ICHQ1A新原料药的稳定性试验

ICH Q1A新原料药的稳定性试验

王艳

（安徽省食品药品监督管理局，安徽合肥230023）

摘要：ICH的第一个指导原则即Q1A新药原料药及其制剂的

稳定性试验，其目的是提供原料药或制剂在各种环境如温度、

湿度和光等条件下，其质量随时间变化的情况，并由此建立原

料药的再试验期或制剂的货架寿命期以及推荐的贮存条件。

本文摘编ICH对新原料药稳定性试验的指导原则，以供读者

在做新原料药稳定性研究时参考。

1强制破坏试验

原料药的强制破坏试验有助于确定可能的降解产物，帮

助了解降解途径和分子内在的稳定性，认证所使用的分析方

法的有效性。强制破坏试验的类型取决于各种原料药的性

质。强制破坏试验通常仅需对一批原料药进行试验，它包括

温度（高于加速试验温度10ħ，如50ħ、60ħ等）、湿度（如

RH75%或更大）、氧化、光解对原料药的影响。该试验也应评

估原料药在溶液或混悬液状态时，在一较宽pH值范围内对

水解的敏感程度。

2批的选择

进行正式的稳定性研究，应提供至少3批申报批次原料

药的稳定性资料，申报批次应是中试规模生产的批次，其合成

路线和生产工艺应与最终生产时的相同。用于正式稳定性研

究的各批次的总体质量应能代表规模生产时的质量。

3包装容器

进行稳定性研究的原料药应放置在与所建议的贮存和销

售相同的或相似的包装容器中。

4试验频率

对于长期试验，试验的频率应足以确定原料药的稳定性

状况。对建议的再试验期至少为12个月的原料药，在长期放

置条件下的试验频率一般为：第一年每3个月一次，第二年每

3个月一次，以后每年一次，直到建议的再试验期。在加速试

验放置条件下为期六个月的研究中，至少进行包括初次和未

次的3个时间点（如0、3、6个月）的试验。根据研究开发的经

验，预计加速试验结果可能会接近显著变化限度，则应在最后

一个时间点增加样本数或在研究设计中增加第4个时间点。

当加速试验结果产生了显著变化，则应进行中间放置条件试

验，建议进行为期12个月的研究，其中至少包括初次和未次

的四个时间点（如0、6、9、12个月）的试验。

5放置条件

原料药长期试验、加速试验及必要时的中间试验放置条

件应采用“一般情况”下放置条件，经说明，也可使用其他放

置条件。

一般情况

研究放置条件最少时间周期

长期试验25ħʃ2ħ/60%RHʃ5%RH或

30ħʃ2ħ/65%RHʃ5%RH

12个月

中间试验30ħʃ2ħ/65%RHʃ5%RH6个月加速试验40ħʃ2ħ/75%RHʃ5%RH6个月

如果在25ħʃ2ħ/60%RHʃ5%RH条件下进行长期试验，而在加速放置条件下的6个月期间的任何时间点发生“显著变化”，则增加中间放置条件下的试验，并对照显著变化的标准进行评价。初次申报应包括在中间试验条件下进行的12个月研究中的至少6个月的数据。

拟冷藏的原料药

研究放置条件最少时间周期长期试验5ħʃ3ħ12个月

加速试验25ħʃ2ħ/60%RHʃ5%RH6个月拟冷藏的原料药在加速试验条件下，如果在3个月到6个月之间出现了显著变化，则应根据在长期试验条件下实际时间的数据来确定建议的再试验日期。在加速试验条件下，如果在前3个月内产生显著变化，则应讨论短期偏离标签上贮藏条件（如在运输途中或搬运中）对药物的影响。必要时，可对一批原料药进行少于3个月但取样更频繁的测试来论证。如前3个月已产生显著变化，就不必再继续进行6个月的试验了。拟在－20ħ以下贮藏的原料药，应酌情处理。

6光稳定性

对原料药来说，光稳定性试验包括两部分：强制降解试验和确认试验。强制降解试验研究的目的是对原料药的总的光敏性进行研究评价，以建立测试方法和说明降解路径。强制降解对象包括原料药本身和/或对它的简单的溶液/混悬液，以确证分析方法。在这些研究中，样品应盛装在化学隋性的透明容器中。强制降解研究中可能使用各种暴露条件，这取决于药物本身的光敏性和所使用的光源强度。为建立和论证测试方法，只要发生大量分解，即可终止研究。在强制条件下，可以观察到在确认研究条件下不易生成的分解产物，这一信息对建立和论证分析方法是有用的。如果实际证明这些降解产物在确认研究中并不会产生，就不必再对它们进行检测。6．1光源采用任何输出相似于D65/ID65发射标准的光源，如具有可见-紫外输出的人造日光荧光灯、氙灯或金属卤化物灯。D65是国际上认可的室外日光标准［ISO10977（1993）］。ID65相当于室内间接日光标准；也可采用冷白荧光灯和近紫外荧光灯。冷白荧光灯应具有ISO10977（1993）所规定的输出功率。近紫外荧光灯，其光谱范围为320 400 nm，在350 370nm有最大发射能量，在320 360nm及360 400nm谱带范围的紫外光均应占有效显著的比例。

6．2方法在确认研究中，样品应暴露在总照度不低于1．2ˑ106Lux·h－1，近紫外能量不低于200W·h－1·m－2的光源下。若用遮光对照样品（如用铝箔包装）作为暗度控制来考察由热引起的变化对总变化的影响，应使其与受试样品并排放置。

6．3批次一般来说，在研制阶段只需测试一批样品，如果药物明显光稳定或光不稳定，可以根据总指导原则，选择一批样品来确定光稳定性特征。如果确认研究结果不明确，应加试两个批号的样品，样品选择应符合总指导原则。

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·安徽医药Anhui Medical and Pharmaceutical Journal2010Dec；14（12）