结肠定位

第七章结肠定位给药制剂
一、概述
结肠靶向给药即通过药物传输系统，使药物口服后，在上消化道不释放，将药物榆送至人体回盲部后开始崩解或蚀解并释放出来，而在大肠发挥局部或全身治疗作用。

20世纪90年代以来，结肠靶向给药系统已受到越来越多的关注，形成了多种给药类型，开发出多种靶向性材料。

传统的口服或直肠给药不仅毒副作用较大，还存在专一性差、患者不易接受等问题。

而结肠靶向给药直接将药物输送至患处，可提高药效或降低剂量，同时也可减小不良反应，方便患者使用。

口服蛋白质多肽类药物往往在被吸收之前就被胃肠道内众多的蛋白酶类水解而失去活性。

结肠部位的蛋白水解酶浓度远小于消化道其他区段，而且药物在该部位停留时间较长(可达8h以上)，结肠壁对大分子穿透的阻力也比小肠壁小，有利于药物充分吸收，因此结肠靶向给药无疑为蛋白多肤类药物的口服给药提供了一个最佳的吸收场所。

（一）结肠的生理特点及吸收机制
结肠是介于盲肠和直肠之间的部分，按其行程和部位分为升结肠、横结肠、降结肠、乙状结肠4个部分。

临床上认为，升结肠的吸收作用最好，是口服结肠给药最好的吸收部位，而乙状结肠是多种疾病的易发区，一般也是口服结肠定位给药的靶向部位。

结肠的主要生理特点有：①吸收水分、电解质，使肠内容物固化为粪便；②结肠含有大量的有益菌群，菌丛产生的酶可催化多种药物代谢反应；③结肠处药物转运速度缓慢、转运时间长；④药物通过结肠的时间与药物制剂的
体积成反比，可通过减小体积来增加其在结肠的滞留时间，延长其疗效；⑤结肠内微生物具有自我调节机制，能使微生物在饮食或病理情况下的改变迅速地恢复到最初的状态。

随着科学技术的发展，特别是闪烁扫描技术的应用，人们逐步认识到结肠在药物吸收与局部治疗方面有一定优势。

与胃和小肠的生理环境比较，结肠的转运时间较长，药物的吸收可以通过其在结肠中长时间（20～30 h）滞留来完成，也有一些药物可通过被动扩散而吸收；虽然结肠内大量消化酶均已失活，但是结肠黏膜的渗漏点 派伊尔氏斑(Peyer’s patches)可将药物聚积，并以完整的结构被丰富的淋巴组织吞噬；结肠中细菌含量在胃肠道各段中最高，它们产生的酶和结肠内存在的内源性酶可以对一些高分子材料载体进行生物降解，从而使药
物达到结肠定位释药的目的
二、常用辅料
（一）时滞释药系统
药物口服后，依次经胃、小肠吸收，到达结肠需时约6 h，即所谓的时滞。

如利用控制释放技术，使药物在胃、小肠不释放而到达结肠才开始释放，便可达到结肠靶向给药的目的。

以丙烯酸树脂且和乙基纤维索为包衣材料，采用锅包衣法制得口服结肠释药片，然后通过正交设计和体外释放度实验，考察处方和工艺对结肠定位释药的影响，结果表明，影响片子释药时滞的主要因素是包衣液处方中丙烯酸树脂Ⅱ与乙基纤维索的比例，比例越小，时滞效应越强。

通过调整处方和工艺，可制得在酸性条件下不释药而在模拟胃液pH条件下经5-6h时滞后形成爆破释药的结
肠释药片。

用于时滞释药的包衣辅料还有羟丙甲基纤维索CHPM) 等，通过对包衣厚度的控制，可以控制制剂中药物的释放时间和速度，以达到结肠定位的目的。

药物通过小肠的时间较固定，而在胃的排空时间与胃中食物的类型、药物颗粒的大小有关，变异较大。

考虑到结肠较长，对药物吸收较慢，且结肠疾患的易发区在乙状结肠，所以利用时滞控制药物在结肠释放还是可能的，但必须控制食物类型，做到个体化给药，否则可能影响药物的生物利用度，所以利用时滞设计的口服结肠定位给药有一定难度。

（二）pH依赖释药系统
人体胃肠道pH值由低到高递增，结肠pH相对较高，这是结肠靶向给药pH依赖释药系统的生理基础。

日前，pH依赖型释药系统主要通过用pH敏感材料进行包衣的方法来实现。

作为理想的结肠
靶向包衣材料，必须具备以下条件：1)能耐受酸性胃液而不溶解; 2)在回肠末端中性或弱碱性条件下溶解或蚀解。

用作包衣材料的这
类聚合物以丙烯酸树脂(Eudragit L/S)为主。

丙烯酸树脂作为一种
阴离子聚合物，其结构中的羚酸集团在低pH的条件下不解离，故在胃内不溶解。

进入小肠后，随着pH值升高，聚合物分子发生离子化而逐渐溶解。

分子内羟基比例越大，溶解所需pH值越高。

pH依赖性释药系统的结肠靶向性受材料溶解度、衣膜厚度及
制剂在胃Ph各段停留时间的影响²材料在不同pH中的溶解特性对制剂的靶向性有较大的影响，所以该制剂具有较大的个体差异，这
也是该给药系统而临的主要问题。

尽答如此，它仍是结肠定位最简
单的方法之一，具有成本低、配置方便的优点。

国产的“通便通胶囊”即是用pH敏感的丙烯酸树脂类包衣的胶囊，靶向结肠治疗便秘具
有疗效好、服用方便、无副作用的优点。

（三）酶触发型释药系统
结肠细菌能产生许多独特的酶系，许多高分子材料在结肠被这
此酶所降解，而这此高分子材料作为药物载体在胃、肠由于相应的
酶的缺乏不能被降解，这就保证了能在胃肠不释放。

目前，偶氮降解酶和多糖酶被广’泛应用于结肠靶向酶降解系统中，由此开发了一系列偶氮聚合物和多糖类聚合物。

①偶氮聚合物。

Kopeckova等研究发现，N-(2- 羟丙基)甲基
丙烯酞胺(HPMA)共聚物是一种优良的结肠靶向载体，其分子中既
有偶氮基团，又存在氨基多糖结构。

偶氮基团使得聚合物到结肠后能被偶氮降解酶降解，保证药物释放;氨基多糖结构使得聚合物有
更好的生物粘附性，提高制剂的靶向性。

但是，偶氮类小分子化合物是一种强致癌物质，偶氮类聚合物是否有致癌性伯得研究;其次，
偶氮类聚合物在结肠内降解较慢，一般在6h以上，所以药物能否
全部释放值得研究。

②多糖类聚合物。

多糖类物质的性质与它是否含有糖醛酸组分及其数量有密切关系。

不含糖醛酸的多糖类，没有羟基等带电基团，
极少带电荷，不能与离子或带电基团产生化学反应，性质很稳定，甚至加醋酸铅亦不能使之沉淀析出。

但含有较多糖醛酸组分的多糖类，因含羚基而有酸性，能离解出H+而本身带负电，能与阳离子结合，性质较话泼。

例如，果胶酸可形成钙盐沉淀，或形成软胶状物质而析离出来。

带负电的多糖类物质还能够与蛋白质的正电基相结合，形成复合胶体，减弱蛋白质变形凝结的作用。

用于结肠靶向给药的多糖有壳聚糖、果胶、瓜耳显胶、葡聚糖、自链淀粉、硫酸软骨索。

这类多糖的优越性在于:1)在消化道上部(胃肠)通常不被吸收，而能被结肠细菌专一性降解;2)作为人然化
合物，不仪价廉易得，而且其安全性已经被长期使用证实，并多已被作为药用辅料收载入各国药典。

果胶(pectin)是存在于植物细胞壁中的一类大分子物质。

结肠微生物能产生特异性果胶降解酶，降解果
胶。

以果胶作为片剂包衣层、应用压缩包衣技术制备结肠靶向制剂，体外模拟人剂对结肠酶敏感，能把药物输送到结肠释放。

但由于其亲水性使其易在上消化道溶解，故将果胶与钙结合，生成不溶于水的果胶钙盐，使其避免在胃及小肠被消化液破坏，而是到达结肠后才被结肠内特有的果胶酶特异性降解，从而达到很好的结肠定位。

③壳聚糖(chitosan):也称可溶性甲壳索、甲壳胺，是甲壳索脱乙酰基的产物，是一种自链人然高分子聚合物，为白色、无毒、无味、无定形半透明固体，耐热、耐晒、耐腐蚀，溶于酸，不溶于水和碱，也不溶于一般有机溶剂，1850C即分解，被广泛用于纺织、印染、皮革、涂料、卷烟、塑料、化妆品、食品、饲料、医药、保健、彩色胶卷、生物下程、农业植保、污水处理等领域。

它能被黏膜上高浓度的溶菌酶和结肠微生物产生的酶所特异性降解，并且具有优良的生物黏附性和生物相溶性，其分子中的糖苷键能为结肠酶特异性降解。

但是，壳聚糖同样而临在上消化道有较大溶解度的问题。

壳聚糖易溶于酸而对碱性环境有较强的抵抗力，其只溶于酸的特性使其在包衣过程中很难保证操作的女全性，药物制备后制剂中酸的残留量也很难控制。

Berthold等闹用戊一醛进行交联制成交联壳聚糖，提高壳聚糖在上消化道的耐受性，从而达到结肠靶向的目的。

但用醛交联具有较大的毒性。

Lorenzc-Lamosa等用壳聚糖制成微球后，用肠溶聚合物包衣制成结肠靶向制剂，是一种结合酶降解和pH敏感包衣的手段，具有良好的结肠靶向性。

④自链淀粉(amylose):直链淀粉由葡萄糖分子以。

α-1-4苷键连
成一条直链并呈螺旋状蜷曲。

⑤瓜耳豆胶:是另一种可被结肠菌群降解的多糖。

但因其亲水性
和膨胀性过大，致使药物在小肠即开始释放。

为提高其疏水性，采用瓜耳豆胶与丙烯酸树脂的混合物对片剂进行包衣。

体外试验证明，
该衣层不仅疏水性增强，且仍能为结肠细菌所降解。

与其他结肠靶向释药系统相比，酶触发型释药系统在体内不受饮食、疾病、个体差异等因索的影响，只能被结肠段特有的菌酶所降解，从而具有特异性好、定位准确可靠等优点。

但是，它们的亲水性使这此人然的化合物易被上消化道消化液溶解，不能顺利到达结肠，所以受到一定的限制。

多糖类物质的分子量都很大，溶入水中都是胶体物质，因为含有大量亲水性的-OH基而有很强的亲水性，是典型的亲水胶体，能明显地增大溶液的黏度，降低过滤速度。

故现在一般把它们与其他化合物交联，以提高其疏水性，使药物能顺利到达结肠。

（四）压力依赖型释药系统
人体胃肠道蠕动产生压力，但在胃和小肠中，因为有大量的消
化液存在，缓冲了物体受到的压力。

在结肠中，水分被大量吸收，肠蠕动对物体产生自接压力，容易使物体破裂。

这就是Muraoka等开发压力依赖型结肠靶向释药系统的基础。

他们制备了一种胶囊，内
装PEG与主药的混合物，胶囊壳为内包一定厚度乙基纤维索的明
胶胶囊。

当制剂进入体内后，PE G在体内溶化，胶囊壳破裂形成EC 膜，整个制剂就像一个气球在胃肠道中转运。

到达结肠后，由于所受到的压力增大，EC膜破裂，制剂开始释放药物。

这种释药系统通过
控制EC膜厚度达到结肠靶向，但受食物和胶囊大小的影响，因而选择一定厚度的EC膜是该给药系统的技术关键。

三、中药口结肠靶向给药制剂及其辅料应用
目前中药口服结肠靶向制剂的研究还处于起步阶段。

现已上市的品种仅有前几年报道的通便通胶囊，使用丙烯酸树脂包衣制备成pH依赖的释药系统²另有报道，将中药复方制备微丸后使用酶依赖的果胶钙或pH依赖的丙烯酸树脂包衣，制得结肠定位释药制剂。

中药复杂的成分及其自身的特点，决定了中药口服靶向制剂的研究采取某些在西药研究中应用广泛的技术及辅料有一定难度，如用于制备前体药物的葡聚糖、偶氮化合物等，而是更多地采用了包衣等技术。

不论是从制备方法还是从辅料的使用上来说，中药口服结肠靶向制剂的研究都相对单调。

应用较多的pH依赖的丙烯酸树脂虽然成木低、配置方便，但由于胃肠道pH值个体差异大，故不能达到精确的结肠定位。

而西药应用非常普遍且有着良好结肠定位效果的果胶钙，在中药中的应用却非常少，这种情况应该与果胶钙的制备难度有关。

另外，壳聚糖只溶于酸的溶解性使其成为极具潜力的结肠靶向辅料。

如果将包被壳聚糖的微丸或片剂外再包一层肠溶衣，或直接将壳聚糖包衣微丸装入肠溶胶囊，则可以达到理想的结肠靶向效果。

但正因为壳聚糖只溶于酸而不溶于水、碱或有机溶剂的性质，使其在制备过程中出现制备人员安全性、设备腐蚀性及制剂中酸残留量过大等问题，应用受到一定限制。

四.处方设计
（一） OCDDS的设计原理
利用胃肠道的pH差异、转运时间差异、菌落梯度及结肠复杂特异的内环境，结合现代药物制剂与传递技术，设计OCDDS，将药物在回盲肠或结肠处定位释放，使药物达到局部或全身治疗的目的，提高其生物利用度。

（1）利用胃肠道时滞效应设计OCDDS
所谓时滞（lag time）是指药物口服后依次经胃、小肠到达结肠所需的时间，包括胃排空时间和小肠转运时间。

Ishbashi等通过γ 闪烁技术研究一种特殊胶囊在胃肠道的转运情况，发现药物在小肠中的转运时间较固定，平均为（224±45）min；而胃排空时间在空腹和进餐后分别为（41±20）min、（276±147）min，其个体差异大，且受食物类型、药物微粒大小影响较为显著。

因此，这种潜在的变异性会使释药系统的转运时间及药物的定位释放难以预测与控制。

（2 ）利用胃肠道pH差异设计OCDDS
由于回肠末端与结肠部位的pH值比胃肠道其他部位要高，选择pH敏感材料作为载体，并控制其用量，可将药物转运至结肠部位定位释放。

目前，国内外市场上已经出现了许多依此原理设计的制剂，研究较为成功的产品有5-氨基水杨酸结肠定位片、柳氮磺吡啶肠溶片、布地奈德结肠定位微丸。

但是结肠内pH值在一定生理和病理条件会发生变异，而且pH值的变异及食物种类等因素可能影响药物载体的溶解与药物的释放。

因此，单纯利用此系统存在一定的弊端，可
能会出现药物未达到结肠就开始释放或药物到达结肠时根本不释放的情况。

（3 ）利用结肠微生物自我调节机制设计OCDDS
在饮食或病理情况下，结肠中的微生物会发生相当大的改变。

但是，这些微生物（独特菌酶、特有细胞株）具有自我调节机制，能够迅速地恢复到最初的状态。

因此，利用结肠独特菌酶或特有细胞株设计的自调式OCDDS相对其他机制的OCDDS，具有特异性强、生物相容性好、定位准确可靠等优点。

（4 ）利用结肠独特的菌系设计OCDDS
由于小肠与结肠间存在着显著地菌落梯度，且结肠内含有大量独特酶系（如偶氮降解酶、糖苷酶等），许多高分子材料能被这些独特的酶所降解。

通过前体药物、骨架片制备法或是包衣的方法，将药物制备成以这些高分子材料为载体的释药系统，可以使药物在缺少结肠独特酶系的胃和小肠内顺利通过而不被降解，从而实现药物在结肠定位释药的目的。

应用于该系统的载体材料主要有偶氮类、多糖类壳聚糖、葡聚糖、果胶、瓜尔豆胶、环糊精等）、偶氮与多糖联用材料。

与其他OCDDS相比，该系统在体内不受饮食、疾病、个体差异等因素的影响，具有特异性强、定位准确可靠等优点。

同时用于该系统的载体作为一种天然产物，具有生物可降解性、无毒、安全等特点，因此酶控型OCDDS成为目前研究的热点。

但是，该系统在结肠的降解速度一般较慢，在经过升结肠时，易错过药物的最好吸收部位，从而导致药物生物利用度降低。

因此，开发高性能的载体材料或提高载
体材料的疏水性、降低其膨胀度，是提高药物释放速率和促进机体吸收的关键。

另外，开发出简便、有效的体外溶出评价方法，也是酶控OCDDS在应用中必须解决的关键问题。

（5 ）利用结肠特有细胞株设计OCDDS
结肠的特异细胞株如结肠的肿瘤细胞产生的特异单克隆抗体能和结肠肿瘤细胞结合。

Smith 等发现结肠癌细胞抗原EpCam 的抗体与在268 位经人工修饰后的人羧肽酶A1(ChCPA1 T268G) 的偶联物(anti-Ep Cam ChCPA1 T268G) 能水解甲氨蝶呤的前体药物：甲氨蝶呤、α-32-环丁基苯丙氨酸和甲氨蝶呤、α-32-环酪氨酸。

如将前体药物与antiEpCamChCPA1T268G和结肠癌HT29 细胞一起孵化，结果显示甲氨蝶呤前体药物有非常好的杀灭HT29 细胞的活性，而对其他正常细胞无明显的细胞毒性，此方法即是利用羧肽酶和结肠癌细胞结合再水解前体药物，游离药物再杀灭癌细胞。

利用结肠的特异细胞株设计的自调式OCDDS 有较高的特异性，在降低抗癌药物毒性和结肠癌的治疗方面有广阔的前景。

（6 ）利用结肠末端蠕动波产生的压力设计OCDDS
由于结肠内大量的水分和电解质被机体重吸收，导致结肠内容物的黏度增大，当肠道蠕动时对物体产生较大的压力。

据此原理有人研制了压力控制结肠释药胶囊（PCDC）。

该胶囊是在普通明胶囊内表面包上乙基纤维素衣层，将药物用PEG溶解后注入囊体内。

口服后明胶层立即溶解，内层的乙基纤维素（EC）衣层呈球状，球内含有的药物与PEG在体温下融化。

由于胃肠道上部蠕动均匀、含有水分多、
EC球有足够的流动性，不受肠压影响。

而到达结肠时，因肠腔内黏度增大，肠压的增大引起EC球的崩解，药物随之释放。

Jeong等采用浸渍法制备了空白PCDC，空白胶囊内外层分别包有水不溶性EC 膜与肠溶性HPMCP或HPMCAS膜，以基质PEG1000溶解的荧光素为模型药制备PCDC，并对其进行beagel犬体内药动学试验。

试验结果表明，通过调节内外层衣膜的厚度可以控制药物在结肠部位的定位释放。

由于PCDC中的药物以液体状态存在，可实现在结肠处的突释现象，显著提高药物（特别是难溶性药物）的生物利用度。

因此，PCDC 是一种具有开发研究前途的结肠定位释药系统。

但是，压力依赖型释药系统的研究刚刚起步，而且肠腔压力增大的重现性和高压力状态的持续时间研究得较少。

因此，压力依赖型释药系统的广泛应用，在目前状况下还存在一定的问题和难度。

（7 ）利用电磁、超声波设计的脉冲式OCDDS
利用电磁、超声波设计的脉冲式释药体系已有许多报道，但这种方法设计的OCDDS 还未见报道，可能是由于临床应用的复杂性，限制了它的发展。

随着临床治疗手段的进步及用药个体化的发展，这类制剂应有很好的前景。

将药物、示踪物、对电磁或超声波敏感的材料及相应的高分子材料制成微球等类型制剂，使其在胃肠道稳定。

口服后通过体外监控，待其到达部位后，再在体外用电磁或超声波的诱导，使其释放药物，即作到所谓的点控释放，这种方法特别适应于结肠癌的治疗，由于结肠对药物的吸收能力较差，这样就可能从根本上控制药物对正常胃肠及全身的毒副作用，提高其生物利用度。

（8 ）综合时滞效应、pH差异、菌类梯度而设计的OCDDS
根据胃与小肠间较显著的pH差异、小肠与结肠间显著的菌落梯度以及小肠转运时间相对恒定的生理学特征，综合设计具有2种或3种释药机制的OCDDS，可以在一定程度上克服单一释药系统因受胃排空、pH差异以及个体差异等因素影响而出现的药物释放难以预测与控制的情况。

近年来的研究表明，综合型OCDDS可分为pH 时控型、pH 酶控型与pH 时控 酶控型3种类型。

而依据pH差异与时滞效应2种释药机制设计的OCDDS研究较多。

例如，Xie等以传统中药复方愈肠宁为模型，通过筛选成膜剂、致孔剂、增塑剂等种类与用量，制备了pH 时控型愈肠宁结肠靶向片（PT YT CSD）。

体外溶出试验表明，PT YT CSD中苦参碱和氧化苦参碱在模拟胃液中不溶解，在模拟小肠液中 4 h后累计溶出量小于10%，在模拟结肠液1 h后的溶出量分别为75.7%、76.8%，可实现药物的结肠定位释放。

周毅生等人综合pH与时滞效应对奥硝唑结肠定位片进行多层包衣，并对其进行质量标准的研究。

按药典规定进行的体外释放度实验表明，制备的释药系统在一定时间内依次经过pH为1.0、6.5、6.8的缓冲液中几乎不释放药物，而在pH为7.6（模拟结肠正常pH环境）、（9）（模拟结肠病理pH环境）缓冲液中可出现药物的突释现象。

CODESTM（colonic specific drug delivery system）是一种依据pH差异与酶降解两种释药机制而设计的结肠定位系统，一般由片芯和酶控、隔离层、肠溶性材料组成。

Chourasia等［15］用酶降解材料交联壳聚糖微球作为药物载体，同时采用pH敏感型材料丙烯酸树
脂Eudragit L100 和S100包衣，体外溶出实验表明，该释药系统在低pH 环境中不释放药物，随pH值增高，丙烯酸树脂开始溶解，药物持续释放，且在结肠酶存在的环境中，药物的释放速率升高。

Fude C等以5 氨基水杨酸为模型药，采用挤出滚圆机制备丸芯，并使用空气悬浮流化床设备，分别以果胶钙为酶降解材料、EC为时滞材料、Eudragit L30D 55为pH敏感肠溶材料，由内至外依次对丸芯进行包衣。

用扫描电子显微镜法（SEM）考察不同处方微丸的粉体学性质，以筛选最佳处方。

体外释放度试验表明，制备的微丸在0.1 mol/L HCl缓冲液中不释放，在pH 6.8缓冲液中可以延迟3～4 h不释放，酶降解层包衣与结肠酶作用可促进药物在结肠的释放。

由于小肠和结肠的pH环境较相似，且个体差异性较大，致使pH 值依赖型释药系统体内定位不准确。

时间依赖型制剂在胃中停留时间受食物类型和药物微粒大小的影响很大，而且胃排空的个体差异也很大，转运时间不确定，易导致定位不准确。

而结肠酶降解依赖型释药系统在结肠的降解速度一般较慢，不适合药物的迅速释放，因其释放较慢，易错过结肠最好的吸收部位升结肠，导致药物生物利用度较低。

因此，综合利用以上3种释药机制可以避免单一释药系统的弊端，在一定程度上促进药物的结肠定位释放。

综上所述，结肠复杂特异的内环境决定了OCDDS释药机制的多样性。

随着各种类型释药系统的大量涌现，压力依赖型、自调式、综合利用pH差异、时滞效应、酶降解型的结肠定位系统得到了迅速的发展。

这些释药系统在定位性能、生物相容性及生物利用度方面的表现出比。