无菌操作用隔离器

附件一无菌操作用隔离器
APPENDIX 1: ASEPTIC PROCESSING ISOLATORS 无菌操作用隔离器将无菌操作生产线和外部的洁净室环境隔离，并且将无菌生产过程中操作者直接接触（无菌生产线或产品）的可能性降到最低。

一个设计良好的保持正压的隔离器，在有适宜的规程维持、监测、控制的情况下，与传统的无菌操作相比，有显著的优势。

尤其在操作过程中微生物污染的机会极低。

然而，使用者仍然需要注意操作中潜在的风险。

应当意识到建立一个新的针对隔离器使用的规程是必须的。

A 维护
1.通则
与传统的非隔离器无菌操作相比，隔离器系统的维持在一些侧重点上是不同的。

虽然隔离器在形式上没有绝对的密封，但一个设计良好的隔离器单元可以达到很高的完整性。

然而，隔离器系统上的一个位置的泄露就能够破坏其完整性。

除了手套、半身衣、衔接处的完整性应当通过全面的预防维护程序进行日常关注和记录之外。

对于隔离器的各部位，要有一个定期更换的书面规定，以确保这些部位在破损或老化之前被更换。

传递系统、垫圈和密封处以及其他部位的维护要包括在书面维护程序中。

2.手套完整性
一个有缺陷的手套或袖子（长手套）会形成污染的通道，也是隔离器完整性的一个关键的破损。

手套完整性的预防性维护程序应当被建立。

选择持久耐用的手套材料、进行周期性适宜的更换，是保持手套完整性，维持优良生产操作的关键。

每次使用，应当对手套目视检查肉眼可见的破损。

物理性的完整性测试也应当周期性进行。

手套破损能够产生严重后果。

合适的监控和维护程序能够识别手套的完整性，并且能够更换任何破损的手套，从而将无菌产品的风险降到最低。

由于手套上可能存在潜在的可以通过微生物的孔洞，同时缺乏高灵敏度的完整性检测方法。

我们建议对于隔离器上安装的手套内表面消毒质量引起关注，同时配合使用第二副薄手套。

B．设计
1.气流
有两种类型的无菌操作隔离器：开放型和密闭型。

密闭型隔离器使用辅助设备进行连接，解决材料的传递问题。

开放型隔离器对周围环境有开放口，采用谨慎的技术通过正压的方式使隔离器内部环境和背景房间环境隔离。

对于密闭的隔离器系统，湍流是可以接受的，密闭隔离器通常尺寸紧凑并且没有大的房间类型的生产线。

另一种无菌过程隔离器应用单向流吹扫和保护暴露的无菌材料，要避免暴露的无菌原材料、产品和密闭容器上出现乱流或者气流停滞情况。

在大多数合理的设计中，无菌空气吹过关键区域一次，然后就被排除出（隔离器）系统之外。

空气处理系统要有能力维持隔离器内部的环境条件要求。

2.建筑材料
象任何无菌过程设计一样，选用的材料要基于耐用性、容易清洁并且容易去除污染。

例如：坚硬的一体化的不锈钢和玻璃材料被广泛使用于制造墙体结构。

3.压差
向外开口隔离器设计时应当能够确保隔离器和外界环境完全分离。

一个合适的正的压差应当应用在隔离器上，实现对隔离器内部和外界环境的隔离，正的压差数值要有对隔离器运行状况研究的支持。

正的压差范围一般从从17.5Pa到50Pa。

最小微压差的制定依赖于系统设计和隔离器所用的出口舱门。

隔离器和其他接口的分界面（例如干热隧道）的气流平衡应当被验证。

一个合理设计的正的压差通过感应器，要能够防止由于吸入效应，隔离器开口位置吸入背景房间空气这种潜在风险。

感应器要保持合适的过压，从而保证在空气旋涡或压力波动引起的局部乱流情况下，气流仍然能够把外界可能进入隔离器的外来粒子排斥在外。

隔离器开口部位设置局部百级（class 100/ISO5）保护是一种预防设计的例子，这样可以为隔离器提供一道对外界环境的额外屏障。

4.洁净区划分
隔离器内部应当符合百级标准（ISO5）。

隔离器背景环境的洁净级别分类应当基于接口的设计（例如传递仓）和进出隔离器物品的数量情况。

隔离器设计和生产位置背景区域通常考虑为100000（ISO8）。

无菌隔离器不应当被安装在没有没有级别要求的房间里。

C.原材料传递/补给
一个无菌的隔离器保持其完整性的能力受传递仓设计的影响。

不同的设计情况，在保证隔离器完整性的情况下，采用不同的物料进出隔离器传递方式。

在一批产品生产过程中，通常要传递若干原材料。

经常地，传递在隔离器和生产设备交界面进行。

尽可能地使用快速传递仓（RTPs）进行隔离器无菌进出传递是一种有效的传递机制。

一些传递仓可能有重要的限制，包括边缘洁净能力（例如紫外线照射）否则有背景房间环境空气进入隔离器中的潜在风险，针对后一种情况，可以覆盖传递仓区域的局部单向流高效过滤器应当被配备。

隔离器通常配备一个壁橱或其他的出口仓，通过壁橱或其他的出口仓，产品被传递出隔离器直到外界环境。

足够的正压应当被持续的提供并且被监测，用来保证隔离器密闭环境的保持。

D.净化
1.暴露的表面
消毒程序应当能够确保隔离器表面的所有的暴露表面能够接触到（杀毒的）化学试剂。

化学试剂消毒能力受到障碍物阻隔或覆盖的表面的限制。

例如：为了促进化学试剂与隔离器的接触，在消毒周期，手套装置应当完全伸展，手指分开。

合适的清洁隔离器内部的程序对于隔离器灭菌也是重要的。

2效验
净化方法应能够清除隔离器内表面活的微生物。

虽然消毒剂对被覆盖表面的消毒效力是有限的，采用消毒试剂汽化对于消毒是合适的。

消毒程序和验证的研究应当考虑隔离器整个使用周期的无菌能力。

根据消毒试剂的特性，有效的统计方法（例如阴性率）（考虑了）净化过程中的严重缺陷情况。

使用合适的、定量的生物指示剂（BI）放置在各种原材料中和隔离器内部不同位置，包括难以到达的地方。

消毒程序有适当的富余量来保证
在整个使用周期中能够无菌。

通常，（微生物情况）4-6个log降可以认为是适当的。

微生物指示剂使用的规格和放置的位置应当是合适的。

例如：4个log降对于：“受控的、极低水平微生物负荷量的原材料，短暂暴露在背景洁净区中的有外包装的无菌供给物品，这些材料和物品将进入隔离器。

”应当是足够的。

确定浓度的统一分发的消毒试剂也应当被评估，这些评估作为研究的一部分。

化学指示剂也可以作为定性工具显示指定位置净化试剂达到的浓度。

3.周期
隔离器内部材料和体积应当设计成便于周期性净化消毒。

隔离器在两个消毒周期之间要使用许多天，消毒的频率应当被调整为适合实际使用情况。

这个周期，应当通过验证研究确定，验证得出的周期也要进行再次评估，如果生产中数据显示隔离器环境微生物情况变差，就应当增加消毒次数。

一旦隔离器破损通常要进行消毒操作。

消毒效果失败、管道破损、不足够的正压、手套和接缝处的小洞、或者其他泄露都可以导致无菌失败。

完整性的破损必须被调查。

如果环境情况可能影响无菌保证水平，或者隔离器存在破损风险，这些情况下生产的产品要拒绝放行。

E.无菌分装线
为了确保从开始生产的每一个操作产品接触表面的无菌性，无菌工艺流程的每一步骤都应该是无菌的。

换句话说，在隔离器中使用的无菌工艺设备和辅助设施的选择要能够进行蒸汽灭菌（或者等效的方法）。

材料可以通
过一些方法实现热力灭菌（例如：SIP）。

在使用消毒措施除去产品接触表面部位活的微生物时，使用适宜的生物指示剂证明消毒效果达到最小6个log降是可以的。

F.环境监测
应当建立一个环境监测程序，来保证隔离器内部的空气、内表面、手套（或者半身衣）的微生物质量和尘埃粒子水平符合要求。

使用接触双碟进行表面取样后，残留的培养基应当被清除。

在每一个周期，空气应当被定期监测。

我们推荐监测出口部位微粒来检测异常结果。

为防止微生物生长被抑制，用于环境检测的培养基不应当残留消毒剂。

G.人员
虽然隔离器所处洁净室的要求通常较低，操作引起的微生物风险仍然不能够被忽视。

隔离程序通常包括定期的或频繁的更换无菌操作手套用来进行无菌生产操作或进出隔离器的物料操作。

大家应当意识到手套、袖子、或者半身衣是隔离器中更难以消毒的位置，而且手套完整性情况有可能不能够快速检测。

传统的无菌过程认为：被污染的隔离器手套能够导致产品染菌。

因此，合适的无菌技术标准（211.113）必须被注意，包括正确使用无菌工具进行操作。