结肠定位

第七章结肠定位给药制剂一、概述结肠靶向给药即通过药物传输系统，使药物口服后，在上消化道不释放，将药物榆送至人体回盲部后开始崩解或蚀解并释放出来，而在大肠发挥局部或全身治疗作用。

20世纪90年代以来，结肠靶向给药系统已受到越来越多的关注，形成了多种给药类型，开发出多种靶向性材料。

传统的口服或直肠给药不仅毒副作用较大，还存在专一性差、患者不易接受等问题。

而结肠靶向给药直接将药物输送至患处，可提高药效或降低剂量，同时也可减小不良反应，方便患者使用。

口服蛋白质多肽类药物往往在被吸收之前就被胃肠道内众多的蛋白酶类水解而失去活性。

结肠部位的蛋白水解酶浓度远小于消化道其他区段，而且药物在该部位停留时间较长(可达8h以上)，结肠壁对大分子穿透的阻力也比小肠壁小，有利于药物充分吸收，因此结肠靶向给药无疑为蛋白多肤类药物的口服给药提供了一个最佳的吸收场所。

（一）结肠的生理特点及吸收机制结肠是介于盲肠和直肠之间的部分，按其行程和部位分为升结肠、横结肠、降结肠、乙状结肠4个部分。

临床上认为，升结肠的吸收作用最好，是口服结肠给药最好的吸收部位，而乙状结肠是多种疾病的易发区，一般也是口服结肠定位给药的靶向部位。

结肠的主要生理特点有：①吸收水分、电解质，使肠内容物固化为粪便；②结肠含有大量的有益菌群，菌丛产生的酶可催化多种药物代谢反应；③结肠处药物转运速度缓慢、转运时间长；④药物通过结肠的时间与药物制剂的体积成反比，可通过减小体积来增加其在结肠的滞留时间，延长其疗效；⑤结肠内微生物具有自我调节机制，能使微生物在饮食或病理情况下的改变迅速地恢复到最初的状态。

随着科学技术的发展，特别是闪烁扫描技术的应用，人们逐步认识到结肠在药物吸收与局部治疗方面有一定优势。

与胃和小肠的生理环境比较，结肠的转运时间较长，药物的吸收可以通过其在结肠中长时间（20～30 h）滞留来完成，也有一些药物可通过被动扩散而吸收；虽然结肠内大量消化酶均已失活，但是结肠黏膜的渗漏点 派伊尔氏斑(Peyer’s patches)可将药物聚积，并以完整的结构被丰富的淋巴组织吞噬；结肠中细菌含量在胃肠道各段中最高，它们产生的酶和结肠内存在的内源性酶可以对一些高分子材料载体进行生物降解，从而使药物达到结肠定位释药的目的二、常用辅料（一）时滞释药系统药物口服后，依次经胃、小肠吸收，到达结肠需时约6 h，即所谓的时滞。

如利用控制释放技术，使药物在胃、小肠不释放而到达结肠才开始释放，便可达到结肠靶向给药的目的。

以丙烯酸树脂且和乙基纤维索为包衣材料，采用锅包衣法制得口服结肠释药片，然后通过正交设计和体外释放度实验，考察处方和工艺对结肠定位释药的影响，结果表明，影响片子释药时滞的主要因素是包衣液处方中丙烯酸树脂Ⅱ与乙基纤维索的比例，比例越小，时滞效应越强。

通过调整处方和工艺，可制得在酸性条件下不释药而在模拟胃液pH条件下经5-6h时滞后形成爆破释药的结肠释药片。

用于时滞释药的包衣辅料还有羟丙甲基纤维索CHPM) 等，通过对包衣厚度的控制，可以控制制剂中药物的释放时间和速度，以达到结肠定位的目的。

药物通过小肠的时间较固定，而在胃的排空时间与胃中食物的类型、药物颗粒的大小有关，变异较大。

考虑到结肠较长，对药物吸收较慢，且结肠疾患的易发区在乙状结肠，所以利用时滞控制药物在结肠释放还是可能的，但必须控制食物类型，做到个体化给药，否则可能影响药物的生物利用度，所以利用时滞设计的口服结肠定位给药有一定难度。

（二）pH依赖释药系统人体胃肠道pH值由低到高递增，结肠pH相对较高，这是结肠靶向给药pH依赖释药系统的生理基础。

日前，pH依赖型释药系统主要通过用pH敏感材料进行包衣的方法来实现。

作为理想的结肠靶向包衣材料，必须具备以下条件：1)能耐受酸性胃液而不溶解; 2)在回肠末端中性或弱碱性条件下溶解或蚀解。

用作包衣材料的这类聚合物以丙烯酸树脂(Eudragit L/S)为主。

丙烯酸树脂作为一种阴离子聚合物，其结构中的羚酸集团在低pH的条件下不解离，故在胃内不溶解。

进入小肠后，随着pH值升高，聚合物分子发生离子化而逐渐溶解。

分子内羟基比例越大，溶解所需pH值越高。

pH依赖性释药系统的结肠靶向性受材料溶解度、衣膜厚度及制剂在胃Ph各段停留时间的影响²材料在不同pH中的溶解特性对制剂的靶向性有较大的影响，所以该制剂具有较大的个体差异，这也是该给药系统而临的主要问题。

尽答如此，它仍是结肠定位最简单的方法之一，具有成本低、配置方便的优点。

国产的“通便通胶囊”即是用pH敏感的丙烯酸树脂类包衣的胶囊，靶向结肠治疗便秘具有疗效好、服用方便、无副作用的优点。

（三）酶触发型释药系统结肠细菌能产生许多独特的酶系，许多高分子材料在结肠被这此酶所降解，而这此高分子材料作为药物载体在胃、肠由于相应的酶的缺乏不能被降解，这就保证了能在胃肠不释放。

目前，偶氮降解酶和多糖酶被广’泛应用于结肠靶向酶降解系统中，由此开发了一系列偶氮聚合物和多糖类聚合物。

①偶氮聚合物。

Kopeckova等研究发现，N-(2- 羟丙基)甲基丙烯酞胺(HPMA)共聚物是一种优良的结肠靶向载体，其分子中既有偶氮基团，又存在氨基多糖结构。

偶氮基团使得聚合物到结肠后能被偶氮降解酶降解，保证药物释放;氨基多糖结构使得聚合物有更好的生物粘附性，提高制剂的靶向性。

但是，偶氮类小分子化合物是一种强致癌物质，偶氮类聚合物是否有致癌性伯得研究;其次，偶氮类聚合物在结肠内降解较慢，一般在6h以上，所以药物能否全部释放值得研究。

②多糖类聚合物。

多糖类物质的性质与它是否含有糖醛酸组分及其数量有密切关系。

不含糖醛酸的多糖类，没有羟基等带电基团，极少带电荷，不能与离子或带电基团产生化学反应，性质很稳定，甚至加醋酸铅亦不能使之沉淀析出。

但含有较多糖醛酸组分的多糖类，因含羚基而有酸性，能离解出H+而本身带负电，能与阳离子结合，性质较话泼。

例如，果胶酸可形成钙盐沉淀，或形成软胶状物质而析离出来。

带负电的多糖类物质还能够与蛋白质的正电基相结合，形成复合胶体，减弱蛋白质变形凝结的作用。

用于结肠靶向给药的多糖有壳聚糖、果胶、瓜耳显胶、葡聚糖、自链淀粉、硫酸软骨索。

这类多糖的优越性在于:1)在消化道上部(胃肠)通常不被吸收，而能被结肠细菌专一性降解;2)作为人然化合物，不仪价廉易得，而且其安全性已经被长期使用证实，并多已被作为药用辅料收载入各国药典。

果胶(pectin)是存在于植物细胞壁中的一类大分子物质。

结肠微生物能产生特异性果胶降解酶，降解果胶。

以果胶作为片剂包衣层、应用压缩包衣技术制备结肠靶向制剂，体外模拟人剂对结肠酶敏感，能把药物输送到结肠释放。

但由于其亲水性使其易在上消化道溶解，故将果胶与钙结合，生成不溶于水的果胶钙盐，使其避免在胃及小肠被消化液破坏，而是到达结肠后才被结肠内特有的果胶酶特异性降解，从而达到很好的结肠定位。

③壳聚糖(chitosan):也称可溶性甲壳索、甲壳胺，是甲壳索脱乙酰基的产物，是一种自链人然高分子聚合物，为白色、无毒、无味、无定形半透明固体，耐热、耐晒、耐腐蚀，溶于酸，不溶于水和碱，也不溶于一般有机溶剂，1850C即分解，被广泛用于纺织、印染、皮革、涂料、卷烟、塑料、化妆品、食品、饲料、医药、保健、彩色胶卷、生物下程、农业植保、污水处理等领域。

它能被黏膜上高浓度的溶菌酶和结肠微生物产生的酶所特异性降解，并且具有优良的生物黏附性和生物相溶性，其分子中的糖苷键能为结肠酶特异性降解。

但是，壳聚糖同样而临在上消化道有较大溶解度的问题。

壳聚糖易溶于酸而对碱性环境有较强的抵抗力，其只溶于酸的特性使其在包衣过程中很难保证操作的女全性，药物制备后制剂中酸的残留量也很难控制。

Berthold等闹用戊一醛进行交联制成交联壳聚糖，提高壳聚糖在上消化道的耐受性，从而达到结肠靶向的目的。

但用醛交联具有较大的毒性。

Lorenzc-Lamosa等用壳聚糖制成微球后，用肠溶聚合物包衣制成结肠靶向制剂，是一种结合酶降解和pH敏感包衣的手段，具有良好的结肠靶向性。

④自链淀粉(amylose):直链淀粉由葡萄糖分子以。

α-1-4苷键连成一条直链并呈螺旋状蜷曲。

⑤瓜耳豆胶:是另一种可被结肠菌群降解的多糖。

但因其亲水性和膨胀性过大，致使药物在小肠即开始释放。

为提高其疏水性，采用瓜耳豆胶与丙烯酸树脂的混合物对片剂进行包衣。

体外试验证明，该衣层不仅疏水性增强，且仍能为结肠细菌所降解。

与其他结肠靶向释药系统相比，酶触发型释药系统在体内不受饮食、疾病、个体差异等因索的影响，只能被结肠段特有的菌酶所降解，从而具有特异性好、定位准确可靠等优点。

但是，它们的亲水性使这此人然的化合物易被上消化道消化液溶解，不能顺利到达结肠，所以受到一定的限制。

多糖类物质的分子量都很大，溶入水中都是胶体物质，因为含有大量亲水性的-OH基而有很强的亲水性，是典型的亲水胶体，能明显地增大溶液的黏度，降低过滤速度。

故现在一般把它们与其他化合物交联，以提高其疏水性，使药物能顺利到达结肠。

（四）压力依赖型释药系统人体胃肠道蠕动产生压力，但在胃和小肠中，因为有大量的消化液存在，缓冲了物体受到的压力。

在结肠中，水分被大量吸收，肠蠕动对物体产生自接压力，容易使物体破裂。

这就是Muraoka等开发压力依赖型结肠靶向释药系统的基础。

他们制备了一种胶囊，内装PEG与主药的混合物，胶囊壳为内包一定厚度乙基纤维索的明胶胶囊。

当制剂进入体内后，PE G在体内溶化，胶囊壳破裂形成EC 膜，整个制剂就像一个气球在胃肠道中转运。

到达结肠后，由于所受到的压力增大，EC膜破裂，制剂开始释放药物。

这种释药系统通过控制EC膜厚度达到结肠靶向，但受食物和胶囊大小的影响，因而选择一定厚度的EC膜是该给药系统的技术关键。

三、中药口结肠靶向给药制剂及其辅料应用目前中药口服结肠靶向制剂的研究还处于起步阶段。

现已上市的品种仅有前几年报道的通便通胶囊，使用丙烯酸树脂包衣制备成pH依赖的释药系统²另有报道，将中药复方制备微丸后使用酶依赖的果胶钙或pH依赖的丙烯酸树脂包衣，制得结肠定位释药制剂。

中药复杂的成分及其自身的特点，决定了中药口服靶向制剂的研究采取某些在西药研究中应用广泛的技术及辅料有一定难度，如用于制备前体药物的葡聚糖、偶氮化合物等，而是更多地采用了包衣等技术。

不论是从制备方法还是从辅料的使用上来说，中药口服结肠靶向制剂的研究都相对单调。

应用较多的pH依赖的丙烯酸树脂虽然成木低、配置方便，但由于胃肠道pH值个体差异大，故不能达到精确的结肠定位。

而西药应用非常普遍且有着良好结肠定位效果的果胶钙，在中药中的应用却非常少，这种情况应该与果胶钙的制备难度有关。

另外，壳聚糖只溶于酸的溶解性使其成为极具潜力的结肠靶向辅料。