肾脏内分泌PPT课件

3.肾脏内分泌：肾脏除了排尿、调节酸碱度、水和电解 质平衡的功能之外，它也是一个重要的内分泌器官，主要分 泌促红细胞生成素、羟化的维生素D3、肾素、前列腺素、激 肽等。
促红细胞生成素
(Erythropoietin –EPO)
沿 革
EPO由肾脏和肝脏分泌的一种激素样物质， 能够促进红细胞生成。 1906年法国人Carnot和Deflandre观察到有 种激素与红细胞生成有关 二十世纪40年代,C.L.Krumdieck和其他研究 者发现在贫血或低氧的血浆中存在一种因子可增 加幼稚红细胞的释放
1950年,K.R.Ressman应用外科连接的小鼠实 验证实存在体液调节机制,在实验中,当一只小鼠
二、EPO的生化特征
1、基因：人类epo基因位于7号染色体长臂22区(7q22)，由4个内 含子和5个外显子组成 2、结构：EPO由165个氨基酸组成，包括多肽部分和糖链部分，不 同类型促红素的氨基酸多肽都是一致的，根据多糖部分的差异，促红 素分为α 和β 促红素。EPO-α 含有较多的N-乙酰氨基葡萄糖和N-乙酰 神经氨酸，总的含糖量也较EPO-β 高。α 型含34%的碳水化合物，β 型 含26%的碳水化合物。
肾脏内分泌
陈萍萍 2015.11.27
一、概述 二、各物质的发现、生成部位、调节、生理 作用、病理变化、临床应用
一、概述
1.内分泌：人或高等动物体内有些腺体或器官分泌激素， 不通过导管，由血液带到全身，从而调节有机体的生长、发 育和生理机能，这种分泌方式叫做内分泌。 2.外分泌：人或高等动物体内，有些腺体的分泌物通过 导管排出体外或引至体内的其他部分，这种分泌物叫做外分 泌。如唾腺、胃腺。
食物中摄入VD3 皮下储存7-脱氢胆固醇 紫外 ————VD3 肾脏近端小管 上皮线粒体中 与维生素D3结 合蛋白结合
25-羟化酶存在于肝细胞的线粒体中，其催化的羟化反应是底物依赖性， 不受肾脏病的影响 1α 羟化酶除肾脏分泌外，在胎盘、单核/巨噬细胞、角质细胞、骨细胞也 有发现。
25-羟 肝脏 入 25化酶 血 （OH） D3 1α羟化 1,25 酶 24α羟 （OH)2 24,25 （OH）2D3[活性很低] 维生素D3结合蛋白由肝脏合成，它的水平不受VD3的影响 化酶 D3 入 血
三、EPO的生成及调节
1、生成部位：肾脏皮质和外髓部分小管周围的纤维母细胞产生。 但胎儿时期合成EPO的主要器官在肝脏。成年人主要在肾脏合成， 在肝脏、脑内也检测到EPOmRNA的存在。 2、调节：肾脏（皮质、外髓）局部含氧量较低(非贫血)→刺激纤 维母细胞→EPO（低氧→ 低氧诱导分子-1（HIF-1） → 与EPO基因 的增强子结合→ 启动EPO转录→ 翻译→ 修饰加工→ EPO） 此外，NO、TNFα 、IL-1、 AngⅡ 及一系列生长因子都可以增强HIF的 转录活性，提示不同的肾脏病状态， 即使没有明显缺氧也能导致HIF的激 活。 贫血、激素水平、嗜烟习惯、PH 值、昼夜节律也可调节EPO的生成。 人体正常血浆EPO水平在520IU/L。
1923年威斯康辛大学教授Harry Steenbock证明了用紫外线照射食物和其 他有机物可以提高其中的维生素D含量，并申请了专利。
1968年发现维生素D是在肝脏经羟化作用转变为具有较强生物活性的25OH-D3 最后发现,25-OH-D3可被位于肾脏的另一羟化酶系催化,转变为生物活性
二、1,25-(OH)2VitD3的生成
JAK/STAT途径 JAK/PI3K途径 JAK/Ras-ERK途径
五、EPO的作用
1、促进红细胞增生，保持合适的血细胞比容（Hct45%），以利于各组 织器官获得最佳氧气供应 2、减少非红系细胞凋亡、促进血管新生：神经保护作用；改善心梗后 的心功能；保护视网膜；促进伤口愈合；
3、促进肾小管再生和功能的恢复（促红细胞生成素能够上调缺血再灌 注损伤后肾脏Bcl-2的表达，通过Caspase-3（细胞凋亡剪切酶）途径以 发挥抗细胞凋亡作用，并与减轻小管间质纤维化） 4、对损伤所造成的炎症有明显的抑制炎症因子合成作用
线
1,25（OH）2D3生成的调控因素
一、沿革
1,25-(OH)2维生素D3
维生素D的发现是人们与佝偻病抗争的结果。早在1824年，就有人发现鱼 肝油可在治疗佝偻病中起重要作用。 1913年，美国科学家Elmer McCollum和Marguerite Davis在鱼肝油里发 现了一种物质，起名叫“维生素A”，后来，英国医生EdwardMellanby发现， 喂了鱼肝油的狗不会得佝偻病，于是得出结论维生素A或者其协同因子可以预 防佝偻病。 1921年Elmer McCollum使用破坏掉鱼肝油中维生素A做同样的实验，结果 相同，说明抗佝偻病并非维生素A所为。他将其命名为维生素D。
Hale Waihona Puke 六、EPO与肾性贫血1、肾性贫血：各种原因造成肾脏EPO产生不足或尿毒症血浆中一些毒 素物质干扰红细胞的生成或代谢而导致贫血，多为正细胞正色素性贫血。 2、rhEPO的运用： rhEPO与内源性EPO糖链不同，目前我国市场可用的有两种，rhEPO-α 和 EPO-β 。 rhEP0-β 生物活性较rhEPO-α 高20%；半衰期长于EPO-α ；血清浓 度显著高于EPO-α ；EPO-β 的网织红细胞反应总体平均值显著高于EPO-α （12%） 剂量依赖性的，且皮下注射的半衰期长于静脉给药，一般皮下注射只需静 脉给药剂量的50%-75%。此外对其治疗反应还受多种因素的影响，如缺铁、叶 酸、维生素B12，感染、炎症、透析不充分等。 3、不良反应：高血压，尤以静脉使用使舒张压升高明显；血管栓塞；感 觉异常；癫痫等
四、EPO的受体及受体后信号传导
受体位于红细胞形成集落和原红细胞表面，每个细胞表面受体数目小于 1000，随着红细胞的分化和成熟，其表面受体数目逐渐减少，网织红细胞和 成熟红细胞表面则没有受体存在。 一个EPO分子与两个受体细胞外功能区结合，改变受体的结构，激活 JAK2酪氨酸蛋白激酶，启动细胞内信号转导系统。