肿瘤个体化用药指导基因检测

DPYD(IVS14+1G>A)
SNP-IVS14+1G>A: 毒性AA>AG>GG
UGT1A1(启动子区TA重复序列)
SNP-*6：毒性TT>CT>CC SNP-*28：毒性7/7TA>6/7TA>6/6TA
CYP19A1(G161T)
SNP-G161T：疗效CC>CA、AA
CYP2D6(C100T) MGMT甲基化
• 接受化疗的肿瘤患者有效率仅有 30%；
• 据美国的统计，因化疗的副作用及 并发症引起的死亡率为3%~10%
• 2014年全国药品不良反应监测网络 收到《药品不良反应/事件报告表》 132.8万份
• 严重药品不良反应/事件报告34.1万 份
• 排名前5位的分别是抗微生物药、心 血管系统用药、抗肿瘤药、消化系 统用药、镇痛/解热/抗炎/抗风湿/抗 痛风药
靶向药物
吉非替尼（易瑞沙） 厄洛替尼（特罗凯） 埃克替尼（凯美纳） 西妥昔单抗（爱必妥） 帕尼单抗（维克替比） 维罗菲尼、曲美替尼、达拉非尼 伊马替尼（格列卫）
克唑替尼
曲妥珠单抗（赫赛汀）
拉帕替尼（泰克泊）
靶向治疗用药指导基因检测产品
检测基因
检测位点
EGFR
EGFR 18，19，20，21号外显子
SNP-C677T: 疗效TT>CC SNP-IVS14+1G>A: 毒性AA>AG>GG
SNP-C3435T:疗效TT>CC、CT
药物敏感性GT、TT>GG SNP-C3435T:疗效TT>CC、CT SNP-C677T: 疗效TT>CC 高表达：疗效差，低表达：疗效好
卡培他滨 伊立替康
阿拉曲唑、来曲唑 他莫昔芬 替莫唑胺
KRAS、BRAF、NRAS、PIK3CA BRAF C-KIT、PDGFRA EML4-ALK，ROS1
PIK3CA、PTEN
KRAS 12，13，61，146密码子 BRAF V600E NRAS 2，3，4号外显子 PIK3CA 9，20号外显子
BRAF V600E
C-KIT 9，11，13，17号外显子 PDGFRA 12，18号外显子
临床实验表明，当患者UGT1A1 为野生型时，使 用伊立替康后毒副作用较低，但为突变型时，毒副作用 明显提高。
化疗用药指导基因检测产品
化疗药物
铂类药物
吉西他滨 紫杉醇 甲氨碟呤 培美曲赛
检测位点 XRCC1(R194W) XRCC1(R399Q) ERCC1(C118T)
结果解读 SNP-R194W:疗效CT、TT>CC SNP-R399Q:疗效GG>GA>AA SNP-C118T: 疗效CC>CT>TT
以EGFR抑制剂为例解释靶向药物的作用机制
中国上市的部分肿瘤靶向药物
非小细胞肺癌靶向治疗效果
非小细胞肺癌（NSCLC）是最常见的肺癌种类。目前靶向治疗已经成为非小细胞肺癌临床治疗的重要手段。易 瑞沙和特罗凯作为表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs），是目前批准用于非小细胞肺癌靶向治疗的 主要药物。大量研究和临床试验证明易瑞沙和特罗凯对EGFR基因突变的患者有效率显著优于化疗。
2. 现用化疗药物效果不佳或毒副作用较大，希望更换治疗方案的肿瘤患者 3. 肿瘤治疗后复发或发生转移，治疗方案无效，需重新制定治疗方案的肿瘤患者
服务流程:
常见肿瘤个体化用药基因检测
提供18种常见肿瘤个体化用药基因检测套餐
吉西他滨
铂类药物
表柔比星
紫杉醇
伊立替康
化疗药物基因检测在临床上的应用
伊立替康（Irinotecan）是DNA 拓扑异构酶I 抑制剂，它可使断裂的DNA 单链不能重新结合，阻滞DNA复制和RNA合成， 进而造成细胞死亡。研究发现，UGT1A1 启动子区域的多态性与伊立替康的毒副作用有相关性。如果盲目用药可造成中性粒 细胞减少及腹泻的副作用。
C-KIT是靶向药物格列卫作用的靶点，该基因大多数位点突变的胃肠间质瘤患者对格列卫治疗反应良好，但D816V 突变与耐药有关。因此，检测肿瘤患者C-KIT基因突变情况可用于判断格列卫治疗能否有效
PDGFRA基因D842V突变是导致胃肠间质瘤患者对格列卫原发耐药的原因，PDGFRA突变与C-KIT基因突变是相互独 立的。因此，检测肿瘤患者PDGFRA基因突变情况可用于判断格列卫治疗是否有效
——肿瘤个体化治疗检测技术指南
• 靶向用药指导基因检测
• 化疗用药指导基因检测
• 常见肿瘤个体化用药基因检测
靶向用药指导基因检测
背景知识
靶向药物是针对肿瘤基因开发的，识别由肿瘤细胞特有的基因所决定的突变位点，通过与之结合（或 类似的其他机制），阻断肿瘤细胞内控制细胞生长、增殖的信号传导通路，从而杀灭肿瘤细胞、阻止其 增殖。靶向药物疗效好，副作用小。
MDR1(G2677T/A) MDR1(C3435T) MTHFR(C677T) TYMS mRNA表达量
SNP-I105V:疗效GG>GA>AA
表柔比星
GSTP1(I105V)
SNP-I105V:疗效GG>GA>AA
SNP-A79C:毒性CC>CA>AA SNP-G208A:毒性AA>GA>GG
5-氟尿嘧啶（5-FU） MTHFR(C677T) DPYD(IVS14+1G>A)
易瑞沙（吉非替尼/Gefitinib）泛亚太临床研究（IPASS）结果表明，易瑞沙对EGFR突变患者的受益率达71.2%，效果明显优于化疗，而对无突变患者受益率仅为1.1%
Mok T S et al. Gefitinib or Carboplatin-Paclitaxel in Pulmonary Adenocarcinoma. N Engl J Med 2009; 361: 947-957.
指导临床靶向用药，协助医生制定个体化治疗方案
适用人群：1. 靶向药物治疗患者，为肿瘤治疗提供依据
2. 原有药物疗效不佳者，可调整用药方案
服务流程:
化疗用药指导基因检测
肿瘤常见化疗药物
化疗是对抗肿瘤的主要武器，在临床治疗中约占70%。然而在肿瘤的化疗中，无论是疗效还是毒性反应 ，都存在比较大的个体差异，这种差异与个体的基因型直接相关。因此，进行化疗用药前相关基因检测，提 高化疗药物的敏感性，选用对个体毒副作用低的药物对癌症的治疗具有关键意义。
EML4 2，3，6，13，14，15，17，18，20，21号外显子 ALK 20号外显子 ROS1 2，4，6，8，10，13，16号外显子
PIK3CA 9，20号外显子 PTEN 5号外显子
靶向药物的临床意义及解读
靶向药物
检测项目
临床意义
结果解读
吉非替尼（易瑞沙）、 厄洛替尼（特罗凯）埃 克替尼（凯美纳）
EGFR(29种突变) EGFR(T790M)
EGFR小分子抑制剂（吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼）药效预测 T790M是EGFR20外显子的一个点突变，约占继发性耐药突变的50%，是目前较为认可的耐药机制之一。
敏感突变：G719X、E19del、L858R、L861Q、 S768I 原发突变耐药：E20ins
肿瘤治疗需解决的核心问题
设计针对性的用药方案
精准医疗时代
个体பைடு நூலகம்治疗
大家有疑问的，可以询问和交流
可以互相讨论下，但要小声点
个体化用药基因检测项目
肿瘤个体化治疗以疾病靶点基因诊断信息为基础，以循证医学研究结果为依据，为患者提供接受正确治 疗方案的依据。临床研究证实，通过检测肿瘤患者生物样本中生物标志物的基因突变、基因SNP分型、基 因及其蛋白表达状态来预测药物疗效和评价预后，指导临床个体化治疗，能够提高疗效，减轻不良反应。
肿瘤个体化用药指导基因检测
• 背景知识介绍 • 靶向用药指导基因检测 • 化疗用药指导基因检测 • 常见肿瘤个体化用药基因检测 • 其他肿瘤产品
背景介绍
全国肿瘤防治研究办公室、国家癌症中心2015年10月首次发布中国居民癌症现患数据，我国5年内诊 断为癌症且仍存活的病例数约为749万（其中男性患者368万人，女性患者381万人），总体5年癌症患病 率为5.56‰（556/10万）。
CA：A Cancer Journal for Clinicians ，Cancer Statistics in China, 2015
癌症的治疗手段
约90%肿瘤患者在治疗过程中 会用到抗肿瘤药物
肿瘤临床用药存在的问题
• 化疗药物在杀灭肿瘤的同时，对增 生活跃的骨髓、胃肠道黏膜、生殖 细胞、毛发和肝、肾等脏器均有不 同程度的损伤；
C-KIT 9/11/13外显子突变疗效好，17外显子 D816V突变疗效差
PDGFRA 18外显子D842V突变疗效差
曲妥珠单抗（赫赛汀） 拉帕替尼（泰克泊）
PIK3CA(突变) PTEN(突变)
PIK3CA突变常见于HER2阳性及ER阳性疾病，研究表明，HER2阳性的乳腺癌患者若PIK3CA突变，接受靶向治疗后 完全缓解率偏低
Cancer Letters, National estimates of cancer prevalence in China, 2011
2015年中国癌症统计数据揭示，预计2015年有新发浸润性 癌病例数429.2万，相当于平均每天新发12000例癌症，有281.4 万癌症死亡病例，相当于平均每天7500人死于癌症。
继发突变耐药：T790M
KRAS(突变)
卫生部颁布的《结直肠癌诊疗规范2010》明确指出：确定为复发或转移性结直肠癌时，检测肿瘤组织KRAS基因状 KRAS突变疗效差 态，以确定合适的治疗方案
BRAF(突变)
西妥昔单抗（爱必妥）、
帕尼单抗（维克替比） NRAS(突变)
美国国家癌症综合治疗联盟《结直肠癌临床实践指南2011》建议，在使用爱必妥或帕尼单抗等靶向药物时，须检 测肿瘤组织KRAS基因状态，如果KRAS无突变，应考虑检测BRAF基因状态
曲美替尼、达拉非尼、 BRAF(突变)
维罗非尼
在黑色素瘤患者的治疗方面，BRAF基因在原发性黑色素瘤中突变率为80%，在转移性黑色素瘤中突变率为68%， 在良性痣中的突变率高达82%。
BRAF突变疗效好
克唑替尼
EML4-ALK（融合） EML4-ALK融合基因存在与否与ALK激酶抑制剂的疗效有关，小分子酪氨酸激酶抑制剂克唑替尼对含有EML4-ALK融 EML4-ALK融合用药疗效好
合基因突变的肺癌患者疗效显著。
ROS1(融合)
临床研究表明，小分子酪氨酸激酶抑制剂克唑替尼对于ROS1融合阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）患者有显著疗效， ROS1融合用药疗效好 因此检测ROS1基因的融合状态是筛选克唑替尼适合患者的重要前提。
伊马替尼（格列卫）
C-KIT(突变) PDGFRA(突变)
化疗药物 长春新碱
环磷酰胺
检测位点 MDR1(G2677T/A) MDR1(G2677T/A) XRCC1(R399Q)
结果解读 药物敏感性GT、TT>GG 药物敏感性GT、TT>GG SNP-R399Q:疗效GG>GA>AA
GSTP1(I105V) CDA(A79C) CDA(G208A) MDR1(C3435T)
PTEN是PDK/AKT信号级联途径的主要负调控蛋白，可通过拮抗PI3K蛋白酶的活性维持在正常的水平，在癌细胞中 该抑制蛋白常常缺失或突变。导致PI3K/AKT信号通路持续活化剂赫赛汀耐药
PIK3CA突变疗效差 PTEN突变疗效差
产品特点 检测技术： 采用ARMS-PCR法检测12种常规靶向药物相关基因的突变位点，指导临床靶向用药 产品功能：预测靶向药物疗效
SNP-C100T：疗效CC>CT、TT 甲基化：疗效好，未甲基化：疗效差
产品特点 检测技术： 采用荧光-PCR法检测15种常规化疗药物相关基因的突变位点及表达量，指导临床化疗用药
产品功能：预测化疗药物对患者的疗效、耐药性和毒副作用
协助医生制定个体化治疗方案，显著提高治疗的有效性
适用人群：1. 临床初诊需要进行化疗的肿瘤患者
2013年CSCO年会中表明，在联合化疗使用帕尼单抗/西妥昔单抗治疗mCRC患者前，需要了解患者更详细的基因背 景，不仅仅是检测KRAS基因的突变热点第2外显子，还要检测其他外显子和NRAS基因
BRAF突变疗效差 NRAS突变疗效差
PIK3CA(突变)
PIK3CA基因突变导致PI3K/Akt信号通路持续性活化，导致肿瘤细胞对EGFR-TKI等药物的耐药，检测PIK3CA基因突变 PIK3CA突变疗效差 可以预测肿瘤患者对EGFR-TKI等药物的耐药性