抗结核药物引起肝损害的药学监护

结核性腹膜炎是消化内科的常见病之一，该病治疗的关键是及早给予合理、足够疗程的抗结核化学药物治疗。而多种抗结核药物联合使用，引起的不良反应特别是肝损害也不时伴随发生。如何保持联合化疗方案的完整性和有效性，同时避免或及时处理不良反应的发生在治疗过程中至关重要。本文就临床药师参与1例结核性腹膜炎合并肝损害患者药物治疗过程的实践并进行分析总结，探讨临床药师如何在药物治疗中发挥作用。

1临床资料

1.1病史摘要

患者，女，31岁。主因“间断发热3个月”于2013年3月5日入院。患者于2012年12月因“感冒”出现发热，最高38.5℃，伴乏力、纳差，就诊当地医院行相关检查提示胸水、腹水，给予抗感染、利尿治疗1周后腹水基本消退，但仍有低热，为明确发热原因就诊本院。查体：体温38.0℃，颌下可触及淋巴结，压痛阳性；右肺于第4肋间以下叩诊浊音，腹稍膨隆，腹韧，腹部移动性浊音阴性。患者既往对青霉素过敏。入院诊断：发热待查：结核性腹膜炎？

1.2治疗经过

入院第1天，给予患者常规的营养支持及口服螺内酯40mg，1/日，利尿治疗。后实验室检查相继回报：C反应蛋白：13.30mg/L；血沉：51mm/hr。胸片提示：右侧中等量胸腔积液，并右侧胸膜肥厚、粘连。胸水化验：浆液粘蛋白定性（＋），白蛋白28.4g/L；结核杆菌定量：1.2×103拷贝/ml；腺苷脱氨酶：78.0U/L；乳酸脱氢酶：1195U/L。腹膜穿刺病理活检示：见慢性肉芽肿性炎，符合结核性腹膜炎。肝功能、腹部B超正常，乙肝阴性。诊断明确：①结核性胸膜炎；②结核性腹膜炎。给予异烟肼片0.4g，口服，1/日；利福平胶囊0.45g，口服，1/日；吡嗪酰胺片0.5g，口服，3/日，硫酸链霉素0.75g，肌注，1/日，四联抗结核及5%葡萄糖注射液250ml＋还原型谷胱甘肽1.2g，静滴，1/日，保肝治疗。第6天患者诉恶心、呕吐，食欲不佳。体温白天正常，夜间有低热。给予多潘立酮片10mg，口服，3/日，止吐治疗。第9天患者仍诉恶心、呕吐，影响食欲及睡眠。考虑药物剂量大，将异烟肼减至0.3g。第12天患者仍诉呕吐，呕吐量渐大。复查肝功能：ALT104U/L，AST375U/L，肾功能、电解质及血常规正常。停用四联抗结核药，加强保肝治疗，给予5%葡萄糖注射液250ml＋复方甘草酸苷80mg，静滴，1/日；5%葡萄糖注射液250ml＋维生素B6注射液200mg＋维生素C注射液2g＋10%氯化钾注射液5ml，静滴，1/日。第14天肝功能示：ALT225U/L，AST440U/L第16天肝功能示：ALT119U/L，AST216U/ L。患者因经济原因，于当日自动出院。出院诊断：①结核性胸膜炎；②结核性腹膜炎；③药物性肝损。

2药学监护

2.1患者用药教育

螺内酯为醛固酮拮抗剂，为弱的保钾利尿药，起效较慢，而维持时间较长。主要不良反应有高钾血症、胃肠道反应、低钠血症、抗雄激素样作用等。给药应个体化，一般从小剂量开始使用，观察电解质变化，而后再逐渐增至有效量。于是临床药师嘱患者：螺内酯每日2片（40mg）于早晨饭后服用，可减少副作用提高药物利用度，并且避免夜间排尿次数增多，影响睡眠。患者欣然接受，按照临床药师的交待服药。

入院第6天患者出现恶心、呕吐症状，临床药师也考虑可能是服用抗结核药后出现的消化道症状，于是嘱患者：把抗结核药放在饭后服用，可减轻胃部不适症状，但对治疗效果影响不大，患者很容易接受。

2.2治疗药物建议

入院第9天患者服用多潘立酮后，及将抗结核药改为饭后服用，恶心、呕吐症状仍不缓解。临床药师分析：虽然可能与药物的不良反应有关，但也不排除药物剂量过大引起的毒性反应。异烟肼片的用法说明书中示：成人，按体重每日口服5mg/kg，最高0.3g。

抗结核药物引起肝损害的药学监护

杜伟，杨亚男，赵力，费平霞

（宁夏医科大学总医院药剂科，宁夏银川750004）

[摘要]目的：探讨临床药师参与药物治疗的有效途径，提升临床药师药学服务能力。方法：临床药师通过参与1例结核性腹膜炎合并肝损害患者的药物治疗，适时进行患者用药教育、不良反应监测、疗效观察及用药建议等药学监护。结果：临床药师的用药教育被患者接受、用药建议被医生采纳，药品不良反应也得到及时发现和控制。结论：进行药学监护是临床药师参与药物治疗的有效途径，分析总结问题可提高临床药师专业水平。

[关键词]抗结核药；肝损害；临床药师；药学监护

[中图分类号]R978.3[文献标识码]B[文章编号]1007-3507（2015）03-0150-02

作者简介：杜伟（1981-），男，宁夏回族自治区银川市人，主管药师，

大学本科，从事医院药学工作。

通讯作者：费平霞（1978-），女，陕西省西安市人，副主任药师，硕士，

从事临床药师工作。

·药物临床·

该患者体重53kg，每日给予0.4g超出每日用药最大剂量。于是建议医生减少异烟肼用量为0.3g，医生采纳临床药师意见。

入院第12天患者复查肝功能示转氨酶明显升高。医师意见：停用易引起肝损药物异烟肼、利福平、吡嗪酰胺，加强保肝治疗。临床药师建议：单用链霉素易导致结核杆菌耐药，现患者肝功能中度损害且消化道症状较重，最好停用所有抗结核药，待肝功能基本恢复，再调整抗结核方案：异烟肼0.2g，口服，1/日；利福喷汀0.6g，口服，2/周；链霉素0.75g，肌注，1/日，并同时监测肝功能变化。医师采纳临床药师意见，停用四联抗结核药。

2.3出院教育及随访

第16天患者办理出院，临床药师建议肝功能恢复后的抗结核方案被医生写进了出院证中。临床药师嘱患者：院外注意休息，加强营养，每1～2周复查1次肝功能。待肝功能恢复后，到当地医院按照我们制定的方案继续抗结核治疗，同样每1～2周复查1次肝功能。患者出院后1个多月，临床药师电话随访：患者肝功能基本正常后，依照本院的治疗方案抗结核治疗已达9天，复查转氨酶未再升高。

3讨论

实践证明及时停药是正确的。当患者出现恶心、呕吐，给予对症处理仍不能缓解时，如果能尽早复查肝功能，及时采取措施，可能结果会更好。现在的问题是抗结核药所致肝损害具体应该什么情况继续用药？什么情况调整用药，如何调整？又什么情况停止用药？有没有相应的标准或原则呢？

据文献报道，抗结核药物的肝脏毒性机制仍未完全清楚，目前认为造成药物性肝损害的发生机制大致分为两大类，即肝细胞中毒和变态（过敏）反应。中毒性肝损伤主要是通过药物本身或其代谢产物直接或间接导致肝细胞损伤，此种肝损伤的发生与用药剂量密切相关。中毒性肝损伤时药物大部分经细胞色素P450(CYP450)氧化还原代谢，此过程产生的亲电子基、自由基等活性代谢产物通常与谷胱甘肽(GSH)结合而解毒。如过量服药或遗传性代谢异常，则代谢产物大量生成，耗竭肝内GSH，即发生肝细胞中毒性坏死[1]。直接损伤是药物或其代谢产物直接造成肝细胞变形、坏死。如异烟肼在肝内经细胞色素P450酶乙酰化后，分解成异烟酸和乙酰肼，后者与胞内大分子共价结合造成肝细胞坏死[2]。间接损伤是药物或其代谢产物干扰或阻断了肝细胞内的某些代谢途径或影响肝内胆汁的排泄，从而引起肝细胞损伤或胆汁排泄障碍。如利福平主要经胆汁排泄，在此过程中，和胆红素竞争蛋白结合部位，干扰其与葡萄糖醛酸的结合，导致血中的非结合胆红素增高，严重者可引起黄疸；另外利福平诱导肝微粒体细胞色素P450酶活性，使异烟肼代谢为乙酰肼的数量增加，从而加重肝脏的损害[3]。而免疫介导的变态反应或过敏性肝损害，是药物代谢生成的活性代谢产物与内源性蛋白质共价结合形成免疫复合物，转变为具有抗原性的活性代谢产物，从而引发机体的细胞免疫或体液免疫反应，导致肝损害。此种肝损伤的发生与用药剂量无密切关系。如利福平可引起多种类型超敏反应，其中IV型超敏反应可导致肝细胞损伤，于间歇、大剂量用药病例中血清中多数可测到利福平抗体[4]。

异烟肼、利福平、吡嗪酰胺三种药物是目前推荐治疗结核的短程化疗方案之一，三药联合的肝损害与各药剂量及用药时间有关，在异烟肼剂量、疗程相同情况下，该方案的肝损害发生率高于以异烟肼为基础的其他方案[5]。据统计10%～30%结核病化疗患者可出现肝损伤，占所有药物性肝损伤的8%～13%，是结核患者停止化疗的最常见原因之一[6]。研究资料显示，易于发生药物性肝损害的时间在开始服药后2个月内的强化治疗阶段，但最长在第8个月时发生。引起肝损害的药物以利福平和吡嗪酰胺为主[7]。此患者对青霉素过敏，在加用保肝药的情况下发生肝损害，可能与抗结核药的直接肝毒性及患者自身的个体差异都有关系。

抗结核药引起肝损害治疗时机的判断。何时停用抗结核药是影响预后的关键因素之一，因此不能随意停药。美国胸科协会建议[8]，无论有无临床症状，如果血清ALT水平超过正常5倍以上，或ALT超过正常值3倍以上但伴有明显黄疸和/或肝炎症状（包括乏力、纳差、恶心、呕吐、腹胀等）均应及时停药，并加强对患者的监护。该患者复查肝功能ALT104IU/L，接近于正常值3倍，并且患者出现严重的恶心、呕吐症状。临床药师建议停用所有抗结核药物2d后，ALT 进一步升高至225IU/L，因此及时停药是正确的。同时加强保肝治疗，5d后转氨酶有所下降。

保肝药物的选择。复方甘草酸苷具有类似皮质激素的作用，具有抗炎，抗毒，抗过敏，保护肝细胞膜，改善肝功能作用，但无皮质激素的不良反应；还能诱导γ-干扰素，对ALT恢复效果明显。化学或毒物引起的肝损害，通常是在耗竭了机体内源性谷胱甘肽（GSH）后发生的，因此提供外源性谷胱甘肽，增强抗氧化、解毒能力。异烟肼引起的肝损害可用较大剂量的维生素B6静脉滴注对抗治疗。对药物所致的急性肝损害，在应用GSH基础上，大量维生素C静脉滴注，有助于GSH的解毒作用。此患者给予复方甘草酸苷、还原型谷胱甘肽保肝及补充维生素B6、维生素C 等，选用合理、治疗有效。