基于生物电子等排原理的药物

π 0.14 0.71 0.86 1.12 0.88 1.44 -0.55 -0.65 -0.01 0.11 -0.67 0.39 -1.23
Es 0.78 0.27 0.08 -0.16 -0.16
0.69 0.17 0.63
生物电子等排体的分类
▪ 经典的生物电子等排体 包括外层电子数相同的原子或基团，以及环
▪ Langmuir概念的关键：是最外层电子的数 目和排列必须相同，即指元素周期表中同 一主族的元素。
▪ 氢化物取代规则：1925年，Grimm建立了一套 氢化物取代规则，即周期表中C、N、O等原子每 结合一个氢原子，即与下一列原子或基团形成电 子等排体。
▪ Hinsberg开始注意到各种芳杂环的相互交 换，如噻吩、苯、吡啶、吡咯和呋喃作为 电子等排体的相互取代。
以上研究与生物活性分子无直接关系， 但却为向生物科学的渗透奠定了基础。
▪ 1951年药物化学家Friedman提出了生物电子等 排体的概念
▪ 近代生物电子等排体：生物电子等排不仅应具有 相同总数外层电子，还应在分子大小、形状、构 象、电子分布、酯水分配系数、PKa、化学反应 性和氢键形成能力等方面存在相似性。
尼扎 替丁
二、非经典的生物电子等排体的应用
1、环与非环结构及构象限制
CI
O
N
N
NN
O
N
H
N
NN
NC 7-69
O
NC 7-70 法尼 基 转移 酶抑 制 剂
2、可交换的基团
H N
H
O SNH2 2.4
O
6.9 对氨基苯磺酰胺
H N
H
O 2.3
O
6.7 对氨基苯甲酸
O HO
NH2
7-74 γ- 氨基丁酸
这些参数并不要求完全相似，仅在某些重要 参数上求其相近，并与生物活性存在相关性。
某些官能团的电性、立体性与疏水性参数
官能团 F CI Br I CF3 SCF COCH3 CHO COOCH3 CH=CHNO2 OH SH NH2
σm 0.34 0.37 0.39 0.35 0.43 0.49 0.31 0.36 0.32 0.32 0.12 0.25 -0.16
NN N
N H
7-75
NH2
CI
N
OH
N
CI
N
OH
N
COOH
7-76 EXP7711
N N
N H
N
7-77
氯 沙坦
O
COOH
O
N O
CI CI
吲哚美辛
N O
H N OH
O
7-78
3、基团反转
N O
O 二甲 基哌替啶
N
O O 哌替啶
Me Too类药物
▪ 概念：将已知药物的化学结构作局部改变， 具有相似的药理作用，药物结构不受专利 的保护，使该类模仿药快速投放市场。
▪ 特点：投入少、风险低、成功率高、周期 短、经济效益可观。
Me Too药物的设计策略
▪ 关注新出现的突破性新药 ▪ 关注尚无专利保护的NCE ▪ 进行专利边缘的创新
进行专利边缘的创新策略
▪ 对化合物的局部化学结构进行改造 ▪ 改变化合物的元素组成 ▪ 分析总结构效关系，充分利用拼合原理 ▪ 重视手性药物开发与研究
N
HO
多巴胺类 似 物
O
HO
N
HO
7-32
O
HO
N
HO
O
7-33
O
HO
N
HO
S
7-34
OS
OO
O
OO
O O
S
O
S
O
OH
OH
NH2
NH2
7-39. S, S, R IC50=0.001uM 安泼 那韦
7-40a. S, S, R IC50=1.4uM 7-40c. S, R, S IC50=12.5uM 7-40b. S, S, S IC50=11.6uM 7-40d. S, R, R IC50=16.7uM
近年来上市的几大类Me Too药物
1、H2受体拮抗剂
HH
NN
N
S
NCN
N
H
西咪替丁
N
N N H
O2N S
NN HH
尼扎替丁
O2N
N
S
O
NN HH
雷尼替丁
H2N H2N
N
S
NS 法莫替丁
NH2 NSO2NH2
2、质子泵抑制剂
3、5-HT3受体拮抗剂
等价的元素。 ▪ 非经典的生物电子等排体
指原子或基团不一定相同，但空间效应、电 性及其它性质与母体化合物是相似的。
生物电子等排体在药物设计中的应用
一、经典的生物电子等排体的应用 1、一价原子或基团的取代
2、二价原子或基团的取代
键角相似的基团，在空间的分布上也相似
HO HO
多巴 胺
NH2 HO
第七章 基于生物电子等排原理的药物设计
基于生物电子等排原理的药物设计
利用一个电子等排体置换另一个电子 等排体，是进行先导物优化和新药设计的 最有效方法之一。
生物电子等排体的提出与发展
▪ 生物电子等排体：是由化学电子等排体演 化而来。
▪ 化学电子等排体：1919年Langmuir首先 提出，认为具有类似电子结构的原子、官 能团和分子，其物理化学性质也相似。
3、三价原子或基团的取代
N N
N N
N
安体根
O 新安体根
N HN
CI
N
7-45
氯喹
CI
N
来自百度文库
7-46
N
N
HN
CI 7-47
四价基团的取代
环系等价体的取代
O ON S NN H
H2N
磺 胺嘧 啶
O O NO S N H
H2N
磺 胺甲 恶 唑
O2N
N
S
O
NN
HH
雷 尼 替丁
N
N N H
O2N S
NN HH