干细胞移植疗效的主要因素。移植后约90%的干细胞发生细胞凋亡。而细胞移植前的预处理可有效保护细胞，提高其抗缺血和缺氧的能力，提高移植后细胞存活率。

预处理主要有以下几种方法。首先，缺血缺氧预处理。此举可激活SDF-1a/CXCR4轴。基质细胞衍生因子-1（SDF-1）不仅是一种重要的趋化因子，而且具有抑制间充质干细胞的凋亡、增加间充质干细胞的存活率及增殖活性等作用。其次，SDF-1预处理。Liu[1]等通过免疫印迹和PCR技术证实，SDF-1预处理激活了Akt和Erk促生存信号通路，且上调了Bcl-2/Bax的比值。

3 BMSC在心血管疾病治疗中的应用

3.1 BMSC移植疗法的适应症目前主要有以下3种适应症，即：急性心肌梗死，慢性缺血性心力衰竭，扩张型心肌病。

3.1.1急性心肌梗死众多实验研究证明，间充质干细胞移植在减少梗死面积、保藏收缩功能以及缓解左心室重构方面均起到有利作用。而生物材料可作为干细胞的支架，也可用作移植干细胞临时的黏附基质。CUI等[2]将自聚肽纳米纤维支架用于承载骨髓源性心肌干细胞移植，结果表明此法有利于移植细胞在受损心肌内的存活和向功能性心肌的分化，并促进心功能恢复，其疗效优于单纯干细胞移植。

3.1.2缺血性心肌病有关研究表明，治疗的最佳时间为心肌梗死发病后1个月。然而，最佳治疗时间的确定仍需进一步的临床证据。

3.1.3扩张型心肌病先前的临床前研究证实，干细胞移植疗法在动物的特发性扩张型心肌病模型中有显著的作用。临床上应用干细胞移植疗法治疗重度扩张

型心肌病患者，治疗后患者的心功能均有明显改善。

3.2治疗时机的選择Zhao[3]等建立大鼠心肌梗死模型，分别在心肌梗死后1

d、1 w、2 w及4 w经冠脉内移植骨髓单个核细胞，4 w后观察发现2 w组心功能改善最明显，1 w组其次，故认为心肌梗死后1～2 w进行干细胞移植得益最大。Jiang[4]等则在1 h、1 w、2 w直接将间质干细胞注射到梗死相关区域，4 w 后观察发现1 w组心功能改善最明显，认为心梗后1 w进行干细胞移植效果最佳。关于移植的最佳时机，目前仍存在争议，仍需进一步的临床研究。

3.3基因重组联合干细胞移植近年来，有学者提出将基因重组技术联合BMSC移植治疗，以减少移植后干细胞量的减损。Akt基因是目前较为理想的对象。作为一种抗细胞凋亡基因，Akt的表达有利于维持间质干细胞在移植早期缺氧缺血微环境下的活力。

4伦理问题及安全性问题

干细胞疗法虽然为临床治疗心血管疾病提供了一种新颖的疗法，但其安全性和有效性一直是备受关注的问题。先前的研究表明，干细胞移植治疗急性心肌梗死在短期内不增加主要临床不良事件的发生，具有较好的安全性，但远期的安全性尚未有定论。Lalu[5]等对基于间充质干细胞移植疗法的36个临床试验进行了荟萃分析，结果表明除了短暂发热外，未发现其他明显与治疗相关的不良反应。另有研究发现，多能干细胞移植可能增加心脏肿瘤发生的风险，注入未经提纯的骨髓干细胞有可能导致心肌钙化甚至分化形成成骨细胞，但尚未见间充质干细胞移植导致心脏肿瘤形成的报道。

5前景与展望

虽然众多研究证明了BMSC移植治疗心血管疾病的疗效，但是仍有许多问题亟待解决。首先，BMSC移植的方式有多种，各种方式的优缺点及采用什么方式，包括移植的最佳时间仍需进一步研究。其次，BMSC的移植后存活率有待进一步提高，预处理技术有待改进。最后，BMSC移植疗法的短、长期有效性和安全性仍需大量研究和临床数据来证实。另外，一些联合治疗方面的进展也值得关注。Williams[6]等认为，将心肌干细胞和BMSC联合应用治疗心肌梗死，比起单独治疗有更好的效果，但具体机制仍有待进一步研究。

总而言之，随着技术手段的进步和理论研究的深入，BMSC移植有望成为治疗包括心肌梗死、慢性缺血性心衰、特发性扩张型心肌病在内的心血管疾病的有效方法。

参考文献：

[1]Liu，X.，Duan，B.，Cheng，Z. et al. SDF-1/CXCR4 axis modulates bone marrow mesenchymal stem cell apoptosis，migration and cytokine secretion. Protein Cell，2011，2（10）：845-854.

[2]崔晓军，谭玉珍，谢华，等.自聚肽纳米纤维支架承载骨髓源性心肌干细胞移植治疗心肌梗死的实验研究[J].生物医学工程与临床，2011，（04）：303-307+399.

[3]赵嫣，葛均波，张少衡，等.骨髓干细胞移植治疗心肌梗死最佳时间段的选择[J].中国临床医学，2005，（02）：192-195.

[4]Jiang，C. Y.，Gui，C.，He，A. N，et al. Optimal time for mesenchymal stem cell transplantation in rats with myocardial infarction[J].J Zhejiang Univ Sci B，2008，9（8）：630-637.

[5]Lalu，M. M.，McIntyre，L.，Pugliese，C，et al. Safety of cell therapy with mesenchymal stromal cells （SafeCell）：a systematic review and meta-analysis of clinical trials[J].PLoS One，2012，7（10）：e47559.

[6]Williams，A. R.，Hatzistergos，K. E.，Addicott，B，et al. Enhanced effect of combining human cardiac stem cells and bone marrow mesenchymal stem cells to reduce infarct size and to restore cardiac function after myocardial infarction[J].Circulation，2013，127（2）：213-223.