工艺验证流程关系
制药系统工艺验证
GMP对工艺验证的要求
第一百四十二条当影响产品质量的主要因素，如原辅 料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境 （或厂房）、生产工艺、检验方法等发生变更时，应当 进行确认或验证。必要时，还应当经药品监督管理部门 批准。 第一百四十四条确认和验证不是一次性的行为。首次 确认或验证后，应当根据产品质量回顾分析情况进行再 确认或再验证。关键的生产工艺和操作规程应当定期进 行再验证，确保其能够达到预期结果。
8
为什么工艺验证
• 因为有法规要求，监管机构（CFDA）要求工 艺验证。 • 因为验证的工艺能更好地保证产品的质量。
不能对产品进行100%检测，并且挑选出所有的次品 和废品
• 因为验证的工艺能够保证持续稳定地生产
不是为监管机构 ，不仅为产品质量，而是为生产商
自身：持续的，可靠的，拥有竞争力的，高盈利的生 产。
6
GMP对工艺验证的要求
• 第一百四十一条采用新的生产处方或生产工艺前，应 当验证其常规生产的适用性。生产工艺在使用规定的 原辅料和设备条件下，应当能够始终生产出符合预定 用途和注册要求的产品。 • 理解： 1.商业化生产工艺应该在规定的原辅料、规定的包装 材料、规定的设备、规定的批量、规定的生产环境、 规定的工艺、规定的检验方法、规定的人员条件下生 产。 2. 生产工艺具有重现性、稳定性、可控性。 3.目标：保持持续的验证状态，能够始终生产出符合 7 预定用途和注册要求的产品。
19
工艺验证的设计与策略（1）
验证产品规格选择 首次工艺验证：所有规格 后续工艺验证：有代表性规格-基于对产品工艺的 理解和风险评估，可适当减少验证批次 验证批量设计 工艺验证批量:通常与预定的商业批的批量一致 验证批数 首次工艺验证至少连续三批成功，后续验证批数 应取决于对产品，工艺的理解和风险评估
2-王彦忠-工艺验证和持续工艺确认
非关键工艺步骤： 如果当某个工艺阶段的任何工艺参数在操作过程中 超出规定的范围时，不会对所有的关键产品质量标准 产生潜在或实际的影响，该工艺阶段就被定义为非关 键的。在工艺性能确认时不是必须对非关键工艺阶段 进行监控。 关键但可控的工艺步骤： 如果当某个工艺阶段可以通过质量系统来控制和管 理，该工艺阶段就可以定义为关键但可控的。例如： 原辅料的化验、确认及物料平衡。在工艺性能确认时 不是必须对关键但可控的工艺阶段进行监控。
工艺验证包括产品及工艺生命周期中发生的一系 列行动，该指南将工艺验证分成了三个阶段： 第一阶段—工艺设计 第二阶段– 工艺验证/确认
第三阶段—持续的工艺验证
第一阶段—工艺设计
The commercial manufacturing process is defined during this stage based on knowledge gained through development and scale-up
定义：回顾性验证系指以历史数据的统计分析为基础 的旨在证实生产工艺条件适用性的验证。
适用条件（WHO）： WHO不鼓励企业进行回顾性验证并且回顾性验证不 适用于无菌产品。 适用条件（新版GMP和欧盟GMP）： 如生产工艺没有发生因原料、设备、系统、设施或生 产工艺改变而对质量有影响的重大变更时，可例外进 行回顾性验证。
在该阶段，主要目的在于基于开发和放大试验获 得知识来确定商业化生产的工艺。 Process design may be generally described as “process understanding” and “pre-qualification”. 通常称工艺设计为“理解工艺”和“预确认”。
第三阶段—持续的工艺验证
工艺确认 工艺验证
1.工艺验证系列：第一节--工艺验证概述及传统工艺验证1.1.工艺验证的定义工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。
工艺验证可以有不同的验证方法，一般包括：传统工艺验证（前验证、同步验证）以及基于生命周期的工艺验证（工艺设计、工艺确认、持续工艺确认）。
工艺验证不应该是一次性的事情。
鼓励药品生产企业采用新的工艺验证方法，即基于生命周期的方法，将工艺研发、商业生产工艺验证、常规商业化生产中持续工艺确认相结合，来确定工艺始终如一的处于受控状态。
1.2.工艺验证的一般原则工艺验证的方法和方针应该有文件记录，例如，在验证总计划中规定。
采用新的生产处方或生产工艺进行的首次工艺验证应当涵盖该产品的所有规格。
企业可根据风险评估的结果采用简略的方式进行后续的工艺验证，如选取有代表性的产品规格或包装规格、最差工艺条件进行验证，或适当减少验证批次。
工艺验证批的批量应当与预定的商业批的批量一致。
企业应当根据质量风险管理原则确定工艺验证批次数和取样计划，以获得充分的数据来评价工艺和产品质量。
企业通常应当至少进行连续三批成功的工艺验证。
对产品生命周期中后续商业生产批次获得的信息和数据，进行持续的工艺确认。
企业应当有书面文件确定产品的关键质量属性、关键工艺参数、常规生产和工艺控制中的关键工艺参数范围，并根据对产品和工艺知识的理解进行更新。
工艺验证一般在支持性系统和设备确认完成后才可以开始。
在某些情况下，工艺验证可能与性能确认同步开展。
用于工艺验证的分析方法已经过验证。
用于工艺验证批次生产的关键物料应当由批准的供应商提供，否则需评估可能存在的风险。
日常生产操作人员及工艺验证人员应当经过适当的培训。
工艺验证在执行前应进行适当的风险评估，以确定存在的风险点。
如企业从生产经验和历史数据中已获得充分的产品和工艺知识并有深刻理解，工艺变更后或持续工艺确认等验证方式，经风险评估后可进行适当的调整。
工艺确认 工艺验证
1.工艺验证系列：第一节--工艺验证概述及传统工艺验证1.1.工艺验证的定义工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。
工艺验证可以有不同的验证方法，一般包括：传统工艺验证（前验证、同步验证）以及基于生命周期的工艺验证（工艺设计、工艺确认、持续工艺确认）。
工艺验证不应该是一次性的事情。
鼓励药品生产企业采用新的工艺验证方法，即基于生命周期的方法，将工艺研发、商业生产工艺验证、常规商业化生产中持续工艺确认相结合，来确定工艺始终如一的处于受控状态。
1.2.工艺验证的一般原则工艺验证的方法和方针应该有文件记录，例如，在验证总计划中规定。
采用新的生产处方或生产工艺进行的首次工艺验证应当涵盖该产品的所有规格。
企业可根据风险评估的结果采用简略的方式进行后续的工艺验证，如选取有代表性的产品规格或包装规格、最差工艺条件进行验证，或适当减少验证批次。
工艺验证批的批量应当与预定的商业批的批量一致。
企业应当根据质量风险管理原则确定工艺验证批次数和取样计划，以获得充分的数据来评价工艺和产品质量。
企业通常应当至少进行连续三批成功的工艺验证。
对产品生命周期中后续商业生产批次获得的信息和数据，进行持续的工艺确认。
企业应当有书面文件确定产品的关键质量属性、关键工艺参数、常规生产和工艺控制中的关键工艺参数范围，并根据对产品和工艺知识的理解进行更新。
工艺验证一般在支持性系统和设备确认完成后才可以开始。
在某些情况下，工艺验证可能与性能确认同步开展。
用于工艺验证的分析方法已经过验证。
用于工艺验证批次生产的关键物料应当由批准的供应商提供，否则需评估可能存在的风险。
日常生产操作人员及工艺验证人员应当经过适当的培训。
工艺验证在执行前应进行适当的风险评估，以确定存在的风险点。
如企业从生产经验和历史数据中已获得充分的产品和工艺知识并有深刻理解，工艺变更后或持续工艺确认等验证方式，经风险评估后可进行适当的调整。
原料药工艺验证该怎么做？
原料药工艺验证该怎么做?一工艺验证前的准备工艺验证（ProcessVa1idation）是证明生产工艺在其规定参数范围内运行时，能重复有效地生产出符合既定质量标准和质量属性的中间体或原料药的书面证据。
首先，在工艺验证前至少要确保以下工作已经完成，包括：1）厂房设施、空调净化系统、水系统、氮气系统、空压系统等公用工程系统已通过确认且均在确认周期内；设备的材质均不与物料发生反应且均在确认效期内；计量器具、仪器、仪表均在校验有效期内；2）确定产品的关键质量属性、关键工艺步骤和影响产品关键质量属性的关键工艺参数及其参数范围；3）关键物料、中间体、成品的分析方法经过验证或确认；4）关键物料供应商已审计批准，生产用原辅料按照标准进行了检验，所有物料均符合质量标准；5）日常生产操作人员应当参与工艺验证批次生产，并经过适当的培训；6）工艺验证程序和验证方案已经批准。
工艺验证应贯穿产品的整个生命周期，一般包括3个阶段，第一个阶段为工艺设计阶段（见相关工艺开发报告），第2阶段为工艺确认，即狭义的工艺验证；第3阶段为持续性工艺确认。
工艺验证通常采用前验证或同步验证的方式[1],两种方式的区别在于前者是在商业化产品生产前的验证，同步验证是商业化生产同步做的验证。
原料药一般应为前验证。
因原料药不经常生产、批数不多或生产工艺已有变更等原因，难以从原料药的重复性生产获得现成的数据时，可进行同步验证。
前验证的成功是实现新工艺从开发部门向生产部门转移的必要条件，它是一个新产品开发计划的终点，也是常规生产的起点。
工艺验证应当包括首次验证、影响产品质量的重大变更后的验证、必要的再验证以及在产品生命周期中的持续工艺确认，以确保工艺始终处于验证状态。
企业实施原料药的工艺验证有哪些原则要求呢？具体参考如下：1）《药品生产质量管理规范》（2010年修订）原料药附录；2）《药品生产质量管理规范》（2010年修订）确认与验证附录；3）≪∣CHQ7原料药的药品生产质量管理规范指南》；4）≪2023年版药品GMP指南-原料药》；5）《药品生产验证指南2003版》二验证的内容应当根据生产工艺的复杂性和工艺变更的类别决定工艺验证的运行次数。
片剂工艺验证方案及报告
片剂工艺验证方案及报告一、项目背景咱们得明确一下背景。
这批片剂产品，是公司新研发的，针对的是市场需求，前景广阔。
但是，新产品就意味着新工艺，咱们得验证一下这个工艺的可行性、稳定性和重现性。
二、工艺流程1.原料准备原料这东西，得讲究质量。
咱们先对原料进行检验，确保符合标准。
然后，进行预处理，包括粉碎、过筛等，保证原料的细度和均匀度。
2.混合混合是关键步骤。
咱们采用高速混合机，确保物料混合均匀。
同时，控制好混合时间和温度，防止物料过度混合或者干燥。
3.制粒制粒这批片剂，得先制粒。
制粒过程中，要注意控制好颗粒的大小、形状和均匀度。
采用合适的制粒设备，确保颗粒质量。
4.干燥颗粒制好了，得干燥。
选用合适的干燥设备，控制好干燥温度和时间，保证颗粒的含水量达到标准。
5.压片压片这步，讲究的就是压力和速度。
选用合适的压片机，调整好压力和速度，确保片剂的形状、大小和硬度符合要求。
6.包衣包衣是为了保护片剂，提高稳定性。
选用合适的包衣材料和设备，控制好包衣厚度和均匀度。
7.质量检验每一步都得检验，确保产品质量。
从原料到成品，每个环节都要严格把关。
三、验证方案1.验证目的验证这个工艺，主要是为了确认工艺的可行性、稳定性和重现性，确保产品质量。
2.验证方法（1）原料检验：按照原料质量标准进行检验，确保合格。
（2）过程控制：对每个工艺环节进行监控，记录数据，分析问题。
（3）成品检验：按照成品质量标准进行检验，确保合格。
3.验证过程（1）小试：先进行小规模试验，摸索工艺参数，找出最佳条件。
（2）中试：在小试的基础上，进行中试，验证工艺的稳定性。
（3）生产验证：在生产线上进行验证，确保工艺在大规模生产中的可行性。
四、验证结果与分析1.验证结果经过验证，原料、过程和成品均符合质量标准，工艺稳定可靠。
2.结果分析（1）原料检验合格，说明原料质量稳定。
（2）过程控制数据表明，工艺参数设置合理，操作过程稳定。
（3）成品检验合格，说明产品质量达到预期目标。
药品生产验证(工艺验证)课件
总结词：该抗癌药物的生产工艺验证涉及了合成路线、原料选择、反应条件等多个方面。通过验证，确保了生产工艺的可行性和可靠性，为抗癌药物的安全性和有效性提供了保障。
总结词：该疫苗的生产工艺验证涉及了细胞培养、病毒灭活、配制与灌装等环节。通过验证，确保了生产工艺的稳定性和可靠性，为疫苗的安全性和有效性提供了保障。详细描述：在某疫苗的生产过程中，首先进行了细胞培养，选择适合的细胞系进行病毒繁殖。接着进行病毒灭活和纯化，去除杂质和有害物质。最后进行配制和灌装，将疫苗配制成适合的剂型并进行包装。在生产工艺验证过程中，对每个环节的关键工艺参数进行了严格监控和记录，并对成品进行了稳定性考察和安全性检测。通过这些验证措施，确保了疫苗生产工艺的稳定性和可靠性，为疫苗的安全性和有效性提供了有力保障。该疫苗的生产工艺验证为后续类似疫苗的研发和生产提供了参考和借鉴。
根据验证过程和结果评估，撰写详细的验证报告，包括验证方案、实施过程、数据分析、结论与建议等内容。
结果评估
根据试验数据和合格标准，对验证结果进行评估，判断工艺是否达到预期目标。
报告审核与批准
对验证报告进行审核，确保报告的准确性和完整性，并获得批准后存档。
药品生产验证(工艺验证)的法规要求
PART
04
PART
01
药品生产验证(工艺验证)是对药品生产过程进行评估和证明，确保生产出的药品符合预定标准和规定的过程。
定义
确保药品生产过程中的关键工艺参数、设备性能和操作程序符合预定要求，保证药品质量和安全性。
目的
通过工艺验证，可以确保生产过程中各环节的稳定性和可靠性，从而保证药品质量的稳定性和一致性。
生产环境条件如温度、湿度、清洁度等不符合规定要求，可能影响产品质量和验证结果。
工艺验证管理制度
工艺验证管理制度一、引言为了确保产品工艺过程的稳定性和可控性，提高产品质量，公司制定了工艺验证管理制度。
本制度旨在规范工艺验证的流程、方法和要求，确保工艺验证能够有效地评估和验证产品工艺的可靠性和稳定性。
二、适用范围本工艺验证管理制度适用于公司各类产品的工艺验证活动。
三、工艺验证的定义工艺验证是指通过实际操作和测试，验证产品工艺过程的适用性、可控性和稳定性，以确定该工艺过程是否满足产品设计和制造要求的过程。
四、工艺验证的流程1. 工艺验证计划制定在产品设计和开发阶段，由产品工艺负责人负责制定工艺验证计划。
工艺验证计划应包括内容：•验证目标：明确工艺验证的目标和要求。
•验证方法：确定工艺验证采用的方法和步骤，包括样品准备、测试方案等。
•验证资源：确定工艺验证所需的人力、设备和材料资源。
•验证时间表：确定工艺验证的时间安排和里程碑节点。
2. 工艺验证方案执行根据工艺验证计划，指定工艺验证执行团队，并进行工艺验证实施。
具体步骤如下：•样品准备：按照验证计划要求，采集样品并准备好测试所需的环境和设备。
•工艺过程操作：按照产品工艺要求，执行工艺过程，并记录关键参数和操作步骤。
•检测和测试：对样品进行检测和测试，记录测试结果。
•数据分析和评估：对测试结果进行数据分析和评估，判断工艺过程的可靠性和稳定性。
•结果总结：根据评估结果，总结工艺验证的结论，评估工艺过程的适用性和可控性。
3. 工艺验证报告撰写工艺验证结束后，由工艺验证执行团队撰写工艺验证报告。
工艺验证报告应包括内容：•工艺验证目标和要求的说明。
•工艺验证的方法和步骤。
•样品准备和测试环境的描述。
•工艺过程操作的记录和关键参数的监控结果。
•检测和测试的结果。
•结果的数据分析和评估。
•工艺验证的结论和建议。
五、工艺验证的要求1. 技术要求工艺验证应基于科学的原理和方法进行，确保验证结果的可靠性和准确性。
验证方法应符合相关技术标准和规范要求。
2. 人员要求工艺验证执行团队成员应具备相关的专业知识和技能，并接受过相关培训，能够正确操作和控制工艺过程。
“药学研究系列”之化学药品原料药生产工艺验证内容及要求
“药学研究系列”之化学药品原料药生产工艺验证内容及要求化学药品原料药生产工艺验证是确保药品生产工艺的合理性和可靠性的重要环节，其内容和要求主要包括以下几个方面：1.工艺流程验证工艺流程验证是验证工艺流程的合理性和可行性，确保药品原料药的生产流程符合药品质量标准和法规要求。
该验证内容包括原料的采购、配料、反应、分离、纯化、干燥、成品收集等各个环节，验证形式可以是实验室小试验证、中试验证和工厂试生产验证。
2.反应条件验证反应条件验证是验证反应条件对原料药品质量的影响，包括温度、时间、pH值、溶剂选择等方面。
通过对不同反应条件下的产物进行分析和评估，确定最佳的反应条件，保证产品质量的稳定性和可再现性。
3.原料药纯度和杂质控制验证原料药的纯度和杂质控制是确保药品质量的关键环节。
验证内容包括原料药的物化性质、杂质含量、杂质结构鉴定等方面。
通过对原料药生产工艺中各个步骤的原料、中间体和成品进行分析，确定原料药的纯度和杂质控制的要求，确保产品质量符合药典标准。
4.工艺参数控制验证工艺参数控制验证是验证工艺参数对原料药品质量的影响，包括反应温度、反应时间、搅拌速度、加料速度等方面。
通过对不同工艺参数下的产物进行分析和评估，确定最佳的工艺参数范围，以确保产品质量符合要求。
5.工艺的可行性验证工艺的可行性验证是通过工艺实施来验证工艺的可靠性和可行性，包括工艺的稳定性、工艺的可重复性、工艺的产能等方面。
通过在实际生产中进行工艺验证，评估工艺的可行性和可靠性，确认工艺的合理性和可用性。
总之，化学药品原料药生产工艺验证的内容和要求主要包括工艺流程验证、反应条件验证、原料药纯度和杂质控制验证、工艺参数控制验证和工艺的可行性验证等方面。
通过对这些内容的验证，可以确保药品质量的稳定性和可靠性，保证生产过程的合理性和可持续性。
工艺规程与验证方案
工艺规程与验证方案咱们今儿就来唠唠工艺规程和验证方案这俩在生产里特别重要的事儿。
一、工艺规程——生产的指南针。
工艺规程就像是你要去旅行时的地图，详细地告诉你该咋走每一步。
它是生产过程的详细操作指南，从原材料怎么准备，到每个工序怎么进行，再到最后成品怎么包装，都写得明明白白的。
比如说你要做个超级美味的蛋糕（咱就拿这个打个比方哈）。
工艺规程里就会说，先得准备好多少克面粉、几个鸡蛋、多少糖和油之类的原材料。
然后呢，鸡蛋要怎么打发，面粉要分几次筛进去搅拌，烤箱得预热到多少度，蛋糕要烤多久。
这就像是一个老厨师把自己做蛋糕的所有秘诀都写下来了。
在工厂里也是一样的。
对于一个机械零件的生产，工艺规程会规定用什么材料，这个材料要先切割成啥样的尺寸，切割的时候用啥工具，切割速度是多少，切割完了之后是要打磨还是钻孔，每个孔的直径和深度是多少，用什么设备来钻孔，等等。
要是没有这个工艺规程，那就像是一群人在黑暗里摸索，各干各的，做出来的东西肯定参差不齐，质量没个准儿。
二、验证方案——工艺规程的试金石。
那验证方案呢，它就像是工艺规程的监考老师。
它要检查工艺规程是不是靠谱。
还是说回那个蛋糕的例子。
验证方案可能就会这么来测试这个做蛋糕的工艺规程。
它会让不同的人按照这个工艺规程做蛋糕，看看做出来的蛋糕是不是每次都能达到预期的效果。
比如说，是不是每次蛋糕都能蓬起来，口感是不是松软，甜度是不是合适。
如果按照工艺规程做出来的蛋糕，有的时候是个硬邦邦的面饼，有的时候甜得能把人齁死，那这个工艺规程肯定就有问题。
在工厂里，验证方案就更复杂了。
比如说对于那个机械零件的生产工艺规程，验证方案可能会检查生产出来的零件是不是符合设计的尺寸精度要求。
它会用精密的测量仪器去测量每个零件的尺寸，看看是不是在规定的误差范围内。
还会检查零件的物理性能，像硬度、强度之类的，是不是达到了要求。
如果生产出来的零件老是不合格，那就得回头去检查工艺规程哪里出了岔子。
三、工艺规程和验证方案的关系——互相扶持的好伙伴。
工艺验证及示例
*
×
*
*
* * *ᅀ
粉碎 提取 配料 整粒 压 包 内 浓缩 制粒 总混 片 衣 包 工 艺 验证
产品验证 产品验证 产品验证 产品验证 产品验证
《示例二》片剂工艺验证示例（再验证）
项目名称：________片工艺验证与产品验 证
项目编号： 验证形式：同步验证 验证目的：确认_______片生产过程各工序
3) 性能验证----验证现行生产工艺规程可控 性和重现性，确立正式的工艺规程；（稳定 性）
4) 产品验证----按工艺流程进行系统的验证， 产品符合标准要求。（符合性）
2、同步验证
同步验证是指生产中某项工艺、设备 或系统等运行的同时进行的验证。
（1）条件 1) 生产条件较稳定，有相当的经验和
把握；
（六）检验方法验证：
为确保检验方法的准确、可靠进行的验证。
（七）产品验证
证明全过程的生产工艺所生产的产品符 合预定的质量标准。
产品验证（产品性能验证），按每个品种 进行，是在各工序工艺验证合格的基础上进行 的系统的全过程工艺的验证 。
产品验证是验证工作的最后阶段，也是对 药品生产各项验证工作的综合考察，实际上是
在特殊监控条件下的试生产。
工艺验证程序
1、确定验证项目 根据企业验证计 划，提出具体验证项目 ，会审、批
准后立项。
2、制定验证方案
方案由各验证
项目小组负责起草，并根据专业分
工，分别编制。
3、组织实施验证
1）准备工作---设备、仪器、试剂、物料、 标准器及SOP等；
2）修改或补充方案---实施中需修改或补充 方案的，应有正式报告，批准后执行；
再验证是指对产品已经验证过的生产工 艺、（关键设施及设备、系统或物料）产品， 在生产一定周期后进行的验证。
工艺验证程序
…………公司体系文件工艺验证程序TW/LG 02.7.17-20121目的和范围本程序规定了工艺验证工作职责和要求，通过工艺验证保证工艺文件和工艺装备的正确性、合理性和适应性。
以保证批量生产中产品质量稳定，提高生产效率、降低材料消耗，并符合安全和环境保护要求。
本程序适用于新产品和工艺更改或改进(含数控设备加工工艺程序)的常规产品的工艺验证和特殊过程的工艺验证。
2引用标准和术语2.1引用标准GB/T 24737.8 工艺管理导则第8部分：工艺验证QJ/LG 0402 工艺文件编号方法2.2术语数控设备加工工艺程序——采用数控加工类设备，加工产品零部件时使用的程序。
3职责3.1产品事业部的工艺部门负责编制工艺验证计划，提供验证所需的工艺文件，处理工艺验证中的技术问题，参与工艺验证。
3.2产品事业部的生产部门负责组织、实施工艺验证。
3.3产品事业部的质量部和承担过程检验的部门负责工艺验证的检验与检测工作。
3.4产品事业部的设备管理部门负责确定纳入工艺验证的设备满足工艺要求。
3.5技术改造部参与重大投资项目的工艺验证。
3.6产品事业部安全环保部门负责对工艺验证内容提出安全环保、职业健康的要求，并对验证结果进行评价。
4活动程序4.2流程说明4.2.1工艺验证分为一般工艺验证和重点工艺验证。
新产品和设计结构及工艺有重大改进(含数控设备加工工艺程序)的常规产品在批量生产前，应进行一般工艺验证或重点工艺验证。
各产品事业部的工艺部门根据产品的重要性确定验证形式。
除重点验证以外的情况均采取一般工艺验证(含用于试制、小批量生产的数控设备加工工艺程序，或该程序发生更改时)。
一般工艺验证由产品事业部的工艺部门提出，通知生产部门和质量部门。
生产部门组织验证，质量部门负责监督、检测，一般工艺验证，验证的数量不小于10件。
要求在验证的“检验记录”上要注明验证的结论。
若“检验记录”本身无编号时，则采用年、日期加检验序号进行编号，并填在检验记录的右上方，例20120901。
工艺验证方案
经验教训
总结本次工艺验证的经验和 教训，为今后的工艺验证提 供参考和借鉴。
CHAPTER 05
工艺验证的持续改进
持续改进的必要性
提升产品质量
持续改进能够不断优化生产工艺，从而提高 产品质量和稳定性。
提高生产效率
通过改进工艺，可以减少生产成本和时间， 从而提高生产效率。
符合法规要求
这些细节描述应结合生产实际 ，列举可能遇到的问题和对应 的解决方案，为操作人员提供 明确的指导。
03
工艺流程细节的准确描述有助 于确保生产过程的准确性和一 致性，提高产品质量。
工艺流程图解
工艺流程图解是以图表形式 直观地展示工艺流程中各个 步骤之间的关系和操作方法
。
图解可以包括流程图、设备 布局图、操作示意图等，以 便操作人员更好地理解生产
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验证报告编写
01
数据汇总与分析
对验证过程中记录的数据进行汇 总和分析，评估工艺的稳定性和 可靠性。
02
问题总结与改进建 议
针对验证过程中发现的问题，提 出相应的改进建议，并在报告中 进行总结。
03
报告审批与归档
将验证报告提交给相关部门进行 审批，通过后将报告进行归档保 存，作为工艺验证的重要记录。
问题解决
针对识别出的问题，采取相应的措施进行解决。这可能包括调整工艺参数、维修设备、改 进操作流程等。
异常情况处理与改进
异常情况处理
在工艺验证过程中，如遇到异常情况，应立即停机并上报相关人员。根据异常情况的性质，制定相应的处理措施，如 设备故障处理、工艺参数调整等。
原因分析
针对异常情况，进行深入的原因分析，找出问题的根本原因。这可能需要对设备、工艺、操作等方面进行详细的检查 和测试。
工艺验证
持续工艺核实
三. 导管粘接工艺的验证 工作流程
1、工艺设计 基于工艺开发和放大试验活动中得到的数据，确定商业化生 产工艺。 工艺设计的定义：工艺规程和工艺装备设计的总称，符合 商业化生产工艺的活动，这个工艺将反映在主生产和控制文件
里。
工艺设计的目标：设计一个适合于商业化生产的工艺，该 工艺能够如一地生产出满足其关键质量属性地产品。
总经理，总经理对其作出综合性分析，出具《新材料适用承
认书》下达到各相关部门及相关公司。 责任人：XXX
一. 新材料的验证
6、新材料的导入
《新材料适用承认书》下达后，相关部门和公司可进行 正式大量生产，但必须保证：
提供新材料的供应商是合格供应商；
公司内部的相关作业指导书必需发放到位； 公司内部的相关检验文件、检验设备必需到位。
部门经理审阅《型式试验报告》并作出书面评价及可试 用性分析；
关键节点：
责任人：XXX
一. 新材料的验证
5、试产阶段
《新材料试用批准书》下达后，相关部门和公司可进行
小批量生产。在生产过程中，要对其进行追踪检查并做好记
录；产品流入市场后，要及时收集市场反馈信息；部门经理 将试用阶段的生产记录及市场反馈信息进行汇总、整理呈交
次注塑成型后的回收料，且不得被油污、灰尘、金
属削等杂志污染。 （2）二级料 包括：①经过二次、三次注塑后所得的回收
料；②被油污、灰尘等杂志（不包括金属削）轻微污
染的回收料。 （3）杂色料 杂色料是指不同颜色性质相同的二次料混合
二. ABS、PVC、TPE各零部件二次料添加的验证 工作流程
在一起的回收料。
技术部对新材料的相关参数进行确认，填写《新材料的验 证报告》（见附页一）并给出可试用性评鉴。
工艺验证方案范例
工艺验证方案范例工艺验证方案范例一、目的和背景工艺验证是为了确认生产过程的稳定性和可验证性，并确保产品符合质量要求。
本方案旨在验证某公司特定产品的工艺流程，并评估其产出的产品是否符合质量要求。
二、验证步骤和方法1. 确定验证的产品和工艺流程：选择一个代表性的产品，从原材料采购到最终包装的整个流程进行验证。
2. 制定验证计划：确定验证的时间、地点、验证人员和所需资源。
3. 采集样本：从不同的生产批次中采集一定数量的样本，以代表整个生产过程。
4. 进行实验：根据工艺流程，按照标准操作程序进行生产，记录每个工序的关键参数和操作细节。
5. 进行检测和分析：对生产过程中的关键参数进行检测和分析，如温度、压力、pH值等。
6. 评估产品质量：对所生产的产品进行物理、化学和功能性测试，评估产品是否符合质量要求。
7. 结果分析和总结：根据实验结果进行数据分析，得出验证结论，并撰写验证报告。
三、验证指标和标准1. 工艺参数：检测温度、时间、流量、压力等工艺参数是否在规定范围内。
2. 产品质量指标：检测产品的外观、尺寸、硬度、含水量、营养成分等指标，是否符合相关标准。
四、验证计划和时间安排1. 确定验证计划和时间：确定验证开始和结束时间，并安排各个步骤的时间节点。
2. 验证人员：确定验证团队成员和各人的职责。
3. 资源准备：准备实验所需的设备、仪器和试剂。
五、验证结果和评估1. 数据分析：对实验结果进行数据分析，统计每个工序的关键参数和产品质量指标。
2. 结果评估：根据分析结果评估产品的工艺稳定性和质量可靠性。
六、验证报告根据验证结果和评估，撰写验证报告，包括验证目的、步骤、结果和结论，以及推荐的改进措施。
以上为工艺验证方案的范例。
根据具体的产品和工艺流程，可以进行相应的调整和补充。
请根据实际情况制定详细的工艺验证方案。
GMP验证之工艺验证
什么是工艺验证?
工艺验证
能够很好地确保特定的工艺始终可以生产
出符合预定规格和质量标准的产品的证明文
件。
5
什么是工艺验证?
6
工艺验证是GMP实施中的重要一局部内容；
验证不是被用于作为不合理工艺操作的借口：
灌装原液的过长时间储存；
产品包装的不合理储存；
过滤器的超长时间使用；
为什么要进展工艺验证？
在APR / PQR 或其他回忆总结性文件中发现的
不良趋势。
通常以信息回忆的形式表达，回忆范围包括分
析数据，工艺参数，设备情况
工艺验证与风险管理
26
利用风险识别，识别需要验证的工艺，工艺的
范围，其他牵涉的工艺
评估风险确定关键工艺参数
验证完毕后，评估风险确定后续行动方案，以
控制风险，减少风险
一般承受标准〔适合于所有验证〕
进展测试并在方案上签字的人员，应当在签名清单上
签名登记。
所有预先设定的行动都已经完成
所有检查清单应当填写完整，签字，注明日期并且经
过批准。
偏差以及纠偏行动应有文件记录。
6:可承受标准
42
特定承受标准〔适合于本次验证〕
专门针对此次工艺验证工程
通常在验证细节中表达
程的开始，中间
和结束的样品进行检查。
成品检验
成品批化验记录工艺验证
批1，2，3所有样品检测
主药含量记录
冻干过程中压力的变化是
受程序自动控制的，不可
以被改变
工艺验证批1，2，3冻干
曲线图谱
谢谢
54
工艺确认工艺验证
⼯艺确认⼯艺验证1.⼯艺验证系列：第⼀节--⼯艺验证概述及传统⼯艺验证1.1.⼯艺验证的定义⼯艺验证应当证明⼀个⽣产⼯艺按照规定的⼯艺参数能够持续⽣产出符合预定⽤途和注册要求的产品。
⼯艺验证可以有不同的验证⽅法，⼀般包括：传统⼯艺验证（前验证、同步验证）以及基于⽣命周期的⼯艺验证（⼯艺设计、⼯艺确认、持续⼯艺确认）。
⼯艺验证不应该是⼀次性的事情。
⿎励药品⽣产企业采⽤新的⼯艺验证⽅法，即基于⽣命周期的⽅法，将⼯艺研发、商业⽣产⼯艺验证、常规商业化⽣产中持续⼯艺确认相结合，来确定⼯艺始终如⼀的处于受控状态。
1.2.⼯艺验证的⼀般原则⼯艺验证的⽅法和⽅针应该有⽂件记录，例如，在验证总计划中规定。
采⽤新的⽣产处⽅或⽣产⼯艺进⾏的⾸次⼯艺验证应当涵盖该产品的所有规格。
企业可根据风险评估的结果采⽤简略的⽅式进⾏后续的⼯艺验证，如选取有代表性的产品规格或包装规格、最差⼯艺条件进⾏验证，或适当减少验证批次。
⼯艺验证批的批量应当与预定的商业批的批量⼀致。
企业应当根据质量风险管理原则确定⼯艺验证批次数和取样计划，以获得充分的数据来评价⼯艺和产品质量。
企业通常应当⾄少进⾏连续三批成功的⼯艺验证。
对产品⽣命周期中后续商业⽣产批次获得的信息和数据，进⾏持续的⼯艺确认。
企业应当有书⾯⽂件确定产品的关键质量属性、关键⼯艺参数、常规⽣产和⼯艺控制中的关键⼯艺参数范围，并根据对产品和⼯艺知识的理解进⾏更新。
⼯艺验证⼀般在⽀持性系统和设备确认完成后才可以开始。
在某些情况下，⼯艺验证可能与性能确认同步开展。
⽤于⼯艺验证的分析⽅法已经过验证。
⽤于⼯艺验证批次⽣产的关键物料应当由批准的供应商提供，否则需评估可能存在的风险。
⽇常⽣产操作⼈员及⼯艺验证⼈员应当经过适当的培训。
⼯艺验证在执⾏前应进⾏适当的风险评估，以确定存在的风险点。
如企业从⽣产经验和历史数据中已获得充分的产品和⼯艺知识并有深刻理解，⼯艺变更后或持续⼯艺确认等验证⽅式，经风险评估后可进⾏适当的调整。
工艺确认工艺验证
工艺验证系列：第一节--工艺验证概述及传统工艺验证工艺验证的定义工艺验证应当证实一个生产工艺根据规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品.工艺验证可以有不同的验证方法,一般包括：传统工艺验证〔前验证、同步验证〕以及基于生命周期的工艺验证〔工艺设计、工艺确认、持续工艺确认〕.工艺验证不应该是一次性的事情.鼓励药品生产企业采用新的工艺验证方法,即基于生命周期的方法,将工艺研发、商业生产工艺验证、常规商业化生产中持续工艺确认相结合,来确定工艺始终如一的处于受控状态.工艺验证的一般原那么工艺验证的方法和方针应该有文件记录,例如,在验证总方案中规定.采用新的生产处方或生产工艺进行的首次工艺验证应当涵盖该产品的所有规格.企业可根据风险评估的结果采用简略的方式进行后续的工艺验证,如选取有代表性的产品规格或包装规格、最差工艺条件进行验证,或适当减少验证批次.工艺验证批的批量应当与预定的商业批的批量一致.企业应当根据质量风险治理原那么确定工艺验证批次数和取样方案,以获得充分的数据来评价工艺和产品质量.企业通常应当至少进行连续三批成功的工艺验证.对产品生命周期中后续商业生产批次获得的信息和数据,进行持续的工艺确认.企业应当有书面文件确定产品的关键质量属性、关键工艺参数、常规生产和工艺限制中的关键工艺参数范围,并根据对产品和工艺知识的理解进行更新.可能与性能确认同步开展.用于工艺验证的分析方法已经过验证.风险.日常生产操作人员及工艺验证人员应当经过适当的培训.工艺验证在执行前应进行适当的风险评估,以确定存在的风险点.如企业从生产经验和历史数据中已获得充分的产品和工艺知识并有深刻理解,工艺变更后或持续工艺确认等验证方式,经风险评估后可进行适当的调整.对于既有产品生产现场转移,生产工艺与限制必须符合上市授权,并符合当前对该产品类型的许可标准.如果需要的话,应提交上市授权变更.对从一个场所转移到另外一个场所或者在相同场所的产品工艺验证,验证批的数目可以通过括号法减少.然而,现有的产品知识,包括以前的工艺验证内容,应该是适宜的. 如果合理,不同的规格、批量和包装量/容器类型的工艺验证的选择也可以使用括号法. 传统工艺验证传统工艺验证的类型一般包括前瞻性验证、同步性验证.前验证一般在药物研发和/或工艺研发结束后,在放大至生产规模后,成品上市前进行.前瞻性验证是正式商业化生产的质量活动,是在新产品、新处方、新工艺、新设备正式投入生产使用前,必须完成并到达设定要求的验证.在对患者利益有很大的风险的例外情况,也可以在常规生产中进行工艺验证,即同步验证,例如,因药物短缺可能增加患者健康风险、因产品的市场需求量极小而无法连续进行验证批次的生产.然而,实施同步验证的决定必须进行论证,在验证总方案中进行记录, 并由授权人员批准.因同步验证批次产品的工艺和质量评价尚未全部完成产品即已上市, 企业应当增加对验证批次产品的监控.传统工艺验证方法,是在日常条件下生产假设干批次的成品来确认其重现性.应编写书面的工艺验证方案,并根据工艺验证方案来证实工艺的重现性及符合性,一般情况下,在日常生产条件下至少连续生产3批形成一个验证程序是可以被接受的.也可通过考量是否使用了标准方法生产,及类似产品或工艺是否已经在现场使用过,来解释证实可选择其他的批次数.三个批次的初始验证实践可能需要后续批次中获得数据类来补充,这些后续批次将作为一个持续工艺确证活动的一局部.工艺验证方案工艺验证方案中至少要包含但不限于以下要素：目的及范围；责任；•参考文件及相关法规；•产品和工艺描述〔包括批量等〕及相关的主批记录；•关键质量属性的概述及其接受限度；•关键工艺参数的概述及其范围；•应当进行验证的其他质量属性和工艺参数的概述；•建议的中间工艺限制参数范围与验收标准.•成品放行的质量标准；拟进行的额外试验,以及测试工程的可接受标准,和已验证的用于测试的分析方法；验证前检查确认,包括：设备设施/公用系统验证及监控状态、分析方法验证状态、检测仪器验证状态、物料检查确认、人员培训、仪器仪表校准情况等；取样方法、方案及评估标准；工艺验证执行策略/方法；待执行的附加测试,与接受标准.结果记录与评估方法〔包括偏差处理〕；建议的时间进度表工艺验证实施工艺验证实施必须有经过培训的人员进行,并根据规定的验证时间方案进行.工艺验证期间,车间人员的一切行为均应根据相关的治理、操作SOP进行.操作人员按生产工艺规程规定进行操作,生产工艺规程要对所要求的工作进行充分描述.在工艺验证过程中,将对所列出的关键工艺参数进行检查确认.根据工艺过程及产品质量标准确定的取样方案,合理安排人员进行生产产品的取样并进行检测.生产工艺结束后,应按文件规定对产品进行成品检验,检验结果应符合成品质量标准, 将统计结果记入测试数据表中.根据验证检验结果,对工艺验证结果的各步骤进行分析、总结.工艺验证报告证实工艺验证方案提供的记录表中所有的测试工程都已完成并已附在总结报告上；证明所有变更和偏差已得到记录和批准并附在报告上,并提交批准.报告内容至少包括：•批记录及批检验数据,包括失败测试的数据.•对方案的结果进行记录以及评估,并形成分析报告.•对整个工艺验证进行总结评价,评价结果记录到验证报告中.通过数据分析指出现有工艺规程或限制中需要适当修订和改变的地方,使工艺规程更加完善,工艺过程更加稳定.如果所得结果显示已显着偏离预期,那么需要立即通知药监当局.这种情况下,要拟定纠正举措,所有拟定的生产工艺变更均应通过变更途径经过适当的法规批准.基于所获得的数据,应给出结论和建议,说明验证时的监控和中间限制是否都需要在日常生产中常规执行.工艺验证系列：第二节--基于生命周期的工艺验证之工艺设计阶段基于生命周期的工艺验证基于生命周期的工艺验证方法,将工艺研发/设计、商业生产工艺验证、常规商业化生产中限制状态的工艺维护相结合,来确定工艺始终如一的处于受控状态.第一阶段--工艺设计：在开发和放大活动过程中获得的知识根底上,对商品化制造工艺进行定义.第二阶段--工艺确认：在此阶段,对工艺设计进行评估,以确认工艺是否具备可重现的商品化制造水平.第三阶段--持续工艺确认：在日常生产中获得工艺处于受控状态的持续和不断开展的保证.基于生命周期的工艺验证活动过程,如图：工艺设计〔第一阶段〕工艺设计是界定商业化制造工艺的活动,目的是设计适合可以始终如一地生产出符合其质量属性产品的日常商业化制造工艺.在此阶段将建立和捕获工艺知识与理解,确立生产工艺并建立工艺限制策略.开发过程中可以集中使用风险评估与治理.从产品研发活动中获得的工艺信息可在工艺设计阶段应用.商品化制造设备的设计功能和局限应在工艺设计中予以考虑,不同组成批、生产操作人员、环境条件、和测量系统等可能具有的对变异的预期作用也应予以考虑.设计具备有效的工艺限制方法的高效工艺,有赖于获得的工艺知识和理解.实验设计〔Design of Experiment, DOE〕研究,即通过揭示关系,包括多种变异输入的多远相互作用〔如,组份个性或工艺参数〕以及输出结果〔如,中间产物、成品〕,有助于开发工艺知识.风险分析工具可用于甄选实验设计研究的潜在变异以最大限度地减少开展的试验总数,同时使获得的知识最大化.实验设计研究的结果能为组份质量、设备参数及中间产物质量属性的范围的建立提供理由和依据.通常,早期工艺设计不需要在cGMP条件下进行,但是,早期的工艺设计实验应依照可靠的科学方法和原那么进行,包括良好的文件治理标准.第一阶段可交付的成果主要有：质量目标产品档案〔QTPP〕药品研发的目标是设计一个高质量产品,其生产工艺能始终如一的交付符合其预定性能的产品.第一阶段初始就应规定质量目标产品档案,便于整个产品生命周期参考使用. 质量目标产品档案收录药品相关的所有质量属性,定期更新,以整合在药品研发过程中可能生产的新数据,但不应偏离药品目标产品档案已确立的核心目标.质量目标产品档案总结了保证产品平安性与有效性的质量属性.它提供了一个评估产品质量属性关键性的起始占八、、QTPP涉及的相关特征包括：临床预定用途〔如,剂型与剂量、给药途径、释放系统〕；适合于即将开发的药品剂型的药用物质质量属性〔如,物理、化学与生物属性〕；适用于预期上市产品的药品质量属性〔如,纯度/杂质、稳定性、无菌、物理和化学性质〕；治疗局部的释放或转递,以及影响药代动力学特征的属性〔如,溶出度〕；影响工艺水平、稳定性或药品生物效应的辅料与成分质量属性、药物-辅料相容性,以及药物-容器相容性关键质量属性〔CQA〕关键质量属性是一个物理、化学、生物学或微生物学性质或特性,应具备适当的限度、范围或分布,以保证目标产品质量.在工艺开发的早期,可用的产品属性信息有限,因此,首套的关键质量属性可能来自早期开发和/或类似产品获取的先前知识而不是大量的产品特征.质量属性的关键程度从所用的风险评估工具及属性对平安性和有效性的潜在影响中得出,如下列图图2产品属性关键性评估矩阵举例注：严重性水平基于对患者的潜在影响,不确定性水平那么基于用于确定属性潜在严重性水平的可获取信息量〔产品知识及临床试验〕的多少.潜在关键质量属性的辨识将从产品开发早期持续进行.根据产品及其应用的一般知识和有效的临床与非临床数据,对局部评估结果将进行进一步的研究评估,以减少较高风险属性的不确定性的数量.在第二阶段活动开始之前应最终确定商业化产品的关键质量属性. 明确生产工艺生产工艺旨在始终如一的提供满足其质量属性需求的产品.研发过程中,随着工艺的明确,工艺将被描述并作为一种工具来辅助风险评估的实施和限制策略的研发.生产工艺可以用工艺描述、方块图、或工艺流程图对各操作单元进行描述,描述应包含如下信息：♦工艺要求,包括原料、规模和操作顺序♦设立工艺参数点与范围♦物流〔添加物、废物、产品流〕的辨识与定量♦检验、取样、过程中间限制♦产品与其他添加溶液的保存时间与保存条件♦估算步骤产量与时间♦设备尺寸,含色谱柱与过滤单元♦生产〔如,过滤器〕与产品组件〔如,瓶、胶塞〕的专门鉴别〔制造商、部件编号〕♦其他成功再现工艺所需的信息工艺的各种描述应以报告的形式记录, 并可作为产品的技术转移包的一局部. 第一阶段中,物料需求的增加〔如,工艺与分析的开展、临床需要〕可引起工艺变更；对产品理解的提升可导致关键质量属性变更；对工艺理解的提升可引起操作单元增加、消除或调整. 应记录这些变更及其支撑理由,并在知识治理体系中存档.研发报告中的商业化生产工艺研发与文件应先于正式的工艺特征研究.在工艺特征中获得的知识可能引起工艺描述的增加变更.所有的工艺变更都应经质量表达中的变更限制规程审批.分析方法原料、中间体、药用物质及药品的分析是限制策略与工艺特征研究的重要组成局部.研究所用的分析方法应适合其预定用途,科学、可靠且可再现.研发过程中所使用的分析方法应在第一阶段进行确认/验证,并为此阶段的生命周期评价测试提供检验方法.工艺特征研究过程中使用的分析方法的信息应包含在工艺特征方案中,并在研究报告中记录.风险评估与参数关键性确定商业化限制策略研发中,理解工艺参数变化的影响性和适当限制的应用是根底要素. 在工艺特征研究之前,基于先验知识和早期开发工作,初始评估并辨识出工艺过程中对产品质量或工艺性能产生最大影响的输入参数,为后续的工艺特征研究奠定根底.在后续的工艺特征研究中,随着研究的深入,应基于关键性和风险分析确定关键工艺参数.在第一阶段应以文件形式明确定义并清楚理解参数制定,且其定义在整个验证周期内应保持一致.参数可基于对产品质量和工艺性能的影响来评估定义.基于对产品质量的影响可将工艺参数评估为：关键工艺参数：此工艺参数发生改变后可影响某项关键质量属性〔ICH Q8〕.关键工艺参数在一个较窄的可变范围内进行维护.非关键工艺参数：工艺参数在较大范围内变动不影响产品质量.基于对工艺性能的影响可将非关键工艺参数进一步评估为：重要工艺参数：在规定的范围外运行,对工艺性能或一致性具有影响.非重要工艺参数：在一个宽泛的范围内,对工艺性能或一致性影响很小.图3提供了参数评估的决策树：图3参数评估决策树工艺特征工艺特征是一系列的研究文件记录,在这些研究中将操作参数进行有目的地改变,以确定其对产品质量属性与工艺性能的影响.此方法运用风险评估的知识与信息来确定一套工艺特征研究,以检验工艺参数的拟定范围及相互作用,其结果信息用于定义工艺性能确认的范围与可接受标准,以及设置最后的参数范围.工艺特征通常要经过实验室小试模型、中试模型的研究.对于这些小规模的研究,应比拟原料、成分属性、设备和工艺参数,并可说明商业化生产的工艺预期.当实际性能与预期性能存在差异时,应当适当修改实验室模型和模型预测.产品特征检验方案除了放行标准外,第一阶段的可交付成果还应包括为了产品与工艺进行综合理解而对药用物质、药品,或关键中间体进行的其他测试.工艺限制策略建立有效并适当的工艺限制策略是第一阶段药品开发的重要成果之一.适当的限制策略以第一阶段获得的知识和经验为根底,其有效性将指示生产工艺仍然处于受控状态.有效限制策略的开发是一个重复过程,其始于开发早期,随着工艺与产品知识的增加而进化.所有产品质量属性和工艺参数,无论其是否被归为关键,均归为全面工艺限制战略中, 包括一下要素：♦原料限制♦放行标准♦过程中间限制与限度♦工艺参数设置点与范围♦日常监测要求〔包括过程中间限制的取样与检验〕♦中间体、工艺溶液的储存与实践限度,及工艺步骤♦设计空间〔如适用〕♦工艺过程分析技术〔PAT〕的应用与算法〔如使用PAT〕临床生产经验-批记录与生产记录第一阶段,用临床试验批来支持产品的审批.这些数据可与工艺特征数据一起,用于支持生产工艺参数和工艺限制策略的建立.数据还包括从开始到工艺性能确认后的工艺监控.早期批次数据不可能包含所有最终商业中执行的限制,但信息对评价工艺性能仍有价值.如果用于支持范围与限度,临床批次数据也应包含于最终的工艺设计报告中,用以调整工艺和限制策略.第一阶段结束时应生成最终批记录,并作为第二阶段的前奏.工艺设计报告报告工艺设计报告也是第一阶段的输出结果.作为一个详细描述预期商业化工艺的活文件, 其在内部规程方面可有各种不同名称.可用第一阶段的研究数据来支持这个文件,并证实范围和工艺限制策略.其他数据和工艺知识可从生产工艺变更中所获得,并纳入第二阶段与第三阶段.工艺设计报告文件应注意信息的更新.工艺设计报告一般包括：•对关键质量属性的参考及风险评估的支撑资料•工艺流程图•流程描述表-输入〔中控〕、输出〔过程中间测试与限度,过程中间标准〕•工艺参数与范围•对关键质量属性和工艺性能有影响的参数风险的分类•设计空间〔如适当〕•所有参数范围的证实与数据支持〔如,特征数据、开发研究、临床生产历史〕工艺验证总方案工艺验证总方案可始于第一阶段,并为第二阶段活动进行准备.应对验证策略及支持原理进行概述,通常包括：工艺特征方案生产工艺及限制策略描述职能与责任工艺确认或工艺性能确认方案〔工艺性能确认策略、使用的设备设施列表、分析方法与状态列表、取样方案、在方案中即将实施的方案列表〕建议时间与交付结果时间表偏差处理与修正规程持续工艺确认方案工艺验证系列：第三节--基于生命周期的工艺验证之工艺确认阶段工艺确认〔第二阶段〕第二阶段的工艺确认证实了工艺如预期进行并可重复产出商业化产品.应在商业化批次放行前完成,包括：设施、设备与公用设施的设计与确认〔应在工艺确认前完成〕.工艺性能确认,用以证实对变异的限制及生产出符合预定质量属性产品的水平.系统设计与确认策略在生产工艺中使用的设施、设备、公用设施与仪器〔统称为系统〕应适当并适用于工艺用途,其操作期间的性能应稳定可靠.影响产品质量的系统应经过确认,已减少设备性能中的工艺变量.应按预先制定的工程方案对这些系统进行审核和确认,并在第二阶段的工艺性能确认活动前完成,并处理完所有偏差.系统确认顺序如图1图1系统确认顺序确认研究保证了生产系统根据设计与运行的要求处于受控状态.为了保持工艺有效期且受控,系统必须保持在类似于确认期间呈现的状态.因此,重要的是要定期评估、评价系统,以判断其限制状态.评估审核的信息应包括,但不仅限于：•校准记录•预防和纠正维护记录•设备日志•培训记录•标准操作规程•变更•工作指令•监测结果与趋势•不符合项报告与偏差•故障调查•再确认研究对系统的定期评估可引起额外的相关确认或测试.工艺的有关变更、超标数据结果与趋势、调查等也可引发事件驱动评估与重新确认.工艺性能确认a〕工艺性能确认遵循的一般原那么及策略：工艺性能确认标志着将开发和临床生产转移到日常商业化生产中.其证实了商业生产规模中工艺设计的有效性及工艺限制策略的适用性.同时使日常生产中的系统监控及规程能够探测并修复产品生命周期中潜在的工艺变异源头.工艺性能确认应结合实际设施、公用设施、设备、以及在商品化制造工艺、限制程序和生产商品批次组份方面接受过培训的人员.工艺性能确认方法应该基于可靠的科学,以及生产商对产品和工艺的理解和工艺限制水平.为充分理解商品化工艺,生产商需考虑规模效应.不过,如果有工艺设计阶段数据提供保证,通常不需要在商品化大规模生产探索整个运行范围.来自所有相关研究的累积数据〔例如,经过设计的实验、实验室小试、中试、以及商品批次〕应当用于在工艺性能确认中建立生产条件.工艺性能确认研究中的“成功〞执行批次数不应视为工艺性能确认阶段的首要目标.更重要的是通过商业规模批次的成功运行可说明操作的熟练程度和工艺设计健全性的同时,还应将这些批次视为一种获取信息及数据的手段,来证实工艺限制策略的有效性.应基于风险的方法来定义验证的批数,使研究批数与工艺风险达成平衡.工艺性能研究批数的影响因素通常包括：性能与可接受标准,数据的类型与数量,对第一阶段的理解水平, 生产技术的类型及复杂性,先验知识,原料/设备/操作人员的变异性等.在绝大多数情况下,与典型的常规化生产相比,工艺性能确认将拥有较高的取样和额外检测水平,以及更仔细的工艺性能详查.监测和检测水平应足以在整个批次内确认始终如一的产品质量.工艺性能确认的可接受标准应基于第一阶段数据、先验知识以及设备水平.通常考虑因素包括：历史数据/先验知识,临床前、开发、临床、预商业批,早期分析方法的适用性, 可获得的数据量〔工艺理解水平〕,工艺中的取样点,药典要求.为确定工艺性能确认的可接受标准,应将所有考虑的要素进行描述或引用〔如其他文件中有描述〕.应规定批内和批间一致性的标准.所有用于第三阶段持续工艺确认中跟踪与趋势分析所指定的参数与属性应列入工艺性能可接受标准中.在工艺验证生命周期法中,除了第一阶段的研究数据外,还可使用先验知识即从相似产品与工艺中获得的先验经验来支持工艺限制状态的高度置信,比方,从先验经验中获得的某些中控标准、保存时间限等.用于支持工艺性能确认阶段的既存数据〔先验经验〕, 应将其原理与科学证据记录与工艺验证总方案中.所有支持工艺性能确认的先验知识及第一阶段数据必须可恢复、可追溯、经过确认.使用过程分析检测〔PAT〕的生产工艺可能需要一种不同的工艺性能确认方法证实.无论如何,验证任何生产工艺的目的只有一个,即为工艺可重现和始终如一地产出优质产品建立科学证据.从第一阶段过渡到第二阶段并非严格按序进行,会存在交叉、重叠.尽管工艺性能确认活动的开始并不取决于第一阶段所有活动的完成,但仍应进行就绪评估活动,以确定有足够的信息与完成活动的时间来支持并推进工艺性能确认批次生产.就绪评估应包括来自第一阶段以及其他要素的的交付成果：■质量目标产品档案。
工艺及文件验证
社会主义市场经济的逐步深入，迫使企业必须保证新产品一投入市场就能让用户满意，这种激烈竞争的状况敦促企业必须强化工艺验证。
介绍了工艺验证的概念、主要内容和实施方法，以帮助企业了解如何进行工艺验证。
1 工艺验证及其基本特性产品的寿命周期是指产品从开发、设计、制造，到交付使用直至报废的全过程。
其中，设计决定了产品的固有质量特性，如性能、寿命、可靠性和安全性等，但设计所确定的质量特性必须通过制造来保证。
随着社会主义市场经济的逐步深入，企业必须保证新产品一投入市场就能让用户满意，这种激烈竞争的状况促使企业必须强化工艺验证。
所谓工艺验证就是企业即将批量生产的新产品在投产前需通过小批试制来考核工艺方案，检查工艺文件和设备工装的合理性、适应性，以保证批量生产时，产品质量稳定、成本低廉，并符合安全和环境保护的要求。
工艺验证的过程参见图1。
工艺验证具有以下基本特性。
（1）顾客满意工艺验证应建立在使顾客对产品满意的基础上，其核心是通过工艺验证确保批量生产时产品质量受控。
（2）企业获利企业通过工艺验证使新产品一投产就能逐步获得利润，并能占领市场。
（3）系统管理工艺验证是一项系统工程，其活动内容包括工程技术和管理技术，且贯穿于企业的各个管理部门。
2 工艺验证的主要内容工艺验证的主要内容包括产品的工艺方案验证、工艺文件验证、制造设备验证、工装模具验证、检验器具验证及原材料验证等几个方面。
2.1工艺方案验证首先对产品的工艺方案进行适用性验证，产品的适用性就是用户对产品质量的满意程度。
由于市场经济以用户需求为导向，因此产品工艺方案的验证必须以保证产品质量为出发点，针对产品工艺方案是否围绕用户关注的性能要求、安全要求和可靠性要求的相关因素来进行适用性验证。
其次，对产品的工艺方案进行经济性验证。
企业为社会提供产品的目的，一是满足市场需求，二是为企业创造经济效益。
企业创造经济效益最基本的方法就是降低产品的制造成本，但降低制造成本必须以让用户对产品满意为基础。
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前言：2017年底的时候总结了一篇关于清洁验证的文章得到了很多人的认可，借着持续工艺确认流行的东风在2018年底制作了一张图片阐述下我眼中验证在质量管理中与其他板块的关系，本图绘制过程中感谢谭宏宇老师给出的修改意见及指导。
1、工艺验证应当包括首次验证、影响产品质量的重大变更后的验证、必要的再验证以及在产品生命周期中的持续工艺确认，以确保工艺始终处于验证状态，图中用黑色虚线标准。
2、图中的首次验证和法规中的首次验证不完全是同一概念，这里的首次验证具体指的是变量不确定时开展的第一次验证，包括新品种首次生产的验证和工艺规程发生变更后的首次验证，红色实线代表着验证过程一切按照预期顺利进行的流程，当首次验证成功后就可以开展持续工艺确认；
3、持续工艺确认的结果可以用来支持产品质量回顾分析，确认工艺验证处于受控状态。
这就说明持续工艺确认实际上是产品质量回顾的部分数据分阶段开展，个人认为持续工艺确认应当包括产品的关键质量属性和关键工艺参数，如果需要个出处那就参考下注1,如图中最右侧用两个绿色虚线和持续工艺确认建立联系的鱼骨图部分，如下图；
4、图中右侧同时也用绿色虚线将产品质量回顾与持续工艺确认关联性做了标注，希望可以给大家带来帮助，如下图；
5、重点部分应该是图中红色虚线和粉色线体之间的较之关系，其中红色虚线代表当验证出现非预期情况时需要开展的工作与流程：
5.1当首次验证不成功时那我们需要进行偏差调查，提出有效的CAPA并实施，然后因发生变更重新开展验证，图中用红色虚线和粉色实线来标准本条的流程，如下图；
5.2当持续工艺确认出现问题时我们将其简单的分为两种情况即OOS和OOT；
5.2.1当出现OOS时我们需要启动偏差调查，提出有效的CAPA并实施，然后因发生变更重新开展验证，图中用红色虚线和粉色实线来标准本条的流程，如下图；
5.2.2当出现OOT时我们需要针对趋势提出有效的CAPA（前提是这是个有意义的趋势，当然这里边还涉及
持续工艺确认开展样本数量不同和OOT情况出现的对比等情况），CAPA实施后因发生变更开展必要的再验证，图中用粉色虚线来标准本条的流程，如下图；
5.2.3需要解释的是虽然OOT和OOS都执行CAPA 变更的流程，但是二者所变之情况还是有区别的，OOS是超出原范围引起变更、OOT是在原范围内的改进变更也可以说叫持续改进；
6、放行时我们需要审核的可以大致按照人、机、料、法、环、测等几个方向来思考，这其中就包括了偏差、变更及相应的CAPA、关键质量属性、关键工艺参数、公共系统等等，图中用蓝色虚线来链接相关项目的关系，如下图；
注：
1、引用PDA工艺验证指南,An ongoing program to collect and analyze product and process data
that relate to product quality must be established (§ 211.180(e)).必须建立一个持续和不断发展的程序,收集和分析与产品质量有关的产品和工艺数据(§211.180(e))。
2、关键质量属性：指某种物理、化学、生物学或微生物学的性质，应当有适当限度、范围或分布，
保证预期的产品质量
最后奉上这张本人绘制了半个多月的全图，由于时间关系本次就暂不再图中将取样流程展开，如有不妥之处还望大家包涵，最后谢谢您的阅读，也希望您多提出不足之处。