申请进行干细胞临床试验研究

申请进行干细胞临床试验研究，需提供以下材料：

(一)申请表;

(二)申请机构或/和委托临床研究机构的法人登记证书、

营业执照、医疗机构执业许可证和资质证明;

(三)委托或合作合同样稿;

(四)研究人员的名单和简历;

(五)干细胞制品制备和检定等符合《药品生产质量管理规范》（GMP）条件的相关材料;

(六)供者筛选标准和干细胞制备过程中的主要原辅料的标准;

(七)干细胞制品的制备工艺和工艺过程中的质量控制标准，以及工艺稳定性的数据，并提供制造和检定规程以及自检报告。质量控制标准能够反应干细胞特征，尤其是与适应症相关的干细胞特征标志物等;

(八)临床前研究报告，包括细胞水平和动物水平的安全性和有效性评价实验。安全性评价需要在通过《药物非临床研究质量管理规范》（GLP）认证的实验室研究完成，并提供证明;

(九)供者干细胞制剂的质控标准和标准制定依据，以及中国食品药品检定研究院质量标准复核报告;

(十)干细胞制备及检定的完整记录；

(十一) 供者知情同意书样稿；

(十二) 干细胞制剂的标签、储存、运输和使用追溯方案；

(十三) 不合格和/或剩余干细胞制剂的处理措施；

(十四) 临床研究的安全性评估及相应处理措施，提供风险分析及评估报告、风险控制方案及实施细则；

(十五) 临床研究方案，应包括以下内容:

1.研究题目；

2.研究目的；

3.立题依据；

4.预期效果；

5.试验设计；

6.受试者入选、排除和剔除标准，选择受试者的步骤和受试者分配入组方法；

7.根据统计学原理计算要达到预期研究目的所需病例数；

8.给药方式、剂量、时间及疗程，如需通过特殊手术导入治疗制剂，须提供详细操作过程；

9.中止和终止临床试验的标准；

10.疗效评定标准；

11.不良事件的记录要求和严重不良事件的报告方法、处理措施；

12.病例记录；

13.研究结果的统计分析；

14.随访的计划及实施办法；

15.病例报告表样稿。

(十六)临床研究进度计划；

(十七) 资料记录与保存措施；

(十八) 伦理委员会批准件和伦理委员会成员表；

(十九) 受试者知情同意书样稿；

(二十) 研究者手册

临床试验申请表申办者

临床试验申请表（申办者）申请日期：年月日机构受理号（由GCP办公室填写）：项目名称类别（请在□内划×）□药物临床试验（□中药□化学药□生物制品□其他）注册分类：临床试验分期：□Ⅱ期□Ⅲ期□Ⅳ期□其他 □医疗器械临床试验，注册分类： □诊断试剂临床试验试剂种类:□二类□三类□其他试验分类：□新研制体外诊断试剂□已有同品种批准上市产品□变更申请□进口注册产品 □研究者发起的临床试验，资助情况： □其他申办单位批件号临床研究预期起止时间参加试验的中心数组长单位组长单位主要研究者本机构研究科室本机构主要研究者本研究的总病例数本机构拟承担病例数备案资料目录（请在口内划×）： 1.资料目录 2.临床试验申请表（申办者） 3.国家食品药品监督管理局临床试验批件或注册批件 4.申办单位委托本机构开展临床试验的委托书 5.若药物临床试验批件的申请人与委托本机构的申办单位不一致时，提供转让合同等相关证明文件 6.申办者资质证明（企业法人营业执照、组织机构代码证等） 7.药品生产许可证 8.药品生产GMP证书 9.申办者对CRO的委托函 10.CRO资质证明 11.监查员的介绍信（附身份证复印件和GCP培训证书复印件） 12.试验药物及对照药检验合格报告 13.研究者手册（版本号/日期） 14.临床研究方案（版本号/日期） 15.知情同意书（版本号/日期） 16.研究病历（版本号/日期） 17.病例报告表（版本号/日期） 18.保险声明 19.组长单位伦理委员会批件（若本中心为参加单位） 20.各参加研究单位及主要研究者名单 21. 自我提交资料的真实性保证申明及承担法律责任的承诺 22.药品超温说明 23.中心实验室资质（如需要） 24.其他资料（注明）□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□

《干细胞临床试验研究管理办法 (试行)》

---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ 《干细胞临床试验研究管理办法(试行)》附件 2 干细胞临床试验研究基地管理办法（试行）（征求意见稿）第一章总则第一条为加强干细胞临床试验研究的监督管理，根据《药物临床试验质量管理规范》、《药物临床试验机构资格认定办法（试行）》和《干细胞临床试验研究管理办法（试行）》，制定本办法。第二条干细胞临床试验研究必须在干细胞临床试验研究基地进行。第三条干细胞临床试验研究应当符合《药物临床试验质量管理规范》、《干细胞临床试验研究管理办法（试行）》和《干细胞制剂质量控制及临床前研究指导原则（试行）》的规定。第四条卫生部和国家食品药品监督管理局负责干细胞临床试验研究基地的确定工作。各省级卫生厅局、食品药品监督管理局（药品监督管理局）负责干细胞临床研究基地的日常监督工作。第二章干细胞临床研究基地的任务和标准第五条干细胞临床试验研究基地接受干细胞临床试验研究申报单位的委托，开展干细胞的临床试验研究，提供研究报告。第六条申请成为干细胞临床试验研究基地，必须具备以下条件：（一）三级甲等医院; （二）已获得国家食品药品监督管 1 / 10

理局颁发的《药物临床试验机构资格认定证书》及与开展临床试验相对应的证书认定的专业资格; （三）临床研究主要负责人具备干细胞临床试验研究知识背景和工作基础；（四）医疗、教学和科研方面综合能力强，承担国家重要临床研究任务；（五）具备与干细胞制品临床试验相适应的质量管理和保障能力。第三章干细胞临床研究基地的确定程序第七条凡符合本管理规范第二章第六条所列条件的医疗机构均可提出申请。第八条申请单位须提交下列申请材料：（一）干细胞临床研究基地申请书; （二）医疗机构执业许可证书复印件; （三）药物临床试验机构资格认定证书复印件; （四）主要临床研究人员简历; （五）相关伦理委员会的名称及其组成人员；（六）其他相关材料。第九条申请材料经所在省（区、市）卫生厅（局）和食品药品监督管理局（药品监督管理局）初审后报卫生部和国家食品药品监督管理局。第十条卫生部和国家食品药品监督管理局组织专家对申请单位进行考核和确定，并对外予以公布。第四章干细胞临床研究基地的管理第十一条干细胞临床试验研究基地的日常管理由所在医疗机构负责。医疗机构应当制订相应的规章制度保证干细胞临床试验研究符合科学和伦理原则，确保干细胞临床试验研究按照《药物临床试验质量管理规范》、《干细胞临床试验研究管理办法（试行）》和《干

间充质干细胞在医学中的应用文献综述

间充质干细胞在医学中的应用文献综述学院：生命科学学院年级：2011 姓名：张胜男

前言:干细胞是具有增殖分化潜能的一种细胞,人体200多种细胞均起源于一个全能干细胞---受精卵,出生后的机体生存也依赖于不同组织中的干细胞,进行自我更新和损伤修复.追溯到1895年人类第一次临床应用骨髓移植治疗肿瘤疾病,干细胞在临床上的应用已有100多年的历史,间充质干细胞是干细胞家族的重要成员.随着人类技术的发展,人类具备了从成体组织中提取间充质干细胞的能力,并可以在体外进行大量的细胞扩增培养,但是间充质干细胞临床试验研究所面临的基础理论、实验技术、行业法规，法律伦理等问题，使其在真正走向临床应用的道路还很艰难，这条路上还有多少障碍？还有多远？需要的不仅仅是生命科学领域研究人员的努力，也需要相关管理部门同行！正文： 1间充质干细胞间充质干细胞英文缩写MSC，存在于多种组织中。 1.1间充质干细胞的发现过程间充质干细胞最早在骨髓中发现，随后还发现存在于人体发生、发育过程的许多种组织中。目前, 我们能够从骨髓、脂肪、滑膜、骨骼、肌肉、肺、肝、胰腺等组织以及羊水、脐带血中分离和制备间充质干细胞，使用得最多的是骨髓来源的间充质干细胞。 2006年，我国在胎盘和脐带组织中分离出间充质干细胞，这种胎盘和脐带来源的间充质干细胞有可能成为骨髓间充质干细胞的理想替代物，并具有更大的应用潜能。鉴于间充质干细胞具有多向分化潜能、能支持造血和促进造血干细胞植入、调节免疫以及分离培养操作简便等特点，正日益受到人们的关注。随着间充质干细胞及其相关技术的日益成熟，临床研究已经在许多国家开展。作为种子细胞, 临床上主要用于治疗机体无法自然修复的组织细胞和器官损伤的多种难治性疾病；作为免疫调节细胞，治疗免疫排斥和自身免疫性疾病。最初的临床研究是1995年由Lazarus等人进行的，他们收集缓解期血液肿瘤患者的自体MSC，在体外扩增培养4~7周，然后再静脉注射入患者体内，患者被分为3组，分别给予不同剂量的MSC，注射后没有观察到毒副作用，提示MSC 用于移植治疗安全可靠。随后自体MSC的临床报道逐渐增多，病种涉及放疗及化疗后造血重建、移植物抗宿主病（GVHD）、心脏系统疾病等，在这些报道中均证明临床经静脉输注安全可靠。然而自体间充质干细胞的应用过程中逐渐暴露了不便之处：例如扩增能力个体差异很大；潜在的肿瘤细胞污染风险；培养需要一定的时间，不能及时适应病情的需要等。这些制约了自体间充质干细胞的使用。间充质干细胞给未来的再生医学带来了新希望, 对间充质干细胞更深入的研究和临床应用必将在不远的将来造福人类。其中，胎盘和脐带来源的间充质干细胞具有分化潜力大、增殖能力强、免疫原性低、取材方便、无道德伦理问题的限制、易于工业化制备等特征，有可能成为最具临床应用前景的多能干细胞。 1.2 间充质干细胞的生物学特性间充质干细胞具有其独特的生物学特性

干细胞临床试验研究管理办法(试行)

附件1 干细胞临床试验研究管理办法（试行）（征求意见稿）第一章总则第一条为保证干细胞临床试验研究过程规范，结果科学可靠，保护受试者的权益并保障其安全，根据《中华人民共和国药品管理法》、《医疗机构管理条例》和《药物临床试验质量管理规范》等相关法律法规，制定本办法。第二条本办法所指干细胞是一类具有不同分化潜能，并在非分化状态下自我更新的细胞。干细胞临床试验研究，是指在临床前研究基础上，应用人自体或异体来源的干细胞经体外操作后回输（或植入）人体，用于疾病预防和治疗的临床试验研究。这种体外操作包括干细胞在体外的分离、纯化、培养、扩增、修饰、干细胞（系）的建立、诱导分化、冻存及冻存后的复苏等过程。用于干细胞治疗的干细胞主要包括成体干细胞、胚胎干细胞以及诱导的多能性干细胞。成体干细胞包括自体或异体、胎儿或成人不同分化组织，以及发育相伴随的组织（如脐带、羊膜、胎盘等）来源的造血干细胞、间充质干细胞、各种类型的祖细胞或前体细胞等。第三条干细胞临床试验研究必须具备充分的科学依据，其预防和治疗疾病的预期优于现有的手段，或用于尚无

有效干预措施的疾病，优先考虑威胁生命和严重影响生存质量的重大疾病，以及重大医疗卫生需求。第四条干细胞临床试验研究必须在干细胞临床研究基地进行，干细胞临床试验研究基地由卫生部和国家食品药品监督管理局组织进行遴选和确定。第五条干细胞临床试验研究基地（法人单位）是干细胞临床试验研究的责任主体。申报单位对干细胞制剂质量及相关研究活动负责。第六条干细胞临床试验研究应当按照《药物临床试验质量管理规范》要求，遵守以下原则：（一）符合临床试验研究伦理原则，保护受试者、捐献者生命健康权益；（二）符合技术安全性、有效性原则，即风险最小化；（三）符合干细胞制剂质量要求的原则；（四）认真履行有效知情同意的原则；（五）有益于促进公众健康的原则；（六）干细胞临床试验研究透明化原则；（七）保护个人隐私的原则。第七条开展干细胞临床试验研究，不得向受试者收取费用，不得市场化运作,不得发布干细胞治疗广告。

脐带间充质干细胞治疗技术的临床研究策略

脐带间充质干细胞治疗技术的临床研究策略脐带间充质干细胞（UCMSC ）具备药品的“工厂化、规模化、标准化”生产特点，是目前“成药”性最高的成体干细胞（ASC ）之一。UCMSC 还有广泛的生物效应，对各种损伤、退变和炎症性疾病的疗效明确，且具有免疫原性低、异体治疗无免疫排斥反应、临床应用的安全性高、无伦理限制等临床应用优势。UCMSC 的研究与应用受到了国内外研究者的广泛关注，已对其高效制备技术、体内生物学行为、临床疗效与机制及安全性进行了深入研究，解决了临床前关键技术和理论问题，进入了迈向临床验证的最后一公里，即将成为临床疾病治疗的新型“药物”和技术。但如何科学、合理、规范、循序渐进地推进UCMSC 向临床转化，是管理部门和研究者共同面临的问题。笔者在对UCMSC 进行系统性临床前研究的基础上，对UCMSC 治疗系统性损伤和自身免疫性疾病的临床技术及规范进行了探讨。 1 . UCMSC 治疗的临床适应证 UCMSC 制剂可在临床上用于涉及组织细胞损害（变性、坏死、缺失）、自身免疫和炎症反应引起的疾病的治疗，但在同种疾病的不同阶段、不同个体之间，疗效可能不尽相同，其原因在于UCMSC 来源、质量及临床实施方法的差异。根据UCMSC 的生物学特性及疾病治疗机制研究进展，UCMSC 的临床适应证主要有：（1）机械性创伤：包括武器、交通与意外伤害、自然灾害等导致的各种类型的组织器官损伤；（2）退变性疾病：如衰老、器官纤维化、骨质疏松、器官萎缩、动脉硬化等；（3）缺血性疾病：心脑血管意外、血管栓塞等；（4）中毒性疾病：如酒精、食物、药物、毒剂、环境等导致的肝、肾、神经中毒等；（5）自身免疫性疾病：系统性红斑狼疮，再生障碍性贫血、类风湿性关节炎、多发性硬化、自身免疫性肝病等；（6）炎症性疾病：慢性炎症、急性系统性炎症综合征等；（7）代谢性疾病：糖尿病、甲状腺功能异常、高血酯症、高血压等；（8）组织残缺性疾病：主要用于组织缺损的局部再生及人工组织构建与移植治疗。总之，UCMSC 的适应范围很广，可通过多种机制发挥治疗作用，对并发多种疾病的患者有“一药治多病”的效应。

(完整版)临床试验知情同意书模板

知情同意书尊敬的病友: 您现在所患疾病是××××××，且（如有额外标准，请说明，例如：已经服用××药物××年以上），我们邀请您参加一项临床研究。参加这项研究完全是您自主的选择。本知情同意书将提供给您一些信息，请您仔细阅读，并慎重做出是否参加本想研究的决定。如有任何关于本项研究的疑问，您可以请您的医生或研究人员给予解释。您可以和家人及朋友讨论，以帮助您决定是否自愿参加此项临床研究。您有权拒绝参加本研究，也可随时退出研究，且不会受到处罚，也不会失去您应有的权利。如果您同意参加，我们将需要您签署本知情同意书并注明日期。您将获得一份已签字并注明日期的副本，供您保存。您参加本次研究是自愿的，本项研究已通过本院医学伦理委员会审查。【研究名称】××××××（名称必须与申请表、自查表、研究方案和立项证明文件中的名称一致）【研究单位】中山大学附属第三医院××科（如为多中心研究，请标注为“×××医院为研究牵头单位，中山大学附属第三医院医院为参与单位”）【主要研究者】×××（即主要研究医师、项目负责人，一般不超过2人）【研究资助者】（若为本院医生自己发起的则写为“研究者自发”，若为厂家发起的则写为“厂家名称”；若为科研课题支撑的就写课题资助单位）【为什么要进行该项研究？】（请描述研究目的和背景，语言须通俗易懂。主要回答：本项目的研究对象面临的问题和本课题组拟解决的问题，邀请患者/健康人参与本项目的原因）

【本研究如何进行？】（请描述研究的设计及过程，以下仅为示例，请根据实际研究内容填写）本研究为×××××研究（例如：多中心、随机、对照、干预性研究或单中心、队列、非干预性研究等），您将被随机分配到治疗组和对照组，治疗组将接受××治疗，以及××××检查；对照组将进行××常规治疗，以及××××的检查。您需要根据医生的×××安排定期回来随访。治疗和随访期间研究人员将使用相关的临床观察表格，收集您所有需要观察的数据，在××时候（时间点，例如：在您接受研究开始时或在您服药1个星期后等）采集您×××ml血液，留取×××尿液进行研究分析（必须注明采集的血/尿标本是否为临床常规检查项目的剩余标本），最后汇总数据并进行统计分析。【参加研究的条件】（如有多个组别并且各组的入组标准、排除标准不同，请分别列举，例如，对照组：1.入选标准为×× 2.排除标准为××；治疗组：1. 入选标准为××2.排除标准为××）本研究计划招募××名研究对象。 1.入选标准为：×××× 2.排除标准为：×××× 3.中途退出标准为：××××（例如，受试者主动撤回知情同意书）【我参加本研究的时间将有多长？】（请根据实际情况填写，阐述研究每个阶段的时间和随访次数）您参加本研究的时间将持续×年（×周），在此期间，您须到科室进行××次访视。本研究由以下部分组成：【我有哪些责任？】（请根据实际的研究内容进行填写，以下仅为范例）如果您决定参加本研究，您必须按医生和您约定的随访时间来医院就诊。您的随访非常重要，因为医生将判断您接受的治疗是否真正起作用，并及时指导您。您必须按医生指导用药，并请您及时、客观地填写您的治疗记录。并将正在服用的其他药物带来，包括您有其他合并疾病须继续服用的药物。【每次研究访视将会做什么？】（如无需随访，可省略此项）

干细胞临床试验研究项目管理办法试行实施细则

干细胞临床研究管理办法（试行）第一章总则第一条为规范和促进干细胞临床研究，依照《中华人民共和国药品管理法》、《医疗机构管理条例》等法律法规，制定本办法。第二条本办法适用于在医疗机构开展的干细胞临床研究。干细胞临床研究指应用人自体或异体来源的干细胞经体外操作后输入（或植入）人体，用于疾病预防或治疗的临床研究。体外操作包括干细胞在体外的分离、纯化、培养、扩增、诱导分化、冻存及复苏等，不包括基因水平的操作。第三条干细胞临床研究必须遵循科学、规范、公开、符合伦理、充分保护受试者权益的原则。第四条开展干细胞临床研究的医疗机构（以下简称机构）是干细胞制剂和临床研究质量管理的责任主体。机构应当对干细胞临床研究项目进行立项审查、登记备案和过程监管，并对干细胞制剂制备和临床研究全过程进行质量管理和风险管控。第五条国家卫生计生委与国家食品药品监管总局负责干细胞临床研究政策制定和宏观管理，组织制定和发布干

细胞临床研究相关规定、技术指南和规范，协调督导、检查机构干细胞制剂和临床研究管理体制机制建设和风险管控措施，促进干细胞临床研究健康、有序发展;共同组建干细胞临床研究专家委员会和伦理专家委员会，为干细胞临床研究规范管理提供技术支撑和伦理指导。省级卫生计生行政部门与省级食品药品监管部门负责行政区域内干细胞临床研究的日常监督管理，对机构干细胞制剂和临床研究质量以及风险管控情况进行检查，发现问题和存在风险时及时督促机构采取有效处理措施;根据工作需要共同组建干细胞临床研究专家委员会和伦理专家委员会。第六条机构不得向受试者收取干细胞临床研究相关费用，不得发布或变相发布干细胞临床研究广告。第二章机构的条件与职责第七条干细胞临床研究机构应当具备以下条件：（一）三级甲等医院，具有与所开展干细胞临床研究相应的诊疗科目。（二）依法获得相关专业的药物临床试验机构资格。（三）具有较强的医疗、教学和科研综合能力，承担干细胞研究领域重大研究项目，且具有相对稳定、充分的项目研究经费支持。（四）具备完整的干细胞质量控制条件、全面的干细胞临床研究质量管理体系和独立的干细胞临床研究质量保证

《干细胞临床试验研究管理办法-(试行)》

附件2 干细胞临床试验研究基地管理办法（试行）（征求意见稿）第一章总则第一条为加强干细胞临床试验研究的监督管理，根据《药物临床试验质量管理规范》、《药物临床试验机构资格认定办法（试行）》和《干细胞临床试验研究管理办法（试行）》，制定本办法。第二条干细胞临床试验研究必须在干细胞临床试验研究基地进行。第三条干细胞临床试验研究应当符合《药物临床试验质量管理规范》、《干细胞临床试验研究管理办法（试行）》和《干细胞制剂质量控制及临床前研究指导原则（试行）》的规定。第四条卫生部和国家食品药品监督管理局负责干细胞临床试验研究基地的确定工作。各省级卫生厅局、食品药品监督管理局（药品监督管理局）负责干细胞临床研究基地的日常监督工作。第二章干细胞临床研究基地的任务和标准

第五条干细胞临床试验研究基地接受干细胞临床试验研究申报单位的委托，开展干细胞的临床试验研究，提供研究报告。第六条申请成为干细胞临床试验研究基地，必须具备以下条件：（一）三级甲等医院; （二）已获得国家食品药品监督管理局颁发的《药物临床试验机构资格认定证书》及与开展临床试验相对应的证书认定的专业资格; （三）临床研究主要负责人具备干细胞临床试验研究知识背景和工作基础；（四）医疗、教学和科研方面综合能力强，承担国家重要临床研究任务；（五）具备与干细胞制品临床试验相适应的质量管理和保障能力。第三章干细胞临床研究基地的确定程序第七条凡符合本管理规范第二章第六条所列条件的医疗机构均可提出申请。第八条申请单位须提交下列申请材料：（一）干细胞临床研究基地申请书; （二）医疗机构执业许可证书复印件;

干细胞法规3.25

《干细胞临床研究管理办法（试行）》的解读一、为什么要制定干细胞临床研究管理办法？干细胞是一种有多向分化潜能的细胞，具有再生各种组织器官的潜在功能。干细胞研究是近年来医学前沿重点发展领域，给某些疑难疾病的治疗提供了希望，受到广泛关注。目前在心肌梗塞、脊髓损伤、肝硬化、糖尿病等多领域的干细胞研究方兴未艾，展现出了良好的发展前景。我国在“十二五”科技规划中对干细胞研究给予了重点支持,并取得可喜进展。但在干细胞研究和转化的快速发展同时出现了一些不规范的现象，且作为一种正在研究探索中的新治疗方法，干细胞治疗对于人体的安全性、有效性尚待进一步验证，因此，制定《干细胞临床研究管理办法（试行）》（以下简称《办法（试行）》）及相关技术指南，规范干细胞临床研究，充分保护受试者权益势在必行。《办法（试行）》在对国内外相关制度、规范进行深入调研分析的基础上，组织专家委员会起草，经过反复讨论，修改完善，已形成征求意见稿，现广泛征求意见。二、《办法（试行）》的适用范围是什么？《办法（试行）》适用于在医疗机构开展的干细胞临床研究。

《办法（试行）》不适用于已有成熟技术规范的造血干细胞移植，以及按药品申报的干细胞临床试验。《办法（试行）》提出：医疗机构按照《办法（试行）》要求完成干细胞临床研究后，不得直接进入临床应用；如申请药品注册临床试验，可将已获得的临床研究结果作为技术性申报资料提交并用于药品评价。《办法（试行）》提出自文件发布之日起，干细胞治疗相关技术不再按照第三类医疗技术管理。三、干细胞临床研究应当遵循的原则是什么？开展干细胞临床研究须遵循科学、规范、公开，医疗机构必须认真履行干细胞临床研究机构和项目备案、信息公开程序接受国家相关部门监管。干细胞临床研究必须要符合伦理准则，符合《涉及人的生物医学研究伦理审查办法（试行）》和《人胚胎干细胞研究伦理指导原则》的要求，保证受试者的权益得到充分尊重和保护。四、干细胞临床研究是否允许收费？开展干细胞临床研究的机构不得向受试者收取干细胞临床研究相关费用，不得发布或变相发布干细胞临床研究广告。五、干细胞临床研究项目的总体要求是什么？

干细胞治疗糖尿病的临床试验结果

据最新调查显示，我国18岁及以上成人糖尿病患病率为11．6％，预计2030年，世界糖尿病发病人数将达到40亿。胰岛B细胞自身免疫破坏所致的胰岛素绝对缺乏是1型糖尿病(TIDM)的主要发病机制。而2型糖尿病(T2DM)则与胰岛素抵抗或进行性的胰岛B细胞功能减退有关。目前治疗糖尿病的方法无法针对糖尿病发病的关键环节，不能从根本上治愈糖尿病。基于这一现状，各国学者们开始致力于一种新的治疗策略——向机体补充新的具有正常分泌功能的胰岛细胞，重建患者体内的胰岛功能。1980年Largiader等人首次报道同种异体胰岛移植成功，但是供体来源的缺乏以及免疫抑制剂的终身服用，均限制了胰岛移植在临床上的应用，促使研究者们将研究重点转向了干细胞移植技术近年来，干细胞治疗糖尿病的相关基础和临床研究的开展为彻底治愈糖尿病带来了希望。干细胞是一群具有高度自我更新、多向分化潜能以及能够分泌多种细胞因子的细胞，具有独特的生物学特性，是重建胰岛功能的最佳种子。目前，已确定的可分化为胰岛细胞的干细胞类型主要有：胚胎干细胞(ESCs)、间充质干细胞(MSCs)和诱导多能干细胞(iPSCs)等。

干细胞治疗T1DM的临床试验： 2007年Voharelli等1报道了首个使用AHSCT方案治疗T1DM的临床试验获得初步成功，该研究组2009年进一步报道了该临床试验扩大随访后的结果”。研究结果显示，对于新诊断的T1DM患者通过AHSCT方案可以重建内源性胰岛素泌，诱导大部分患者脱离胰岛素治疗。 2008年8月，Voharelli等在美国芝加哥起草了一项国际多中心、随机对照AHSCT临床研究方案，以进一步证实AHSCT的“免疫重建”效应，这项研究已于2009年正式启动。2012年Li等在此基础上进行了有益的探索和研究。 2014年DAddio等研究中65例新发T1DM患者经AHSCT方案治疗后6个月，59％的患者停用胰岛素，随访48个月后仍有32％的患者维持不用胰岛素，对治疗有反应的患者血糖代谢状态和胰岛B细胞功能显著改善。

《干细胞临床试验研究管理办法-(试行)》

试验相对应的证书认定的专业资格; （三）临床研究主要负责人具备干细胞临床试验研究知识背景和工作基础；（四）医疗、教学和科研方面综合能力强，承担国家重要临床研究任务；（五）具备与干细胞制品临床试验相适应的质量管理和保障能力。第三章干细胞临床研究基地的确定程序第七条凡符合本管理规范第二章第六条所列条件的医疗机构均可提出申请。第八条申请单位须提交下列申请材料：（一）干细胞临床研究基地申请书; （二）医疗机构执业许可证书复印件; （三）药物临床试验机构资格认定证书复印件; （四）主要临床研究人员简历; （五）相关伦理委员会的名称及其组成人员；（六）其他相关材料。第九条申请材料经所在省（区、市）卫生厅（局）和食品药品监督管理局（药品监督管理局）初审后报卫生部和国家食品药品监督管理局。第十条卫生部和国家食品药品监督管理局组织专家对申请单位进行考核和确定，并对外予以公布。页脚内容2

间充质干细胞药物开发策略

间充质干细胞药物开发策略干细胞药物开发的目的是，从“一对一”的个体化干细胞临床应用转向“一对多”的临床治疗方案，为临床提供标准化的干细胞制品。药物的开发需要遵循常规药物开发的流程，包括：药学研究、非临床研究、临床试验申请、早期临床试验、确证性临床试验、新药申请和批准上市等过程。 1干细胞制剂开发要点概述干细胞制剂药学研究，主要包括工艺开发与质量评价： ①干细胞库与工作细胞库建立：供者筛查、组织采集，细胞分离、纯化、培养、保藏、鉴别、效力检测，以及生物学特性、遗传学稳定性研究，干细胞库技术标准及工作标准建立； ②干细胞制剂工艺开发与药学研究：大规模细胞扩增、细胞制备工艺、剂型选择、包装选择、处方筛选、制剂冻存/复苏工艺，体外操作对干细胞生物学特性的影响，过程质量控制，干细胞药物放行标准建立； ③干细胞制剂冷链运输和稳定性研究：产品冻存与复苏、冷链运输技术、临床快速检验、稳定性研究等，稳定性研究包括冻存条件下制剂影响因素试验、长期试验，模拟临床应用条件的试验等，通过这些实验获得的药品稳定性信息来确定药物的储存运输条件、包装以及有效期。干细胞制剂开发原则干细胞制剂开发过程服从GMP原则，但应充分考虑活的药物与传统药物区别： ①供者细胞的合理性及筛查； ②生产材料应考虑，供者细胞、生产过程细胞分类分级管理，生产用原材料的风险评估，外源因子去除，限制动物及人来源材料，基因修饰/改造按高风险管控，辅料使用考虑必要性、安全性和合理性； ③制备工艺与过程控制应证明可行性与稳健性，生产工艺的设计（QbD）应避免细胞发生非预期的或异常的变化，全过程监控、持续改进，用连续自动化、全封闭手段减少污染； ④强调过程控制与制品放行互补，高风险操作评估，细胞制剂与回输制剂转换验证； ⑤质量研究取代表批次及生产阶段细胞的特性、功能性、纯度和安全性等分析； ⑥质量控制基于过程理解，兼顾认知，逐步完善，确证性与商业化保持一致； ⑦临床质量核准，方法验证与药典适用性验证，快速微量方法相互验证； ⑧稳定性研究应采取连续工艺，适用包装密封性研究、冷冻储存适应性研究等，运输条件，

间充质干细胞临床前安全性研究概况

544 中国医药生物技术2018年12月第13卷第6期Chin Med Biotechnol, December 2018, V ol. 13, No. 6 DOI: 10.3969/j.issn.1673-713X.2018.06.011· 综述·间充质干细胞临床前安全性研究概况张澄，霍艳，黄瑛，高阳，侯田田，肖亚妮，汪巨峰间充质干细胞（MSC）于1974 年被第一次定义，而后在20 世纪90 年代得到推广[1]。2006 年，细胞疗法国际协会针对细胞表面阳性标志物为MSC 建立了一个最低标准，即CD90+、CD105+、CD73+、CD45–、CD34–、CD14–、CD79–、HLA–、DR–[2]。最初的临床试验中，MSC 主要是用于成骨不全[3]或黏多糖症的研究。近年来研究表明，MSC 也具备促血管生成、免疫调节、抗炎、营养支持等生物活性，这为其用于缺血性、炎性疾病等方面的治疗提供了可能性[4]。另外MSC 在实验中易于获得、可在体外大量扩增及有多系分化潜能的性质也表明其可成为组织工程的一个强有力工具[5]。 1 治疗机制及研究进展临床前研究表明，MSC 一般通过自身分化、营养支持、免疫调节等机制发挥治疗作用[6]。间充质干细胞可由一系列组织分离得到，同时在一定条件下可分化成不同的祖细胞，如成骨细胞、软骨细胞、脂肪细胞以及造血支持基质细胞，这些细胞进一步可分化为心肌细胞、神经细胞等。同时，MSC 可通过自分泌或旁分泌途径释放细胞因子，这些活性物质可定向聚集于特定部位起到抑制细胞凋亡、纤维化，促进血管生成或缓解炎性反应等作用[7]。另外，MSC 在体内可通过免疫调节来调节机体的免疫系统，借此治疗一些炎性疾病。最新研究表明，干细胞可能并没有免疫豁免的机制，其可能是通过免疫逃逸机制来实现相关治疗作用的[8]。 MSC 虽然在很多领域展现出极大潜力，但现今的研究仍面临很多挑战。临床试验虽然正在大力进行，但数据仍较为缺乏。临床前研究中，动物模型、干细胞来源、体外培养条件的优化选择目前都没有一个明确的规定。不同来源的人源干细胞分泌的细胞因子、分化方向也有很大差异。 2 安全风险因素由于细胞自身生物学或实验操作等各种因素，干细胞在应用于临床或基础实验的过程中存在一定安全风险，主要可分为内源性风险、外源性风险及其他生物风险。内源性风险主要包括：①干细胞肿瘤形成相关风险。干细胞具有不断增殖、对凋亡诱导不敏感等与肿瘤细胞相似的生长调控机制。有研究表明，胚胎干细胞（ESC）和诱导多能干细胞（iPSC）可引发良性或恶性的畸胎瘤，同时有研究表明高代次的鼠源MSC 可自发恶性转化。干细胞也可能影响体内已存在的肿瘤细胞的生长和扩增，即干细胞的“促瘤性”[9]。②干细胞免疫学相关风险。实验中需要考虑细胞的免疫原性和免疫调节性质带来的生物学风险。ESC 未分化前的免疫原性很低，但在分化后由于MHC 分子的表达可表现出较高的免疫原性。同时体外实验表明，ESC 和MSC 可通过调控T 细胞、单核细胞及NK 细胞等的增殖分化来调节生物免疫能力。③干细胞由于自身携带的传染性疾病、未知或罕见的病原体、遗传性疾病等而产生的风险。外源性风险主要包括：细菌、真菌、支原体及病毒污染[10]，一般来自于实验操作、细胞库污染和动物基质细胞污染等方面[11]。与内源性风险相比，外源性风险污染途径多，防控更为复杂。另外由于干细胞的体内归巢和分化机制仍不明确[12]，干细胞进入机体内可能存在非靶向部位转移、目标以外的分化或去分化等风险。同时当大剂量的细胞被注射进入体内，可能阻塞在注射区域，严重的可导致注射区域组织坏死等情况。 3 临床前安全性研究概况 MSC 临床前安全评价一般分为两部分：一般毒性评价和干细胞特定安全评价。一般毒性评价包括行为观察、临床症状、血液生化测定、死亡率、组织病理检查等。干细胞特定安全评价包括致瘤性、生物分布等。其中一般毒性评价和一般生物制品的评价方式相似。另外目前针对干细胞特定的安全评价也已有一定的研究，但仍缺乏专门针对干细胞评价的相关文件规范进行指导。干细胞安全评价实验设计中需考虑动物模型、给药途径、实验周期等相关因素。①动物模型：考虑到异种排斥，建议选择免疫缺陷或免疫抑制类动物，如NOD/SCID 小鼠、nu/nu 小鼠等，但也需考虑到该类动物寿命较短（12 ~ 18 个月），且可能产生自发肿瘤影响实验结果[13]。同时也有研究选择食蟹猴、狒狒等非人灵长类动物，这类动物模型存在数据采集困难、需进行免疫抑制操作等缺点。②给药途径：尽量和临床保持一致，实验中采用的给药途径主要有静脉注射、皮下注射和肌肉注射等方式。③实验周期：依据实验目的和动物种类的不同，需制定不同的实验周期。免疫缺陷的啮齿类动物的实验周期自8 d ~ 8 个月不等，但需考虑到超过 6 个月时动物可能产生自发性肿瘤，影响实基金项目：国家重点研发计划课题（2016YFA0101503）；中国食品药品检定研究院学科带头人培养基金（2015X1）；“重大新药创制”国家科技重大专项（2015ZX09501007-004）作者单位：100176 北京，中国食品药品检定研究院国家药物安全评价监测中心/药物非临床安全评价研究北京市重点实验室通信作者：霍艳，Email：yanhuo@https://www.360docs.net/doc/7d3861101.html, 收稿日期：2018-05-24

申请进行干细胞临床试验研究

申请进行干细胞临床试验研究，需提供以下材料： (一)申请表; (二)申请机构或/和委托临床研究机构的法人登记证书、营业执照、医疗机构执业许可证和资质证明; (三)委托或合作合同样稿; (四)研究人员的名单和简历; (五)干细胞制品制备和检定等符合《药品生产质量管理规范》（GMP）条件的相关材料; (六)供者筛选标准和干细胞制备过程中的主要原辅料的标准; (七)干细胞制品的制备工艺和工艺过程中的质量控制标准，以及工艺稳定性的数据，并提供制造和检定规程以及自检报告。质量控制标准能够反应干细胞特征，尤其是与适应症相关的干细胞特征标志物等; (八)临床前研究报告，包括细胞水平和动物水平的安全性和有效性评价实验。安全性评价需要在通过《药物非临床研究质量管理规范》（GLP）认证的实验室研究完成，并提供证明;

(九)供者干细胞制剂的质控标准和标准制定依据，以及中国食品药品检定研究院质量标准复核报告; (十)干细胞制备及检定的完整记录； (十一) 供者知情同意书样稿； (十二) 干细胞制剂的标签、储存、运输和使用追溯方案； (十三) 不合格和/或剩余干细胞制剂的处理措施； (十四) 临床研究的安全性评估及相应处理措施，提供风险分析及评估报告、风险控制方案及实施细则； (十五) 临床研究方案，应包括以下内容: 1.研究题目； 2.研究目的； 3.立题依据； 4.预期效果； 5.试验设计； 6.受试者入选、排除和剔除标准，选择受试者的步骤和受试者分配入组方法；

7.根据统计学原理计算要达到预期研究目的所需病例数； 8.给药方式、剂量、时间及疗程，如需通过特殊手术导入治疗制剂，须提供详细操作过程； 9.中止和终止临床试验的标准； 10.疗效评定标准； 11.不良事件的记录要求和严重不良事件的报告方法、处理措施； 12.病例记录； 13.研究结果的统计分析； 14.随访的计划及实施办法； 15.病例报告表样稿。 (十六)临床研究进度计划； (十七) 资料记录与保存措施； (十八) 伦理委员会批准件和伦理委员会成员表； (十九) 受试者知情同意书样稿；

干细胞临床研究管理办法

《干细胞临床研究管理办法（试行）》解读中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会2015-03-27 一、为什么要制定干细胞临床研究管理办法？干细胞是一种有多向分化潜能的细胞，具有再生各种组织器官的潜在功能。干细胞研究是近年来医学前沿重点发展领域，给某些疑难疾病的治疗提供了希望，受到广泛关注。目前在心肌梗塞、脊髓损伤、肝硬化、糖尿病等多领域的干细胞研究方兴未艾，展现出了良好的发展前景。我国在“十二五”科技规划中对干细胞研究给予了重点支持,并取得可喜进展。但在干细胞研究和转化的快速发展同时出现了一些不规范的现象，且作为一种正在研究探索中的新治疗方法，干细胞治疗对于人体的安全性、有效性尚待进一步验证，因此，制定《干细胞临床研究管理办法（试行）》（以下简称《办法（试行）》）及相关技术指南，规范干细胞临床研究，充分保护受试者权益势在必行。《办法（试行）》在对国内外相关制度、规范进行深入调研分析的基础上，组织专家委员会起草，经过反复讨论，修改完善，已形成征求意见稿，现广泛征求意见。二、《办法（试行）》的适用范围是什么？《办法（试行）》适用于在医疗机构开展的干细胞临床研究。《办法（试行）》不适用于已有成熟技术规范的造血干细胞移植，以及按药品申报的干细胞临床试验。《办法（试

行）》提出：医疗机构按照《办法（试行）》要求完成干细胞临床研究后，不得直接进入临床应用；如申请药品注册临床试验，可将已获得的临床研究结果作为技术性申报资料提交并用于药品评价。《办法（试行）》提出自文件发布之日起，干细胞治疗相关技术不再按照第三类医疗技术管理。三、干细胞临床研究应当遵循的原则是什么？开展干细胞临床研究须遵循科学、规范、公开，医疗机构必须认真履行干细胞临床研究机构和项目备案、信息公开程序接受国家相关部门监管。干细胞临床研究必须要符合伦理准则，符合《涉及人的生物医学研究伦理审查办法（试行）》和《人胚胎干细胞研究伦理指导原则》的要求，保证受试者的权益得到充分尊重和保护。四、干细胞临床研究是否允许收费？开展干细胞临床研究的机构不得向受试者收取干细胞临床研究相关费用，不得发布或变相发布干细胞临床研究广告。五、干细胞临床研究项目的总体要求是什么？干细胞临床研究是指应用人自体或异体来源的干细胞经体外操作后输入（或植入）人体，用于疾病预防或治疗的临床研究。《办法（试行）》提出，研究必须具备充分的科

干细胞临床研究治疗

干细胞临床研究治疗资料干细胞治疗适应症： 1、干细胞移植治疗神经系统疾病如：脑瘫、脊髓损伤、运动神经元病、帕金森病、脑出血、脑梗塞后遗症、脑外伤后遗症等; 2、干细胞移植治疗免疫系统疾病如：糖尿病、皮肌炎、肌无力、血管病变、硬化病、白血病等; 3、干细胞移植治疗其他疾病：如肝病、肝硬化、股骨头坏死等; 干细胞功能作用：重建系统利用造血干细胞移植既可重建造血系统,又可重建免疫系统重建系统,目前是白血病、淋巴瘤、再生障碍性贫血等恶性和非恶性血液病以及部分免疫系统缺陷疾病的一种成熟常规的治疗手段。细胞替代治疗利用间充质干细胞、心肌干细胞等成体干细胞、iPS细胞进行神经系统疾病、心脏疾病、糖尿病、肝病等疾病治疗,技术尚未成熟,干细胞移柱时间、细胞数量以及移植后长期安全性仍需探索。组织工程体外以干细胞为种子细胞培育成一些组织器官,用来替换人体衰老和病变的组织器官,组织和器官同时也可作为药物检测平台和疾病

模型,距离治疗性人体器官克隆仍有很多关键性问题尚待解决。基因治疗干细胞是基因治疗的理想靶细胞,为目的基因持续稳定表达创造条件,用于临床尚有许多难以突破困难,如何在提高基因转移效率,使基因持久表达的同时防止基因整合所致的癌变,疗效仍不肯定。国际干细胞研究发展随着干细胞基本原理和相关技术的成熟和更新,以及监管政策的不断转暖,各国已纷纷加快干细胞的临床研究,列入国家科技的战略必争领域。据统计,全球约近100多个重要干细胞研究中心,美国和加拿大有50个先进中英国大约有20个,欧洲其他地区大约25个,亚太地区约30个中心主要在韩国及日本在国际干细胞研究领域,美国一直保持着绝对领先的地位,,美国一直大力支持包括成体千细胞在内的千细胞研FDA至今己批准数百个千细胞临床应用研究。欧洲和亚洲国家也纷纷加快干细胞各个层次的研究,英国药品与保健产品监管局(MHRA)己许可针对视网膜黄斑变性开展干细胞人体治疗试验;以色列Pluristem公司最先宣布基于其人胎盘来源贴壁细胞专利技术治疗重度下肢缺血症的药物PLX-PAD已在德国进入临床试验；日本从2000年即启动的“千年世纪工程”,将干细胞工程作为四大重点之一,并在诱导性多能干细(iPS)领域处于世界领先地位,。印度药品管理局早先即批准了干细胞产品的第一个临床试验。根据美囯囯立卫生研究院管理的临床研究登记系统(C| inicaltria|sgov)数据显示,截止至2016年5月,全球登记的干细胞临床研究项目共5496项主要是成体千细胞临床试验,涉及血液病、肿瘤、神经系统疾病、心脏疾病、免疫系统疾病等领域,其中美国保持绝对领先的地位,德国、法国等欧洲国家紧随其后,在亚洲,中、韩、日三国也是干细胞研究的热点地区。全球共批准8个干细胞药物，中国并未在其列。

干细胞临床试验研究管理办法

干细胞临床试验研究管理办法干细胞临床试验研究管理办法（试行）（征求意见稿）第一章总则第一条为保证干细胞临床试验研究过程规范，结果科学可靠，保护受试者的权益并保障其安全，根据《中华人民共和国药品管理法》、《医疗机构管理条例》和《药物临床试验质量管理规范》等相关法律法规，制定本办法。第二条本办法所指干细胞是一类具有不同分化潜能，并在非分化状态下自我更新的细胞。干细胞临床试验研究，是指在临床前研究基础上，应用人自体或异体来源的干细胞经体外操作后回输（或植入）人体，用于疾病预防和治疗的临床试验研究。这种体外操作包括干细胞在体外的分离、纯化、培养、扩增、修饰、干细胞（系）的建立、诱导分化、冻存及冻存后的复苏等过程。用于干细胞治疗的干细胞主要包括成体干细胞、胚胎干细胞以及诱导的多能性干细胞。成体干细胞包括自体或异体、胎儿或成人不同分化组织，以及发育相伴随的组织（如脐带、羊膜、胎盘等）来源的造血干细胞、间充质干细胞、各种类型的祖细胞或前体细胞等。第三条干细胞临床试验研究必须具备充分的科学依据，其预防和治疗疾病的预期优于现有的手段，或用于尚无有效干预措施的疾病，优先考虑威胁生命和严重影响生存质量的重大疾病，以及重大医疗卫生需求。第四条干细胞临床试验研究必须在干细胞临床研究基地进行，干细胞临床试验研究基地由卫生部和国家食品药品监督管理局组织进行遴选和确定。第五条干细胞临床试验研究基地（法人单位）是干细胞临床试验研究的责任主体。申报单位对干细胞制剂质量及相关研究活动负责。第六条干细胞临床试验研究应当按照《药物临床试验质量管理规范》要求，遵守以下原则：（一）符合临床试验研究伦理原则，保护受试者、捐献者生命健康权益；（二）符合技术安全性、有效性原则，即风险最小化；（三）符合干细胞制剂质量要求的原则；（四）认真履行有效知情同意的原则；（五）有益于促进公众健康的原则；（六）干细胞临床试验研究透明化原则；（七）保护个人隐私的原则。第七条开展干细胞临床试验研究，不得向受试者收取费用，不得市场化运作,不得发布干细胞治疗广告。第八条在中华人民共和国境内从事干细胞临床试验研究，包括境外机构以合作或投资等形式在中国开展的干细胞临床试验研究，必须遵守本办法。本办法不包括已有规定的造血干细胞移植和以产品注册为目的的临床试验。中国干细胞研究机构或人员在境外以合作或投资形式开展干细胞临床试验研究，应当遵守当地政府制定的相关法律法规。第二章申报与备案

临床试验申请流程指引

临床试验运行管理流程步骤一：合作意向洽谈申办者若有意在我院开展药物临床试验，请首先与GCP中心办公室（下称“中心”）就研究科室、PI 等相关问题进行洽谈。步骤二：立项审查资料准备申办者提交“立项申请表”，并按照“药物临床试验送审资料列表”准备临床试验相关材料，交中心秘书步骤三：立项审核 1．申办者与临床科室和机构共同确定项目PI。 2．PI 提出研究小组成员，填写“临床试验项组成员说明”。 3．机构对送审材料及研究小组成员资质进行审核、立项，确定参加研究者会参会人员。步骤四：组织/参加研究者会议 1. PI 遵照“PI 工作指引”开展临床试验工作。 2. 若本单位为项目组长单位，PI主持召开研究者会议；若为参加单位，项目组研究骨干参加研究者会议，GCP中心派项目协调员参加。步骤五：伦理委员会审核 1.申办者/PI将伦理申报材料递交给中心办公室秘书，中心办公室秘书审核资料齐全后，附中心“项目审议表”转交伦理委员会秘书。 2. 申办者/PI依据伦理委员会审查指南配合项目审查，审查后“审批批件”分别交申办方代表及GCP中心办公室秘书各一份存档。步骤六：临床协议及经费审核 1.取得伦理批件后，申办者、PI、GCP中心就临床试验协议和经费预算进行友好协商，最终正式协议签署后交中心办公室秘书存档。 2.只有在正式协议签署后，才能开始临床试验。步骤七：临床试验材料及药物的交接申办者将临床试验材料交项目研究小组，按照“药物的接收、保存、分发、回收、退还的SOP”将试验药物交中心药房。步骤八：临床专业组项目启动会的召开由申办者代表与项目PI确定专业组项目启动会召开日程安排，PI负责召集、主持项目启动