结肠定位

第七章结肠定位给药制剂

一、概述

结肠靶向给药即通过药物传输系统，使药物口服后，在上消化道不释放，将药物榆送至人体回盲部后开始崩解或蚀解并释放出来，而在大肠发挥局部或全身治疗作用。20世纪90年代以来，结肠靶向给药系统已受到越来越多的关注，形成了多种给药类型，开发出多种靶向性材料。传统的口服或直肠给药不仅毒副作用较大，还存在专一性差、患者不易接受等问题。而结肠靶向给药直接将药物输送至患处，可提高药效或降低剂量，同时也可减小不良反应，方便患者使用。口服蛋白质多肽类药物往往在被吸收之前就被胃肠道内众多的蛋白酶类水解而失去活性。结肠部位的蛋白水解酶浓度远小于消化道其他区段，而且药物在该部位停留时间较长(可达8h以上)，结肠壁对大分子穿透的阻力也比小肠壁小，有利于药物充分吸收，因此结肠靶向给药无疑为蛋白多肤类药物的口服给药提供了一个最佳的吸收场所。（一）结肠的生理特点及吸收机制

结肠是介于盲肠和直肠之间的部分，按其行程和部位分为升结肠、横结肠、降结肠、乙状结肠4个部分。临床上认为，升结肠的吸收作用最好，是口服结肠给药最好的吸收部位，而乙状结肠是多种疾病的易发区，一般也是口服结肠定位给药的靶向部位。结肠的主要生理特点有：①吸收水分、电解质，使肠内容物固化为粪便；②结肠含有大量的有益菌群，菌丛产生的酶可催化多种药物代谢反应；③结肠处药物转运速度缓慢、转运时间长；④药物通过结肠的时间与药物制剂的

体积成反比，可通过减小体积来增加其在结肠的滞留时间，延长其疗效；⑤结肠内微生物具有自我调节机制，能使微生物在饮食或病理情况下的改变迅速地恢复到最初的状态。

随着科学技术的发展，特别是闪烁扫描技术的应用，人们逐步认识到结肠在药物吸收与局部治疗方面有一定优势。与胃和小肠的生理环境比较，结肠的转运时间较长，药物的吸收可以通过其在结肠中长时间（20～30 h）滞留来完成，也有一些药物可通过被动扩散而吸收；虽然结肠内大量消化酶均已失活，但是结肠黏膜的渗漏点 派伊尔氏斑(Peyer’s patches)可将药物聚积，并以完整的结构被丰富的淋巴组织吞噬；结肠中细菌含量在胃肠道各段中最高，它们产生的酶和结肠内存在的内源性酶可以对一些高分子材料载体进行生物降解，从而使药

物达到结肠定位释药的目的

二、常用辅料

（一）时滞释药系统

药物口服后，依次经胃、小肠吸收，到达结肠需时约6 h，即所谓的时滞。如利用控制释放技术，使药物在胃、小肠不释放而到达结肠才开始释放，便可达到结肠靶向给药的目的。

以丙烯酸树脂且和乙基纤维索为包衣材料，采用锅包衣法制得口服结肠释药片，然后通过正交设计和体外释放度实验，考察处方和工艺对结肠定位释药的影响，结果表明，影响片子释药时滞的主要因素是包衣液处方中丙烯酸树脂Ⅱ与乙基纤维索的比例，比例越小，时滞效应越强。通过调整处方和工艺，可制得在酸性条件下不释药而在模拟胃液pH条件下经5-6h时滞后形成爆破释药的结

肠释药片。用于时滞释药的包衣辅料还有羟丙甲基纤维索CHPM) 等，通过对包衣厚度的控制，可以控制制剂中药物的释放时间和速度，以达到结肠定位的目的。

药物通过小肠的时间较固定，而在胃的排空时间与胃中食物的类型、药物颗粒的大小有关，变异较大。考虑到结肠较长，对药物吸收较慢，且结肠疾患的易发区在乙状结肠，所以利用时滞控制药物在结肠释放还是可能的，但必须控制食物类型，做到个体化给药，否则可能影响药物的生物利用度，所以利用时滞设计的口服结肠定位给药有一定难度。

（二）pH依赖释药系统

人体胃肠道pH值由低到高递增，结肠pH相对较高，这是结肠靶向给药pH依赖释药系统的生理基础。日前，pH依赖型释药系统主要通过用pH敏感材料进行包衣的方法来实现。作为理想的结肠

靶向包衣材料，必须具备以下条件：1)能耐受酸性胃液而不溶解; 2)在回肠末端中性或弱碱性条件下溶解或蚀解。用作包衣材料的这

类聚合物以丙烯酸树脂(Eudragit L/S)为主。丙烯酸树脂作为一种

阴离子聚合物，其结构中的羚酸集团在低pH的条件下不解离，故在胃内不溶解。进入小肠后，随着pH值升高，聚合物分子发生离子化而逐渐溶解。分子内羟基比例越大，溶解所需pH值越高。

pH依赖性释药系统的结肠靶向性受材料溶解度、衣膜厚度及

制剂在胃Ph各段停留时间的影响²材料在不同pH中的溶解特性对制剂的靶向性有较大的影响，所以该制剂具有较大的个体差异，这

也是该给药系统而临的主要问题。尽答如此，它仍是结肠定位最简

单的方法之一，具有成本低、配置方便的优点。国产的“通便通胶囊”即是用pH敏感的丙烯酸树脂类包衣的胶囊，靶向结肠治疗便秘具

有疗效好、服用方便、无副作用的优点。

（三）酶触发型释药系统

结肠细菌能产生许多独特的酶系，许多高分子材料在结肠被这

此酶所降解，而这此高分子材料作为药物载体在胃、肠由于相应的

酶的缺乏不能被降解，这就保证了能在胃肠不释放。目前，偶氮降解酶和多糖酶被广’泛应用于结肠靶向酶降解系统中，由此开发了一系列偶氮聚合物和多糖类聚合物。

①偶氮聚合物。Kopeckova等研究发现，N-(2- 羟丙基)甲基

丙烯酞胺(HPMA)共聚物是一种优良的结肠靶向载体，其分子中既

有偶氮基团，又存在氨基多糖结构。偶氮基团使得聚合物到结肠后能被偶氮降解酶降解，保证药物释放;氨基多糖结构使得聚合物有

更好的生物粘附性，提高制剂的靶向性。但是，偶氮类小分子化合物是一种强致癌物质，偶氮类聚合物是否有致癌性伯得研究;其次，

偶氮类聚合物在结肠内降解较慢，一般在6h以上，所以药物能否

全部释放值得研究。

②多糖类聚合物。多糖类物质的性质与它是否含有糖醛酸组分及其数量有密切关系。不含糖醛酸的多糖类，没有羟基等带电基团，

极少带电荷，不能与离子或带电基团产生化学反应，性质很稳定，甚至加醋酸铅亦不能使之沉淀析出。但含有较多糖醛酸组分的多糖类，因含羚基而有酸性，能离解出H+而本身带负电，能与阳离子结合，性质较话泼。例如，果胶酸可形成钙盐沉淀，或形成软胶状物质而析离出来。带负电的多糖类物质还能够与蛋白质的正电基相结合，形成复合胶体，减弱蛋白质变形凝结的作用。

用于结肠靶向给药的多糖有壳聚糖、果胶、瓜耳显胶、葡聚糖、自链淀粉、硫酸软骨索。这类多糖的优越性在于:1)在消化道上部(胃肠)通常不被吸收，而能被结肠细菌专一性降解;2)作为人然化

合物，不仪价廉易得，而且其安全性已经被长期使用证实，并多已被作为药用辅料收载入各国药典。果胶(pectin)是存在于植物细胞壁中的一类大分子物质。结肠微生物能产生特异性果胶降解酶，降解果