[医学]第六章芳酸及其酯类药物的分析-3
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药物分析芳酸及其酯类药物的分析
(1)碱液在受热时极易吸收空气中CO2，用酸回滴时使
测定结果偏低。故需在相同条件下作空白试验校正。 (2)第一步时以溶液出现粉红色30秒不退即得，再精 密加入40ml氢氧化钠滴定液（可从滴定管上加入）。 （3）水浴加热应在15分钟以上并振摇，保证水解完全。 （4）计算公式：见下页（详见P70～71）。
BaSO4
3.丙磺舒高温加热
SO2 （臭）
六、UV吸收光谱
UV吸收光谱为电子光谱，一般只有2～3个较 宽的吸收峰，分子结构中的微小改变，紫外吸收 光谱变化不大，故其鉴别特征不如IR光谱。 一般可利用紫外特征吸收光谱（最大与最小吸 收波长）及两波长处吸收度比值。
七、IR吸收光谱
IR 吸收光谱为分子的振转光谱，它比UV光 谱专属性好，因此多用于药物的鉴别。
COONa OCOCH 3
+
NaOH
中性乙醇
酚酞
+ NaAc+SA-Na+酒石酸钠
2、水解与测定（第二步）：
（水解）
COONa OCOCH 3 加40.00ml(过量)NaOH液
COONa OH
水浴加热15分钟
+
NaAc
SA-Na
(回滴) 2NaOH (剩余) + H2SO4 酚酞 Na2SO4 + 2H2O 注意事项:
测
五、HPLC法
1.Ch.P(2000)用于测定ASA栓剂 2.丙磺舒原料含测
一、血清中ASA和SA浓度的HPLC测定法
（略）
二、尿中丙磺舒的固相萃取净化－HPLC
分析法
（略）
三、HPLC法测定人血浆中布洛芬含量
（略）
本 章 小 结
1、芳酸及其酯类药物的结构特征及分类， 熟悉其理化性质（溶解性、酸性） 。 2、掌握水杨酸类、苯甲酸类药物的代表药 结构。
药物分析第6章芳酸及其酯类药物
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五、高效液相色谱法 阿司匹林栓剂的含量测定 丙磺舒原料的含量测定
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六章节芳酸及其酯类药物分析-
–三氯化铁反应（水杨酸类）：
R-OH + FeCl3→紫色络合物 R-OCOCH3 +H+ → R-OH + FeCl3→紫色
COOH
COOH
OCOCH3 + H2O
OH
COO-
O- Fe Fe 2 3
紫红色络合物
FeCl3 pH4-6
三氯化铁反应（苯甲酸类）： R-COOH + FeCl3 中性 有色沉淀
OH OH
N + N .C l - -萘酚
NN
橙红色↓
甲芬那酸
COOH NH H3C
COOH NH H3C
+ N N+
NaOH NO2
CH3
对-硝基苯
重氮盐
N N+ CH3
NO2 橙红色
水解反应（酯结构可被水解）
阿司匹林
COOH
COONa
OCOCH3 + Na2CO3
OH
COONa OH + H2SO4
峰强度 强 弱～强 弱～中等 弱～中等 强 中等～强 强 中等～强
归属基团或化学键 O-H、N-H (胺基,羟基) C-H（烷基）、-CHO ≡CH、=CH、Ar-H C≡N C=O(醛,酮,羧酸及衍生物) C=C、C=N、N-H
C-O（醇,酚,醚,酯,羧酸）
不同取代形式双键、苯环
C O O Fe3(O H )2O O C
6
苯甲酸（钠）
锗色↓
(C H 3 C H 2 C H 2 )2 N S O 2
丙磺舒
C O O F e 3
米黄色↓
与羟胺、铁盐反应（其他芳酸类）：
氯贝丁酯（布洛芬）
【全版】药物分析芳酸及其酯类药物的分析推荐PPT
三．羟苯乙酯中有关物质的检查
四．甲芬那酸中特殊杂质的检查
性，以标准碱滴定液直接滴定。 杂质来源:①未反应完全的原料间氨基酚 少数为液体（水杨酸甲酯、苯甲酸苄酯）
▲适其用它 于芳阿酸斯匹林片五剂 ．氯贝丁酯中特殊杂质的检查
检查方法: ①双相滴定法(ChP2000) ②防止酯水解。 第六章 芳酸及其酯类药物的分析 第六章 芳酸及其酯类药物的分析 具有酸性，可以与碱成盐。 对氨基水杨酸钠具有芳伯氨基结构，在盐酸酸性溶液中，与亚硝酸钠试液发生重氮化反应，生成重氮盐，与碱性β—萘酚偶合产生橙红 色沉淀。 （一） 直接滴定法 药用芳酸pKa在3~6之间。
3
2
②HPLC(USP24)
——亚硝酸钠滴定法
检查碳酸钠试液C中O不O溶物Na
一、阿斯匹林中的杂质检查
COOH
三．羟苯乙酯中有关物质的检查
少数为液体（水杨酸甲酯、苯甲酸苄酯）
OH 性，以标准碱滴定液直接滴定。
2
+ H2SO4
2
OH + Na2SO4
2CH3COONa +H2SO4
2CH3COOH +Na2SO4
五．分解产物的反应 六．紫外光谱法 七．红外光谱法
第三节 特殊杂质检查
一、阿斯匹林中的杂质检查 1、 炽灼残渣 2、 重金属 3、易碳化物
4、溶液的澄清度检查： 检查碳酸钠试液中不溶物
酚类（如苯酚） 醋酸苯酯 水杨酸苯酯 乙酰水杨酸苯酯
杂质在碳酸钠试液中不溶，而阿斯匹林溶 于碳酸钠试液。
第六章 芳酸及其酯类药物的分析
第一节 典型药物分类与理化性质
一、分类
根据结构分为: ▲水杨酸类 ▲苯甲酸类 ▲其它芳酸
1、水杨酸类
药物分析：第六章 芳酸及其酯类药物的分析
药物分析：第六章芳酸及其酯类药物的分析分类及各自特点：苯甲酸类：羧基与苯环相连，具有较强的酸性，可用于含量测定；水杨酸类：邻羟基苯甲酸结构，羟基与羧基形成分子内氢键，增强了羧基中氢氧键的极性，使酸性增强，当邻位羟基被酰化后酸性下降，但任强于苯甲酸；其他芳酸类：酸性最弱。
鉴别实验：与铁盐反应：水杨酸及其盐类—紫色配位化合物，苯甲酸盐的中性或碱性溶液—碱式苯甲酸铁盐的赭色沉淀，丙磺舒—黄色铁盐沉淀；重氮化-偶合反应：芳伯氨基，在酸性溶液中，与亚硝酸钠试液进行重氮化反应，生成重氮盐，再与碱性B-萘酚偶合成橙红色沉淀；氧化反应：甲芬酸钠的硫酸溶液，加热后显黄色，并有绿色荧光，与重铬酸盐试液反应，呈深蓝色，随即变为棕绿色分解产物的反应：苯甲酸盐可分解为苯甲酸升华物，在试管内壁凝成白色物，含硫的药物高温加热时，可发生二氧化硫的特臭特殊杂质检查：阿司匹林中特殊杂质的检查：溶液的澄清度：检查碳酸钠试液中的不溶物，如未反应的酚类或脱羧副反应生成的苯酚，方法：取阿司匹林样品0.5g,加温热至约45度的碳酸钠试液10ml溶解后，溶液应澄清；水杨酸：水杨酸在弱酸性溶液中与高铁盐反应呈紫堇色，而阿司匹林结构无游离酚羟基，不发生该反应。
方法：取本品0.1g，加乙醇10ml溶解后，加冷水适量使成50ml,立即加新制的稀硫酸铁铵溶液1ml，摇匀，30s内如显色，与对照液比较，不得更深，其限量为1%易炭化物：检查易被硫酸炭化呈色的低分子有机杂质对氨基水杨酸钠中特殊杂质的检查：双相滴定法：间氨基酚易溶于乙醚，而对氨基酚水杨酸钠不溶于乙醚的特性，用乙醚提取分离杂质后，乙醚提取液中加入适量水和指示剂后，用盐酸滴定液滴定，以消耗一定量盐酸滴定液来控制限量。
该法为双相滴定法，所生成的盐酸盐在乙醚中不溶，而转于水相中。
高效液相色谱法含量测定（各种方法的优缺点）：酸碱滴定法：直接滴定法：简单，但专属性差，易受阿司匹林的降解产物水杨酸及醋酸的干扰，故不适用于水杨酸含量较高的样品测定。
哈医大药分第6章 芳酸类药物的分析
橙 ～酸钠 间接：贝诺酯 贝诺酯
COONa OH
OCOCH3 COO NHCOCH3
NH 2 对 基 杨 钠 氨 水 酸
三、氧化反应
甲 芬 那 酸 硫 酸 溶 液 △ 黄色（绿色荧光） 黄色（绿色荧光）
重铬酸钾
C O O H NH
色
CH3 CH3
绿色
布洛芬
DCC
紫色
COOH CH CH3
H3C H3C
CH 2 CH
氯贝丁酯的铁盐反应
盐酸羟胺
稀盐酸
氯贝丁酯
氢氧化钾
1%三氯化铁 三氯化铁
紫色
Cl CH3 O C COOC2H5 CH3
二、重氮化—偶合反应 芳香第一胺类鉴别反应
R
NH2
A r
H Cl NH2 NaNO 2
O H β−萘 酚
-
重 盐 氮
第三节 特殊杂质检查
一、阿司匹林中特殊杂质的检查
水杨酸1 水杨酸1. 杂质来源 生产中乙酰化不完全 生产中乙酰化不完全 贮存过程中水解产生 贮存过程中水解产生
合成工艺
COONa ONa ONa COOH OH
CO2
H
+
COOH OCOCH3
(CH3CO)2O
+
CH3COOH
2. 检查方法 原理
水 酸 pK 杨 （ a2.98）
OH
氧氢键的极 性增强， 性增强，使 其酸性较苯 其酸性较苯 甲酸强 甲酸强。
O H O
COONa 适用于结核分枝杆菌所致的肺及肺外结核病。 适用于结核分枝杆菌所致的肺及肺外结核病。 肺及肺外结核病 主要用作二线抗结核药物。 抗结核药物 主要用作二线抗结核药物。 OH 仅对分枝杆菌有效，单独应用能迅速产生耐 仅对分枝杆菌有效，单独应用能迅速产生耐 药性，因此必须与其他抗结核药合用。 药性，因此必须与其他抗结核药合用。 ， 重氮化偶合， 重氮化偶合 亚硝酸钠滴定 NH 2 对 基 杨 钠 氨 水 酸
药物分析第六章芳酸及其酯类PPT课件
结构与性质
01
02
03
结构特点
芳酸及其酯类具有苯环和 羧基的结构，具有特定的 电子分布和化学性质。
物理性质
芳酸及其酯类通常具有较 高的熔点和沸点，难溶于 水，易溶于有机溶剂。
化学性质
芳酸具有酸性，可以与碱 反应生成盐，也可以发生 酯化反应生成酯类化合物。
药物中的芳酸及其酯类
药物合成
芳酸及其酯类在药物合成 中广泛应用，如某些抗生 素、抗炎药和抗肿瘤药物 的合成。
评估药物在短时间内大量摄入 后的毒性反应，确定药物的安
全剂量范围。
长期毒性试验
观察药物在长期、反复或持续 摄入后对机体的影响，了解药 物对各组织器官的损害程度。
生殖和发育毒性试验
研究药物对生殖系统及胚胎发 育的影响，评估药物对妊娠期 和哺乳期妇女的安全性。
致突变和致癌性试验
检测药物是否具有潜在的致突 变、致畸和致癌作用，为药物 的研发和使用提供科学依据。
相互作用，为临床用药提供指导。
芳酸及其酯类与其他药物的联合应用
与抗生素的联合使用
芳酸及其酯类药物可以与抗生素联合使用，以增强抗生素的抗菌 效果，同时降低耐药性的产生。
与化疗药物的联合使用
将芳酸及其酯类药物与化疗药物联合使用，可以增强化疗药物的抗 肿瘤效果，并降低其毒副作用。
与生物制剂的联合使用
将芳酸及其酯类药物与生物制剂（如抗体、细胞因子等）联合使用， 可以提高生物制剂的治疗效果，并降低其副作用。
合成特定结构药物
由于芳酸及其酯类具有特定的化学结构，可以用于合成具有特定生物活性的药物，如某些抗癌药物。
在药物质量控制中的应用
作为药物质量控制标准
在药物质量控制中，芳酸及其酯类可 以作为标准物质，用于药物的鉴别、 纯度检测和含量测定。
药物分析课件：芳酸及其酯类药物分析PPT课件
络合滴定法
利用络合反应原理，通过滴加络合剂与药物中的金属离子结 合，以消除干扰并准确测定药物含量。
高效液相色的分配平衡原理，通过色谱柱分离待测药 物，再通过检测器检测其含量。
应用
适用于分离和测定多种药物，尤其对于结构类似的药物分离效果更佳。
气相色谱法
原理
利用不同物质在气相中的吸附和扩散速度不同，通过色谱柱分离待测药物，再通 过检测器检测其含量。
盐酸丁卡因是一种长效 的局部麻醉药，主要用 于眼科手术和耳鼻喉科 手术。
分析方法
采用高效液相色谱法， 通过紫外检测器进行检 测。流动相为甲醇-水 （20:80），检测波长 为276nm。
结果与讨论
该方法具有较高的灵敏 度和准确度，可用于盐 酸丁卡因注射液的质量 控制和含量测定。
05 药物分析中的问题与挑战
药物分析方法的局限性
方法选择
不同的药物需要特定的分析方法，选择合适的方 法是关键。
灵敏度与特异性
大多数方法在灵敏度和特异性之间存在权衡，难 以同时满足。
样本处理
复杂的样本处理过程可能导致药物成分的损失或 污染。
药物分析实验技术的挑战
仪器维护与校准
确保仪器性能稳定，需要定期维护和校准。
实验操作规范
药物应用领域
01
02
03
疼痛治疗
用于治疗各种疼痛症状， 如头痛、关节痛和肌肉痛 等。
发热治疗
用于治疗发热和感染引起 的发热症状。
炎症治疗
用于治疗各种炎症性疾病， 如类风湿性关节炎、骨关 节炎和痛风等。
02 药物分析方法
化学分析法
酸碱滴定法
利用酸碱滴定原理，通过滴加标准酸或碱溶液来确定药物的 含量。
分类
利用络合反应原理，通过滴加络合剂与药物中的金属离子结 合，以消除干扰并准确测定药物含量。
高效液相色的分配平衡原理，通过色谱柱分离待测药 物，再通过检测器检测其含量。
应用
适用于分离和测定多种药物，尤其对于结构类似的药物分离效果更佳。
气相色谱法
原理
利用不同物质在气相中的吸附和扩散速度不同，通过色谱柱分离待测药物，再通 过检测器检测其含量。
盐酸丁卡因是一种长效 的局部麻醉药，主要用 于眼科手术和耳鼻喉科 手术。
分析方法
采用高效液相色谱法， 通过紫外检测器进行检 测。流动相为甲醇-水 （20:80），检测波长 为276nm。
结果与讨论
该方法具有较高的灵敏 度和准确度，可用于盐 酸丁卡因注射液的质量 控制和含量测定。
05 药物分析中的问题与挑战
药物分析方法的局限性
方法选择
不同的药物需要特定的分析方法，选择合适的方 法是关键。
灵敏度与特异性
大多数方法在灵敏度和特异性之间存在权衡，难 以同时满足。
样本处理
复杂的样本处理过程可能导致药物成分的损失或 污染。
药物分析实验技术的挑战
仪器维护与校准
确保仪器性能稳定，需要定期维护和校准。
实验操作规范
药物应用领域
01
02
03
疼痛治疗
用于治疗各种疼痛症状， 如头痛、关节痛和肌肉痛 等。
发热治疗
用于治疗发热和感染引起 的发热症状。
炎症治疗
用于治疗各种炎症性疾病， 如类风湿性关节炎、骨关 节炎和痛风等。
02 药物分析方法
化学分析法
酸碱滴定法
利用酸碱滴定原理，通过滴加标准酸或碱溶液来确定药物的 含量。
分类
第六章 芳酸及其酯类药物
第四节 含量测定 一、酸碱滴定法 （一）直接滴定法 原理：利用药物中游离羧基的酸性，采用碱滴定液 直接滴定。 例：阿司匹林原料药的含量测定
测定方法及计算
Ka=3.27×10-4 反应摩尔比为1∶1
阿司匹林 ChP（2000）
取本品约0.4g，精密称定，加中性乙醇（对酚酞 指示液显中性）20ml，溶解后，加酚酞指示液3滴， 用氢氧化钠滴定液（0.1mo1/L）滴定。每lml的氢氧 化钠滴定液（0.1mo1/L）相当于18.02mg的C9H8O4。
USP（29） 离子对HPLC法（内标法） 流动相：磷酸缓冲液＋甲醇
色谱柱：C18
检测波长：254nm
流速：1.5ml/min
离子对试剂：氢氧化四丁基胺
内标：磺胺溶液
离子对色谱原理： 把和被测物离子A电荷相反的离子B（对离子
或反离子）加入到流动相中，使待测离子 A 与
反离子 B 形成中性离子对 AB ，该 AB 离子对的性 质与A离子或B离子的性质不同，即间接改变了 待测离子的保留特性。
供试品溶液 A杂质 对照液主峰面积
五、氯贝丁酯中特殊杂质的检查 （一）合成工艺
主要杂质： 生产过程中的中间体——对氯苯氧异丁酸
在放置过程中也可能分解产生对氯苯氧异丁酸
制备中加入的盐酸、硫酸，都会影响成品酸度 未反应完的对氯酚
（二）酸度的检查 取本品 2.0g ，加中性乙醇和氢氧化钠滴定 液 (0.lmol/L) 0.l5mI ，应显粉红色。以对氯 苯氧异丁酸计，限度为 0.15%。 （三）对氯酚检查—气相色谱法（ChP） 色谱条件：色谱柱2m，以甲基硅橡胶为固定液
COOH OH
COOH OCOCH3
COONa OH
水杨酸 （ pKa2.98）
药物分析课件第六章芳酸及其酯类药物的分析
对氨基水杨酸钠中特殊杂质的检查
反相TLC法
展开剂：甲醇-水-冰醋酸
固定相：GF254C18化学键合硅胶
BP收载的方法，由于杂质的结构不清，故采用TLC法中的
供试品自身对照法：
三、羟苯乙酯中有关物质的检查
缩合而成，因此成品药物中要检查铜盐及有关物质。 分光光度法：利用Cu 2+与Na-DDC呈色后测定A
丙磺舒与NaOH成钠盐后，在pH 5.0~6.0中与FeCl3生成米黄色 布洛芬与高氯酸羟胺，N，N’-双环基己羧二亚胺及高氯酸铁反应， 即显紫色[JP（14）方法]。基于分子中-COOH的结构。
ASA水解成SA后与FeCl3 反应，成紫堇色
01
02
2.水解或分解后与三氯化铁反应
重氮化-偶合反应 凡是分子结构中含有芳伯氨基或潜在芳伯氨基的药物均可反应。
USP(24)采用此法同时测定ASA胶囊中
ASA和SA。
SA的限量测定
色谱柱的制备；对照品溶液的制备；供试
品溶液的制备。
（三）柱分配色谱-紫外分光光度法
供试品液：CHCl3液
洗脱液1：CHCl3 洗脱液2：HAC- 乙醚
硅藻土，FeCl3-尿素
玻璃棉
硅藻土，Na2CO3
第一节 典型药物分类与理化性质
水杨酸（salycylic acid）
阿司匹林（aspirin)
对氨基水杨酸钠 （sodium aminosalicylate)
双水杨酯（salsalate)
贝诺酯（benorilate)
酸性 SA(PKa2.95)、ASA(PKa3.49)、双水杨酯均有酸性。
1. ASA片的含量测定
第一步为中和
ASA + NaOH
第六章 芳酸及其酯类药物的分析
三、其他芳酸类 （一）典型药物
CH3 CHCH2 CH3
Cl
CH COOH 布洛芬
CH3
CH3 O C COOC2H5 氯贝丁酯
CH3
（二） 主要性质
布洛芬为苯乙酸衍生物，酸性较弱用于鉴别。
氯贝丁酯为苯氧基丙酸酯衍生物，易水解， 可用两步滴定法测含量，羟肟酸铁反应鉴别。 具有特征紫外和红外吸收，用于鉴别。
滴定液（0.1mo1/L）相当于18.02mg的C9H8O4。
第一步 中和
酒石酸
枸 水橼 杨+酸 酸 NaOH
醋酸
COH OCO CH 3
+NaOH
钠盐 +H2O
CONa OCO CH 3
+H2O
第二步 水解后剩余滴定
水解：
CO ONa
CO ONa
OCC O3H
OH
+NaOH
(定量过 ©量）?
+C3H CO ONa
② 优点：简便、快速 缺点：酯键水解干扰（不断搅拌、快
速滴定） 酸性杂质干扰（如水杨酸）
③ 适用范围：不能用于含水杨酸过高或 制剂分析，只能用于合格原料药的含量测 定
（二） 水解后剩余滴定法 酯的一 般含量测定方法 阿司匹林
水解：
剩余滴定： 2NaOH（过量）＋H2SO4
＝Na2SO4＋2H2O
苯甲酸及钠盐的中性溶液与三氯化铁试剂反 应生成赭色沉淀；含硫的苯磺舒受热分解成亚 硫酸盐。这些性质可用于鉴别。
二 水杨酸类
（一）典型药物
COOH OH
COOH OCOCH3
水杨酸（pKa2.98） 阿司匹林（pKa3.49）
COONa OH
NH2 对氨基水杨酸钠?
第六章芳香酸及其酯类药物的分析
剩余滴定：
2NaOH（过量）＋H2SO4 ＝Na2SO4＋2H2O
反应摩尔比为2∶1 本法消除了酸性杂质的干扰，降 低了酯键水解的干扰
氯贝丁酯：消除供试品中共存的酸 性杂质
片剂含量测定结果的计算
标示量 %每 标片 示含 量量 100% 供 测试 得品 标 量g重 示 g） （ ） （ 量 平 g（ /片 均） 片重 g） （ 100%
水杨酸二乙胺
水杨酸（pKa2.98）
COOH OCOCH3
阿司匹林（pKa3.49）
COONa OH
NH2 对氨基水杨酸钠?
COOH O O OH
双水杨酯?
OCOCH3 COO
NHCOCH3
贝诺酯
主要理化性质
1.酸性 SA(PKa2.95)、ASA(PKa3.49)、双水杨酯均有酸性。 2. 溶解性: 均为固体，有一定溶点。除钠盐溶于水，其余不溶。 3. UV和IR光谱特性：分子结构中具有苯环,有UV和IR特征吸收。 4. 芳伯氨基和酚羟基特性： 5. 水解特性：ASA、双水杨酯及其制剂应检查水杨酸,对氨基水
③ 适用范围：不能用于含水杨酸过 高或制剂分析，只能用于合格原料药 的含量测定
2. 水解后剩余滴定法 酯的一般含量
测定方法
阿司匹林
USP（24）方法：取本品约1.5g，精密 称定,加入氢氧化钠滴定液（0.5mo1/L） 50.0m1，混合，缓缓煮沸10min，放冷， 加酚酞指示液，用硫酸滴定液 （0.25mo1/L）滴定剩余的氢氧化钠， 并将滴定结果用空白试验校正。每1ml 的氢氧化钠滴定液（0.5mol/l）相当于 45.04mg的C9H8O4。
取本品10片，精密称定，研细，精密称取适量 （约相当于阿司匹林0.3g），置锥形瓶中，加 中性乙醇（对酚酞指示液显中性）溶解后，振 摇使阿司匹林溶解，加酚酞指示液3滴，滴加 氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）至溶液显粉红色， 再精密加氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）40m1， 置水浴上加热15分钟并时时振摇，迅速放冷至 室温，用硫酸滴定液（0.05mol/L）滴定，并将 滴定的结果用空白试验校正。每lml的氢氧化钠
第六章 芳酸及其酯类药物分析-PPT精选文档
三、杂质检查
2、游离水杨酸----特殊杂质 （1）来源： ①生产过程乙酰化不完全 ②贮存不当水解而产生的水杨酸 （2）检查原理：阿司匹林+硫酸铁铵 水杨酸+硫酸铁铵 紫堇色 与一定量水杨酸对照液生成的色泽比较，不得 更深。
（二）对氨基水杨酸钠中特殊杂质-间氨基酚 • 利用药物与杂质在乙醚中的溶解性差异。 分离后，取杂质所在的乙醚层，加适量水， 进行双相酸碱滴定法检查。
C O O N a + H C l C O O H + N a C l
水层 有机层 4、测定方法：在分液漏斗中进行 • 有机相：乙醚 反应产物苯甲酸溶于此相 • 滴定剂为盐酸（0.1mol/l) 指示液：甲基橙 • 注意：边滴边振摇，使反应产物苯甲酸随时 溶于乙醚层，使反应进行到底。 • 终点判断：在水层第二次呈现持续的橙红色 即为终点。
2）方法： • 滴定液：NaOH(0.1mol/l) • 溶剂：中性乙醇 • 指示液：酚酞
2、二步酸碱滴定法 （1）适用范围：阿司匹林片剂 • 采用本法原因： ①消除片剂中稳定剂干扰（枸橼酸或酒石酸） ②消除水解产物干扰：阿司匹林片在贮存过程水 解产生水杨酸和醋酸 （2）测定：第一步：中和 精密称取片粉 酚酞指示剂 迅速滴至粉红色 加中性乙醇溶解 NaOH滴定液 • 酒石酸等稳定剂
• 反应式如下：
C O O N a O C O C H 2 N a O H 3 + （ 过 量 ）
C O O N a O H + C H C O O N a 3
每1ml NaOH(0.1mol/l)相当于18.02mg的 C9H8O4 （3）含量计算： • 标示量:表示制剂中各成分含量的理论值。 • 一般用标示量的百分值来控制制剂含量。 公式：标示量％＝实际测得含量 ×100％ 标示量
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第六章芳酸及其酯 类药物的分析-3
非甾体抗炎药（NSAIDs）是 一类不含有甾体骨架的抗炎药, 是 目前临床使用最多的药物种类之一
P199
• 1.水杨酸类 --- 典型药物 6 种
阿司匹林，水杨酸，双水杨酯，贝诺酯、二 氟尼柳。
•2.邻氨基苯甲酸类--- 典型药物：甲芬那酸
•3.邻氨基苯乙酸类--- 典型药物：双氯芬酸钠 •4.芳基丙酸类--- 典型药物：布洛芬、酮洛芬、
酯键：阿司匹林、双水杨酯 芳酸酯可水解，利用其水解得到酸和醇的性 质可进行鉴别； 利用芳酸酯水解定量消耗氢氧化钠的性质，芳 酸酯类药物可用水解后剩余滴定法测定含量； 芳酸酯类药物还应检查因水解而引入的特殊 杂质
酰胺键：吲哚美辛、吡罗昔康、美 洛昔康、尼美舒利、对乙酰氨基酚
易水解，利用水解反应鉴别或利用 水解产物的理化特性鉴别或含量测定。
2. 有关物质
杂质：苯酚
原料, 降解产物
醋酸苯酯
水杨酸苯酯
副产物
乙酰水杨酸苯酯
方法：HPLC 自身对照
（三）双水杨酯中游离水杨酸的检查
来源：酯化不完全(生产工艺) 水解产物(贮存期间)
原理：水杨酸＋Fe3+→有色 硝酸铁显色后在530nm测A
方法： 三氯化铁比色法 限度： 0.5%(原料); 1.5%(片)
杂质：有关物质A、B 来源：苯或联苯类合成中间体或副产物 方法：1. TLC——有关物质A
2. HPLC——有关物质B
五、萘普生中6-甲氧基-2-萘乙酮等 有关物质的检查 HPLC
六、对乙酰氨基酚中对氨基酚和对氯苯乙酰胺的检查
（一）对乙酰氨基酚中的特殊杂质检查 对乙酰氨基酚以对硝基氯苯为原料合成
NO 2
NaOH H2O
Cl
NO 2
还原 Fe
OH
NH 2
乙酰化
OH
NHCOCH 3
OH
NO 2
水解
NO 2
还原
NH 2
乙酰化
NHCOCH 3
Cl
OH
OH
OH
还原
NH 2
乙酰化
NHCOCH 3
Cl
Cl
对硝基氯苯为原料合成对乙酰氨基酚时，如发生 这样的副反应就能够引入对氯苯乙酰胺。
（二）有关物质检查 对氨基酚、对氯苯乙酰胺、邻乙酰基对乙酰氨 基酚、偶氮苯、氧化偶氮苯、苯醌、醌亚胺 等 1. 对氨基酚及有关物质 HPLC 2. 对氯苯乙酰胺 HPLC 3. 固定相： 辛烷基硅烷键合硅胶 4. 流动相：磷酸盐缓冲液-甲醇 5. 检测波长：245nm 柱温: 40℃
二甲基苯胺峰出峰后，以每分钟70℃的速率升 温至220℃，维持20min， 进样口温度250℃，检测器温度260℃
三、二氟尼柳中有关物质的检查
（一）二氟尼柳 合成工艺
F
F
NH2 +
F
[偶合]
F
[乙酰化]
F F
F
[氧化]
COCH3
F
[水解]
OCOCH3
F F
[羧化]
OH
F
F
COOH
OH
（二）二氟尼柳有关物质检查
1. 游离水杨酸 来源：乙酰化不完全(生产工艺)
水解产物(精制及贮存期间) 游离水杨酸有毒，分子中酚羟基易被空气氧化成有 色醌型化合物，如淡黄、红棕甚至深棕色。 方法： HPLC 限度： 0.1%(原料); 0.3%(片); 1.5%(肠溶片)
1.0%(肠溶胶)、3.0%(泡腾片、栓剂)
（二）阿司匹林中游离水杨酸与有关物质的检查
紫外吸收光谱法
红外吸收光谱法 薄层色谱法 高效液相色谱法
八、色谱鉴别法 （一）薄层色谱法 （二）高效液相色谱法
请同学们上来讲阿司匹林的结构、性质 和分析方法的关系；及其鉴别试验
1．鉴别水杨酸及其盐类，最常用的试液是 A. 碘化钾 B. 碘化汞钾 C. 三氯化铁 D. 硫酸亚铁
2. 阿司匹林加碳酸钠试液加热后，再加稀 硫酸酸化，此时产生的白色沉淀应是 • 苯酚 • 乙酰水杨酸 C. 水杨酸 D. 醋酸钠
-X、-NO2、 -OH、 -COOH等吸电子取代基存在 使酸性增强
-CH3、-NH2等斥电子取代基存在使酸性减弱
邻位取代>间位、对位取代，尤其是邻位取代了 酚羟基，由于形成分子内氢健，酸性大为增强
OH CO
H O
O
OH
O
OH
O
OH
O
C H3
OH
O
pKa = 3.49
2.95 4.26
2. 水解性
双水杨酯中游离水杨酸的检查
二氟尼柳中相关物质的检查
甲芬那酸中特殊杂质的检查 萘普生中6-甲氧基-2-萘乙酮等有关物质 检查 对乙酰氨基酚中对氨基酚和对氯苯乙 酰胺的检查
特殊杂质的由来与方法检查
O N a
O N a
C O 2 加 压 ，
C O O N a H +
O H
C O O H SA
。
4 ,70~75 CFra bibliotek二、甲芬那酸中2,3-二甲基苯胺的检查查
（一）合成工艺
COOH H3C
+
C l
CH3 Cu
NH2
COOH NH H3C
CH3
(二)2,3-二甲基苯胺的检查
Ch.P. GC 限度0.01% 色谱条件 聚乙二醇为固定液的毛细管色谱柱 对照液恒温150℃ 供试品溶液采用程序升温，起始温度维持至2,3-
萘普生
•5.吲哚乙酸类--- 典型药物：吲哚美辛 •6.苯并噻嗪甲酸类--- 典型药物：吡罗昔康、
美洛昔康
•7 其他类--- 典型药物 ：尼美舒利、对乙酰氨
基酚
结构特点
共同点：苯环、羧酸
1.性状
大部分是固体，具有一定的熔点。
2.溶解性
大部分不溶于水，易溶于有机溶剂
1. 酸性
具游离羧基，呈酸性，其pKa在 3～6之间，属中等强度的酸或弱 酸
3. 吸收光谱特征
紫外特征光谱 : 鉴别、含量均匀度检查、溶出度/释 放度测定 红外特征光谱 : 鉴别
4. 基团或元素特性
酚羟基: 对乙酰氨基酚、水杨酸与Fe3+显色 ——鉴别 二苯甲酮: 酮洛芬与苯肼缩合显色——鉴别 硫: 美洛昔康热分解后产生的硫化氢，
与醋酸铅生成黑色硫化铅——鉴别
与铁盐的反应 重氮化—偶合反应 缩合反应 水解反应 氧化反应 特征元素的反应
3. 水杨酸与三氯化铁试液生成紫堇色产物 的反应，要求溶液的pH值是 • pH=10.0 • pH=2.0 C. pH=7～8 D. pH=4～6
4.在下列药物中，不能和三氯化铁试液反应 的药物是 A 二氟尼柳 B 阿司匹林 C 吡罗昔康 D 吲哚美辛 E 对乙酰氨基酚
阿司匹林中特殊杂质的检查
O
CO)
2
3
⊙Aspirin
Acetyl Salicylic Acid
(CH
O
O C CH3 COOH
H
2 SO
-CO2 OH
COOH OH
COO OH COOH
3 水杨酰水杨酸
2019/9/10
COOC2H5 OH
1.乙酰水杨酐
COOC2H5 OCOC2H5
2 乙酰水杨酸乙酯
60
（二）阿司匹林中游离水杨酸与有关物质的检查
非甾体抗炎药（NSAIDs）是 一类不含有甾体骨架的抗炎药, 是 目前临床使用最多的药物种类之一
P199
• 1.水杨酸类 --- 典型药物 6 种
阿司匹林，水杨酸，双水杨酯，贝诺酯、二 氟尼柳。
•2.邻氨基苯甲酸类--- 典型药物：甲芬那酸
•3.邻氨基苯乙酸类--- 典型药物：双氯芬酸钠 •4.芳基丙酸类--- 典型药物：布洛芬、酮洛芬、
酯键：阿司匹林、双水杨酯 芳酸酯可水解，利用其水解得到酸和醇的性 质可进行鉴别； 利用芳酸酯水解定量消耗氢氧化钠的性质，芳 酸酯类药物可用水解后剩余滴定法测定含量； 芳酸酯类药物还应检查因水解而引入的特殊 杂质
酰胺键：吲哚美辛、吡罗昔康、美 洛昔康、尼美舒利、对乙酰氨基酚
易水解，利用水解反应鉴别或利用 水解产物的理化特性鉴别或含量测定。
2. 有关物质
杂质：苯酚
原料, 降解产物
醋酸苯酯
水杨酸苯酯
副产物
乙酰水杨酸苯酯
方法：HPLC 自身对照
（三）双水杨酯中游离水杨酸的检查
来源：酯化不完全(生产工艺) 水解产物(贮存期间)
原理：水杨酸＋Fe3+→有色 硝酸铁显色后在530nm测A
方法： 三氯化铁比色法 限度： 0.5%(原料); 1.5%(片)
杂质：有关物质A、B 来源：苯或联苯类合成中间体或副产物 方法：1. TLC——有关物质A
2. HPLC——有关物质B
五、萘普生中6-甲氧基-2-萘乙酮等 有关物质的检查 HPLC
六、对乙酰氨基酚中对氨基酚和对氯苯乙酰胺的检查
（一）对乙酰氨基酚中的特殊杂质检查 对乙酰氨基酚以对硝基氯苯为原料合成
NO 2
NaOH H2O
Cl
NO 2
还原 Fe
OH
NH 2
乙酰化
OH
NHCOCH 3
OH
NO 2
水解
NO 2
还原
NH 2
乙酰化
NHCOCH 3
Cl
OH
OH
OH
还原
NH 2
乙酰化
NHCOCH 3
Cl
Cl
对硝基氯苯为原料合成对乙酰氨基酚时，如发生 这样的副反应就能够引入对氯苯乙酰胺。
（二）有关物质检查 对氨基酚、对氯苯乙酰胺、邻乙酰基对乙酰氨 基酚、偶氮苯、氧化偶氮苯、苯醌、醌亚胺 等 1. 对氨基酚及有关物质 HPLC 2. 对氯苯乙酰胺 HPLC 3. 固定相： 辛烷基硅烷键合硅胶 4. 流动相：磷酸盐缓冲液-甲醇 5. 检测波长：245nm 柱温: 40℃
二甲基苯胺峰出峰后，以每分钟70℃的速率升 温至220℃，维持20min， 进样口温度250℃，检测器温度260℃
三、二氟尼柳中有关物质的检查
（一）二氟尼柳 合成工艺
F
F
NH2 +
F
[偶合]
F
[乙酰化]
F F
F
[氧化]
COCH3
F
[水解]
OCOCH3
F F
[羧化]
OH
F
F
COOH
OH
（二）二氟尼柳有关物质检查
1. 游离水杨酸 来源：乙酰化不完全(生产工艺)
水解产物(精制及贮存期间) 游离水杨酸有毒，分子中酚羟基易被空气氧化成有 色醌型化合物，如淡黄、红棕甚至深棕色。 方法： HPLC 限度： 0.1%(原料); 0.3%(片); 1.5%(肠溶片)
1.0%(肠溶胶)、3.0%(泡腾片、栓剂)
（二）阿司匹林中游离水杨酸与有关物质的检查
紫外吸收光谱法
红外吸收光谱法 薄层色谱法 高效液相色谱法
八、色谱鉴别法 （一）薄层色谱法 （二）高效液相色谱法
请同学们上来讲阿司匹林的结构、性质 和分析方法的关系；及其鉴别试验
1．鉴别水杨酸及其盐类，最常用的试液是 A. 碘化钾 B. 碘化汞钾 C. 三氯化铁 D. 硫酸亚铁
2. 阿司匹林加碳酸钠试液加热后，再加稀 硫酸酸化，此时产生的白色沉淀应是 • 苯酚 • 乙酰水杨酸 C. 水杨酸 D. 醋酸钠
-X、-NO2、 -OH、 -COOH等吸电子取代基存在 使酸性增强
-CH3、-NH2等斥电子取代基存在使酸性减弱
邻位取代>间位、对位取代，尤其是邻位取代了 酚羟基，由于形成分子内氢健，酸性大为增强
OH CO
H O
O
OH
O
OH
O
OH
O
C H3
OH
O
pKa = 3.49
2.95 4.26
2. 水解性
双水杨酯中游离水杨酸的检查
二氟尼柳中相关物质的检查
甲芬那酸中特殊杂质的检查 萘普生中6-甲氧基-2-萘乙酮等有关物质 检查 对乙酰氨基酚中对氨基酚和对氯苯乙 酰胺的检查
特殊杂质的由来与方法检查
O N a
O N a
C O 2 加 压 ，
C O O N a H +
O H
C O O H SA
。
4 ,70~75 CFra bibliotek二、甲芬那酸中2,3-二甲基苯胺的检查查
（一）合成工艺
COOH H3C
+
C l
CH3 Cu
NH2
COOH NH H3C
CH3
(二)2,3-二甲基苯胺的检查
Ch.P. GC 限度0.01% 色谱条件 聚乙二醇为固定液的毛细管色谱柱 对照液恒温150℃ 供试品溶液采用程序升温，起始温度维持至2,3-
萘普生
•5.吲哚乙酸类--- 典型药物：吲哚美辛 •6.苯并噻嗪甲酸类--- 典型药物：吡罗昔康、
美洛昔康
•7 其他类--- 典型药物 ：尼美舒利、对乙酰氨
基酚
结构特点
共同点：苯环、羧酸
1.性状
大部分是固体，具有一定的熔点。
2.溶解性
大部分不溶于水，易溶于有机溶剂
1. 酸性
具游离羧基，呈酸性，其pKa在 3～6之间，属中等强度的酸或弱 酸
3. 吸收光谱特征
紫外特征光谱 : 鉴别、含量均匀度检查、溶出度/释 放度测定 红外特征光谱 : 鉴别
4. 基团或元素特性
酚羟基: 对乙酰氨基酚、水杨酸与Fe3+显色 ——鉴别 二苯甲酮: 酮洛芬与苯肼缩合显色——鉴别 硫: 美洛昔康热分解后产生的硫化氢，
与醋酸铅生成黑色硫化铅——鉴别
与铁盐的反应 重氮化—偶合反应 缩合反应 水解反应 氧化反应 特征元素的反应
3. 水杨酸与三氯化铁试液生成紫堇色产物 的反应，要求溶液的pH值是 • pH=10.0 • pH=2.0 C. pH=7～8 D. pH=4～6
4.在下列药物中，不能和三氯化铁试液反应 的药物是 A 二氟尼柳 B 阿司匹林 C 吡罗昔康 D 吲哚美辛 E 对乙酰氨基酚
阿司匹林中特殊杂质的检查
O
CO)
2
3
⊙Aspirin
Acetyl Salicylic Acid
(CH
O
O C CH3 COOH
H
2 SO
-CO2 OH
COOH OH
COO OH COOH
3 水杨酰水杨酸
2019/9/10
COOC2H5 OH
1.乙酰水杨酐
COOC2H5 OCOC2H5
2 乙酰水杨酸乙酯
60
（二）阿司匹林中游离水杨酸与有关物质的检查