基于生物电子等排原理的药物
生物电子等排原理在药物先导化合物优化中的应用
The application of the bioisosterism in lead optimization
CUI Yong-Mei, NAN Fa-Jun*
(National Center for Drug Screening, Shanghai Institute of Materia Medica, Shanghai Institutes for Biological Sciences, Chinese Academy of Sciences, Graduate School of CAS, Shanghai 201203, China)
第２期
崔永梅，等：生物电子等排原理在药物先导化合物优化中的应用
１６３
构效关系研究表明，肉毒碱 ８ 的羟基被胺基替换产 生的类似物 ９ ，与其四价三甲基胺基团被其电子等 排体叔丁基替换产生的类似物 １０ 具有相似的活性。
１．５ 环等同体 将经典的电子等排替换运用于环系时则产生各
种环等同体。最成功的例子之一为芳环中 －ＣＨ ＝ＣＨ－ 被 －Ｓ－ 及 －ＣＨ＝ 被 －ＮＨ＝ 的替代。早期的例子即为磺 胺类抗菌药磺胺吡啶、磺胺噻唑及磺胺嘧啶的发展 （图 １）。
生物电子等排体
生物电子等排原理在药学设计中的应用敬娟（西南交通大学生命科学与工程学院，四川成都610031）摘要：生物电子等排原理在药物设计和结构修饰中起着重要作用。
本文介绍了生物电子等排体的概念，分类以及常见的生物电子等排体在药物优化中应用。
关键词：生物电子等排体；药物设计；结构修饰中图分类号:R97Applications of Bioisosterism in Pharmaceutical DesignJingJuan（School of Life Science and Engerring，Southwest Jiaotong Universty，Chengdu，Sichuan，610031）Abstract: Bioisostere principle plays an important role in drug design and structural modification. Concepts and classifications of bioisosteres and applications of common bioisostere in drug optimization have been introduced in this paper.Key word: Bioisostere; drug design; structure modification我国医药生产多年来以仿制为主，为保障我国人民健康做出来出色贡献。
可是，随着我国经济的日益开放，我们必须将立足点逐渐转移到自己创制新药上来。
创制新药的战术，应先易后难。
将已有的药物或活性物质进行局部化学结构改造，一方面较易从事，另方面保持高效，开发另具特色新药的可能性较大[1]。
在药物结构改造中，生物电子等排体发挥着决定性的作用。
生物电子等排体除了常见的一价、二价、三价和四价原子与基团外，还包括环与非环结构、可交换的基团、基团反转。
药物化学期末测试及答案C
药物化学期末测试及答案CIMB standardization office【IMB 5AB- IMBK 08- IMB 2C】《药物化学》考试试卷（C 卷）（2017/2018学年第一学期）适用范围：药学专业函授专升本 考试时间：90分钟1、 2、异戊巴比妥；镇静催眠抗惊厥卡马西平；治疗癫痫大发作 3、 4、盐酸吗啡；镇痛、镇咳、镇静 马来酸氯苯那敏；治疗过敏、荨麻疹、皮炎等5、 6、硝苯地平；钙通道抑制剂，扩张冠状动脉 氯沙坦；治疗高血压和充血性心力衰竭7、 8、西米替丁；抗溃疡药 布洛芬；非甾体抗炎药，治疗风湿9、 10、环磷酰胺；抗肿瘤药雌二醇；甾体雌激素药物 二、单项选择题（共10题，每小题2分，共20分）1、8位氟原子存在，可产生较强光毒性的喹诺酮类抗生素是(C)A.盐酸环丙沙星B.盐酸诺氟沙星C.司帕沙星D.盐酸左氧氟沙星(点)2、盐酸氟西汀属于哪一类抗抑郁药(D)A.去甲肾上腺素重摄取抑制剂B.单胺氧化酶抑制剂羟色胺受体抑制剂羟色胺再摄取抑制剂3、盐酸吗啡溶液，遇甲醛硫酸试液呈(B)A.绿色B.蓝紫色C.棕色D.红色受体拮抗剂的哪种结构类型(B)4、氯丙嗪属于组胺H1A.乙二胺类B.吩噻嗪类C.丙胺类D.三环类5、根据临床应用,心血管系统药物可分为哪几类(C)A.降血脂药、强心药、镇痛药、抗心律失常药B.抗心律失常药、降血脂药、强心药、利尿药C.降血脂药、抗心律失常药、抗心绞痛药、抗高血压药、强心药D.降血脂药、抗溃疡药、抗心律失常药、抗组胺药6、西咪替丁主要用于治疗(A)A.十二指肠球部溃疡B.过敏性皮炎C.结膜炎D.麻疹7、临床上使用的布洛芬为何种异构体(D)A.左旋体B.右旋体C.内消旋体D.外消旋体8、抗肿瘤药物卡莫司汀属于(A)A.亚硝基脲类烷化剂B.氮芥类烷化剂C.嘧啶类抗代谢物D.嘌呤类抗代谢物9、半合成青霉素的重要原料是(B)二氯亚砜10、可以口服的雌激素类药物是(B)A.雌三醇B.炔雌醇C.雌酚酮D.雌二醇三、填空题（共10题，每空1分，共10分）1、吗啡的氧化产物有双吗啡和N-氧化吗啡。
第四章 生物电子等排体原理
H N
SN
H
S
OO
H N
SN
H
O
甾体的环（B、C环）打开，也得到了几个具有生物活性的化合 物，如从雌二醇开环到己烯雌酚，以及其它与之有关的非环化合物， 有的具有雌甾烷的活性。
OH OH
HO
HO
OH
HO
OH
OH
HO
HO
三环化合物环打开或开环化合物的关环在新药设计中也有较 大的应用。例如，下面的两个药物，环打开或关闭后得到的化合 物，其药理作用是不同的。开环化合物为抗抑郁药物，具有理想 的情感松弛剂活性；而环闭合后的化合物则具有显著的抗胆碱解 痉活性。
组胺药安体根和新安体根。同样，抗胆碱类解痉药的三环酯基，
通过-CH2-与-O-之间的交换，也得到了成功。
•
丁咪胺侧链的-CH2-用-S-取代，得到了甲咪硫胺，更有利于
对改善H2抗组胺活性所要求的电子和构象的效应。同时，对硫胺
部分进一步采用电子等排体进行修饰，由甲咪硫胺变为胍，得到
了西咪替丁。
X
NMe2
第四章 生物电子等排体原理 在新药设计中的应用
第一节 概论
一、生物电子等排体的概念
狭义的电子等排体概念——原子数及电子总数均相等， 而且电子排布状态也相同的不同分子或原子团。按照这种定义， 只有少数分子或原子团满足该条件——N2--CO、N2O-CO2、 CH2=C=O--CH2=N=N、N3--NCO。
例如，在一个药物中含有-CH3基团，当用-NH2代替时，可能会引入不对 称因素，使其连接的碳成为手性原子。
再如，当用碘代替氢时，两者的体积相差悬殊，所有的这些因素，都有 可能对所设计的新药的生物活性产生影响。
Friedman于1951年引用了生物电子等排体的术语，认为 生物电子等排体不仅应具有相同的价电子数，而且在分子大 小、形状（键角、杂化度）、构象、电子分布（极化度、诱 导效应、共轭效应、电荷、偶极等）、脂水分布、pKa、化 学反应性（代谢相似性）和氢键形成能力等方面的相似性。
药物化学名词解释（2）
药物化学名词解释（2）药物化学名词解释内酰胺抗生素产生耐药机制而研究发现的一类药物。
B-内酰胺酶是细菌产生的保护性酶，使某些B-内酰胺抗生素在未到达细菌作用部位之前将其水解失活，这是细菌对B-内酰胺抗生素产生耐药性的主要机制。
B-内酰胺酶抑制剂对B-内酰胺酶有很强的抑制作用，本身又具有抗菌活性，通常和不耐酶的B-内酰胺抗生素联合应用以提高疗效，是一类抗菌增效剂。
18.细菌的耐药性（resistance of bacteria）：又称抗药性，一般是指细菌与药物多次接触后，对药物的敏感性下降甚至消失，致使药物对耐药菌的疗效降低或无效。
19. 代谢拮抗（lethal synthesis）：代谢拮抗就是设计与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相似的化合物，使与基本代谢物竞争性或干扰基本代谢物的被利用，或掺入生物大分子的合成之中形成伪生物大分子，导致致死合成，从而影响细胞的生长。
抗代谢物的设计多采用生物电子等排原理（bioisosterism）20、结构特异性药物（structurally specific drug）：其生物活性与药物结构和受体间的相互作用有关，在相同作用类型的药物中可找出共同的化学结构部分，称为药效团（pharmacophore）21、先导化合物（lead compound）：简称先导物，是通过各种途径和手段得到的具有某种生物活性和化学结构的化合物，用于进一步的结构改造和修饰，是现代新药研究的出发点。
22.前体药物（prodrug）：将一个药物分子经结构修饰后，使其在体外活性较小或无活性，进入体内后经酶或非酶作用，释放出原药物分子发挥作用，这种结构修饰后的药物称作前体药物，简称前药。
洛伐他汀。
23.软药（soft drug）：在体内发挥治疗作用后，经预期和可控的途径迅速代谢失活为无毒性或无活性的代谢物的药物。
24.抗生素（antibiotics）：是微生物的代谢产物或合成的类似物，在体外能抑制微生物的生长和存活，而对宿主不会产生严重的毒副作用。
基于生物电子等排体的药物设计
基于生物电子等排体的药物设计生物电子等排体（Bioelectronics platforms）是一种集成微电子技术与生物学技术的交叉学科，它利用电子学和微电子学的原理来研究和应用生物学系统的电子特性和行为。
药物设计在药物研究和开发中起着至关重要的作用，而基于生物电子等排体的药物设计是利用生物电子等排体技术来改善和优化药物设计的过程。
本文将探讨基于生物电子等排体的药物设计的背景、原理和应用。
背景传统的药物设计通常基于大量的试验和研究，需要较长的时间和高昂的成本。
然而，利用生物电子等排体技术，可以更快速、高效地进行药物设计。
生物电子等排体是一种可以仿真和模拟生物体内电子特性和行为的技术，可以用来研究药物在体内的运输、释放和作用机制，从而优化药物设计和研发过程。
原理基于生物电子等排体的药物设计的原理主要包括模拟和仿真技术、微电子传感器和生物芯片技术。
模拟和仿真技术可以模拟和预测药物在生物体内的动力学行为和药理学效应。
微电子传感器可以测量和监测药物的生物活性和效应，包括药物的释放速率、分布和代谢过程。
生物芯片技术可以模拟和研究药物的作用机制和药理学效应，以及药物与生物体细胞和组织的相互作用。
应用基于生物电子等排体的药物设计可以应用于各个领域，包括新药研发、老药优化和个性化药物治疗。
在新药研发方面，可以通过生物电子等排体技术来进行药物筛选和优化，从而提高药物的疗效和安全性。
在老药优化方面，可以利用生物电子等排体技术来研究和改进药物的释放和药理学特性，以提高药物的效果和降低药物的副作用。
在个性化药物治疗方面，可以通过生物电子等排体技术来研究和预测个体对药物的反应和耐受性，从而实现个体化的药物治疗。
总结基于生物电子等排体的药物设计是一种结合微电子技术和生物学技术的新兴领域，它可以模拟和优化药物在生物体内的动力学行为和药理学效应，从而提高药物的疗效和安全性。
该技术在新药研发、老药优化和个性化药物治疗方面有着广阔的应用前景。
生物电子等排及其在新药研究中的应用
生物电子等排及其在新药研究中的应用摘要：探索生物电子等排原理在新药研究中应用的规律,推动新药研究的进展;通过查阅文献资料,阐述生物电子等排的定义及各类生物电子等排的特点、使用范围、典型事例;运用生物电子等排原理所产生的新化合物优于、近于或拮抗原来药物,因而具有投资少、风险小、成功率高的特点。
应用生物电子等排体进行新药设计,尤其适合我国制药工业中现有的实际情况。
本文简述了生物电子等排的概念、发展、分类及其在药物设计中的应用。
关键词：生物电子等排、结构改造、药物设计随着数学、物理学、化学、分子生物学、细胞生物学、计算机图形学等相关学科的发展,新药的研究开发已进入一个崭新的时代,成为一门新型的多学科交叉的边缘性学【1~3】。
当今,药物合成高速发展,先导化合物的优化是新药研究的有效方法，“生物电子等排取代(bioisosteric replacement)”即为对先导化合物进行合理优化的有效策略之一。
这种方法是利用生物电子等排体(bioisosteres)原理取代先导化合物中的某些结构单元，以提高其活性及选择性，并降低毒性等。
近年来，“生物电子等排取代”方法在药物先导化合物优化中得以广泛应用【4】，实践证明，运用生物电子等排原理进行药物先导化合物优化可大大加快药物先导物到药物候选物的转化【5~6】。
且运用生物电子等排原理所产生的新化合物优于、近于或拮抗原来药物,因而具有投资少、风险小、成功率高的特点。
尤其适合我国制药工业中现有的实际情况。
生物电子等排原理为设计新药提供了一条相当有实用价值的研究途径,并取得了一定的成效。
1 生物电子等排概念的提出及其发展“生物电子等排”概念最初应回溯到1919年，生物等排取代中应用到的一个重要概念就是“生物等排体”,它是由早期的“电子等排体(isosetre)”这一概念发展和引申而来的。
Langmuir提出“电子等排体”概念,当时是用它来描述那些具有相同原子数和价电子数的分子或离子,如O2-、F-和Ne,N2和CO,N2O和CO2,N3和NCO,以及NO3-与CO32-等。
生物电子等排原理在药学设计中的应用
生物电子等排原理在药学设计中的应用
随着生命细胞对外界物质的反应以及蛋白质、酶的活性受到环境的影响，生物电子在药物设计中的应用也日趋重要。
近年来，由于科学技术的发展，生物电子的研究也取得了较大的进步，在药物设计的研究中取得了重大进展。
生物电子是通过生物活性电路来模拟和研究生物材料，从而实现生物传感器系统，并应用于探测和分析生物材料以及临床应用。
随着生物传感器技术的发展，研究情报部门将能够发展出更加可靠、有效、高灵敏度的生物传感器，以期更好地应用于药物品质的检测和药物的筛选，帮助开发出更好的药物。
生物电子药物设计技术是结合生物电子和分子生物学的理论，将靶点蛋白质的功能预测技术与生物电子的模拟技术相结合，以分析靶点蛋白的活性和传递路径，为药物设计（Virtual Screening）和筛选提供有效的信息。
它具有简单、快捷、准确、稳定以及可重复性，是目前研究药物设计中最有效的方法，有效提高药物设计的精确性和效率，从而在药物筛选的过程中减少不良的副作用，更加准确地锁定药物的特异性和作用机理，实现药物的高效抗病因体。
此外，在药物研究中，生物电子配合生物信息学等技术开发出许多信息搜索和数据库系统，让研究者更加便捷地获取所需资料，同时也可利用生物电子这种大数据技术，从而更快捷地了解特定细胞机制具体发生过程，有助于更好地分析靶点蛋白的作用机理，全面深刻地考察靶点细胞作用的分子机制，从而实现有效的药物研发和药物设计。
总体来看，生物电子排原理在药物设计中确实发挥了重要作用，它可以增加一定的可靠性，帮助识别分子的相互作用，为开发有效的药物提供重要的理论保障和实际帮助。
10.《跟我学药物设计》药物设计中的生物电子等排体
跟我学药物设计 | 药物设计中的生物电子等排体收录于合集#跟我学药物设计14个君子善假于物科研快人一步云计算平台 | 公共化合物库 | 医药软件开发殷赋科技团队正在陆续推出基础学习、经典阅读、计算方案、案例讨论、科研时事等主题学习专栏。
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本期是【跟我学药物设计】专栏第十篇文章，下面就药物设计中的生物电子等排体展开介绍。
生物电子等排体指具有相似物理化学性质的基团或取代基产生相似、相关或相反的生物活性的一种物质。
生物电子等排体不仅具有相同外层电子总数（同价），还应在分子大小、分子形状（包括键角、杂化度）、构象、电子分布（包括极化度、诱导效应、共轭效应、电荷、偶极等）、脂水分配系数、pKa 、化学反应活性（包括代谢相似性）和氢键形成能力等方面存在相似性。
如-CH 3、-OH和-NH 2、-CH 2-和-O-互为电子等排体。
01氢键2022-05-12 18:06发表于广东原创殷赋科技生物电子等排体概念的发展1）电子等排的概念生物电子等排（Bioisosterism）是由早期的电子等排（Isosteriam）发展和延伸来的。
早在1919年Langmuir就在无机化学中提出了电子等排体（Isostere）的概念，即凡是具有相同数目的原子和电子，并且电子排列状况也相同的分子、原子或基团（离子）称为电子等排体【1】。
如N 2和CO、N 2O和CO 2、N 3-和NCO-等属于电子等排体，它们具有相似的性质。
苯、噻吩和吡啶的理化性质很相似，为解释它们之间的相似性，1916年Hinsberg提出环等价物（Ring Equivalents）概念，即当芳香环的等价部分相互替代时，理化性质不会显著地改变，如-S-与-CH=CH-、-N=与-CH=为两对环等价部分【2】。
此后，Hückel将Hinsberg的等价概念推广到其他有机物和无机物中，认为-CH3、＝CH2和≡CH分别与F、O、N相当而可以相互替代。
第四章 生物电子等排体原理
H N
SN
H
S
OO
H N
SN
H
O
甾体的环（B、C环）打开，也得到了几个具有生物活性的化合 物，如从雌二醇开环到己烯雌酚，以及其它与之有关的非环化合物， 有的具有雌甾烷的活性。
OH
OH
HO
HO
HO OH
HO
OH HO
OH
三环化合物环打开或开环化合物的关环在新药设计中也有较 大的应用。例如，下面的两个药物，环打开或关闭后得到的化合 物，其药理作用是不同的。开环化合物为抗抑郁药物，具有理想 的情感松弛剂活性；而环闭合后的化合物则具有显著的抗胆碱解 痉活性。
cncncncoohsonhrsopoohoetconhcnohnhcornhsoohnhconhnhcnchcnhohoho羰基羧基羟基邻苯二酚clbrcnncnnccn硫脲甲亚胺吡啶空间近似基第三节经典的生物电子等排体在新药设计中的应用生物电子等排体概念在新药设计中的应用是指用一个电子等排体取代原来药物中对应的基团后面将讲到利用电子等排体取代生物代谢物中的基团从而直接得到新药的例子
HO 邻苯二酚
HO
N
O
O
N H
X HO N HO
卤素
-F -C l -B r -I -C H 3 -C N -N (C N )2 -C (C N )3
硫醚
N
S
O
NC CN
硫脲 甲亚胺
NCN
H
N
NH2
S
H
N
NH2
CN N
吡啶 N
N
NO2
R
空间近似基
(C H 2)3
H CHNO2
N
NH2
NR2
2023春四川电大药物化学本省第三次形考
2023春四川电大药物化学（本）（省）第三次形考一、单项选择题（共20道试题，共100分。
）1.对乙酰氨基酚是环氧化酶抑制药,有抗炎作用.此种说法正确吗? （B）A. 正确B. 错误2.有关秋水仙碱的说法错误的是（C ）A. 它是一种抗急性痛风性关节炎的药物B. 它的结构式为C. 淡黄色结晶性粉末,遇光稳定不变色D. 可通过与粒细胞的微管蛋白结合,妨碍粒细胞的活动.3.下列哪种结构是安乃近的结构式. （C ）A.B.C.4.下列哪种药物不属于中枢性降压药（D ）A. 盐酸可乐定B. 胍那苄C. 胍法辛D. 华法林5.解热镇痛药作用于()体温调节中枢. （A）A. 下丘脑B. 小脑C. 大脑D. 延髓6.有关西咪替丁的说法错误的是（C ）A. 它是一种H2受体拮抗药B. 结晶性粉末C. 其饱和水溶液呈弱酸性D. 在水中微溶7.邻氨基苯甲酸类非甾体抗炎药是采用生物电子等排原理设计得到的.这种说法正确吗? （A）A. 正确B. 错误8.下面哪项是属于布洛芬的结构简式（A）A.B.C.D.9.下面哪种结构式是阿司匹林的结构式（B）A.B.C.10.下列结构式中,哪一种是睾酮的结构简式（D ）A.B.C.D.11.有关吡啶硫代乙酰胺的说法错误的是（B）A. 可抑制胃酸分泌B. 对肝的毒性较小12.有关维生素A的叙述错误的是（C ）A. 又称抗干眼病维生素B. 多存在于鱼肝油,动物肝,绿色蔬菜中C. 缺乏时成人易患骨质软化症13.有关昂丹司琼的说法错误的是（C ）A. 它是一种止吐药B. 它是一种5-HT3受体拮抗药C. 该药咔唑环上3位碳具有手性,其R体活性较小.14.有关糖皮质激素的说法错误的一项是（C ）A. 有较强的抗炎作用B. 临床上主要用于治疗肾上腺皮质功能紊乱C. 长期应用糖皮质激素类药物可引起类肾上腺皮质功能受到抑制15.有关烟酸的叙述不正确的一项是（C ）A. 是维生素B属中的一种B. 可降低人体胆固醇的水平C. 要有效增加血清三酰甘油的浓度D. 可用于治疗高脂血症16.有关吲哚美辛的叙述错误是（C ）A. 为类白色或微黄色结晶性粉末B. 几乎无臭,无味C. 易溶于水D. 在室温下空气中稳定,但对光敏感17.有关雌二醇的叙述错误的是（B）A. 白色或乳白色结晶性粉末B. 与硫酸作用呈黄绿色荧光,加三氯化铁呈紫色,加水稀释,则变成红色.C. 它的氢氧化钠溶液与苯甲酰氯反应生成苯甲酸酯D. 主要用于卵巢功能不全或雌激素不足引起的各种症状的治疗18.阿司匹林酸酐是制备时发生的副反应产生,含量超过(B)(质量分数)时,可引起过敏反应.A. 0.0003%B. 0.003%C. 0.03%D. 0.3%19.过量服用对乙酰氨基酚时,肝的谷胱甘肽会被耗竭,导致肝坏死,可用含(A)的化合物解毒.A. 巯基B. 羧基C. 羟基D. 羰基20.有关激素的描述错误的是（C ）A. 它是人体内源性的活性物质B. 是由内分泌腺上皮细胞分泌的有机化合物C. 可通过血液,淋巴液,神经传导到达靶器官。
先导化合物的优化和结构修饰_药物化学
19:46
（二）酯化和酰胺化修饰
• 主要用于含有羟基、羧酸基、氨基等基团 药物的修饰 • 酯化和酰胺化修饰的目的是：降低药物的 极性、解离度或酸碱性，增加药物的稳定 性，减少药物的刺激性和改变药物的药代 动力学性质等。
19:46
1．具有羧基药物的修饰
• 主要是酯化。最常见形成的酯为甲醇酯和乙醇 酯。 O CH
19:46
1．酸性药物的成盐修饰 （1）羧酸类药物：常与钾、钠、钙等离 子形成盐，也可与有机碱或碱性氨基酸 形成盐。
O N O H2N H3C CH3 · N H N O H O O H H S CH3 CH3 · H2O OH
普鲁卡因青霉素
19:46
O O . O O CH3 H3N O NH3 O
案例
O NH2 C NH CH2CH2N(C2H5)2
O Ar C X (CH)n N
普鲁卡因胺
X= O
NH
CH2
局部麻醉药的基本结构
C4H9O COCH2CH2 N
达克罗宁
19:46
2．用生物电子等排体替代后，可能产生拮抗 的作用，常常应用这种原理设计代谢拮抗剂类 的药物。
O HN O N H H HN O N H O F
酯化反应
O N H O S N O CH3 CH3 H3C H3C S N O O
NH2
COOCH2OCO
舒他西林
19:46
二、药物结构修饰的方法
• （一）成盐修饰 • （二）酯化和酰胺化修饰 • （三）成环和开环修饰
19:46
（一）成盐修饰
• 成盐修饰在临床上的主要作用有： • 1、有良好的溶解性利于注射剂的制备； • 2、有适当的pH值，可降低对机体的刺激性； 可产生较理想的药理作用； • 3、可延长药物的作用时间。
2015年1月31日《药物化学》简答题
1.为什么环磷酰胺的毒性比其它氮芥类抗肿瘤药物的毒性小？答：环磷酰胺是利用潜效化原理设计出来的药物。
由于氮原子上连有吸电子的磷酰基，降低了氮原子的亲核性，因此在体外对肿瘤细胞无效。
进入体内后，由于正常组织和肿瘤组织中所含的酶的不同，导致代谢产物不同。
在正常组织中的代谢产物是无毒的4-酮基环磷酰胺和羧基化合物，而肿瘤组织中缺乏正常组织所具有的酶，代谢途径不同，经非酶促反应β-消除（逆Michael加成反应）生成丙烯醛和磷酰氮芥，后者经非酶水解生成去甲氮芥，这三个代谢产物都是较强的烷化剂。
因此环磷酰胺对正常组织的影响较小，其毒性比其他氮芥类药物小。
2.6-APA发现的意义？3. 磺胺类药物发现的意义？4.磺胺类药物及抗菌增效剂的作用机制？5.简述代谢拮抗原理（抗代谢作用）。
答：所谓代谢拮抗就是设计与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相似的化合物，使之竞争性地和特定的酶相作用，干扰基本代谢物的被利用，从而干扰生物大分子的合成；或以伪代谢物的身份掺入生物大分子的合成中，形成伪生物大分子，导致致死合成，从而影响细胞的生长。
例如：尿嘧啶是体内正常的嘧啶碱基，其掺入肿瘤组织的速度比其它嘧啶快，利用生物电子等排原理，以氟原子代替尿嘧啶5位上的氢原子，得到氟尿嘧啶。
由于氟尿嘧啶和尿嘧啶的化学结构非常相似，在代谢过程中能在分子水平代替正常代谢物尿嘧啶，抑制了胸腺嘧啶合成酶，从而干扰了DNA的合成，导致肿瘤细胞死亡。
6.什么是先导化合物？答：先导化合物（Lead Compound ）是指有独特结构的具有一定活性的化合物。
即可以用来进行结构改造的模型，从而获得预期药理作用的药物。
亦称模型化合物。
简称先导物，又称原型物，是通过各种途径得到的具有一定生物活性的化合物。
一般而言，先导化合物的发现是新药研究的起始点。
先导化合物的发现有多种途径和方法。
7.什么是药物的化学结构改造？什么是药物的化学结构修饰？答：化学结构改造——利用各种化学原理，将药物化学结构加以衍化或显著改变，以寻求新药的方法。
第四章 生物电子等排体原理
第一节 概论
一、生物电子等排体的概念
狭义的电子等排体概念——原子数及电子总数均相等， 而且电子排布状态也相同的不同分子或原子团。按照这种定义， 只有少数分子或原子团满足该条件——N2--CO、N2O-CO2、 CH2=C=O--CH2=N=N、N3--NCO。
二、二价原子或基团之间的交换
二价原子或基团主要为O、S、NH、CH2等，它们的键角相近， 在111度左右。
当这些原子或基团进行交换时，所形成的化合物的空间分布也 相似。例如，普鲁卡因和普鲁卡因酰胺，作为局部麻醉药，它们的结 构与功能相关性。普鲁卡因的活性比普鲁卡因酰胺强，这是由于前者 对活性要求的偶极化特点更为显著，而普鲁卡因酰胺中羰基与氨基之 间的共振，使得C=O极化度降低。但是，普鲁卡因酰胺是一个重要 的抗心律失常药物，与其不受催化普鲁卡因水解的酯酶的影响，因而 稳定性显著增加有关。
2、电子等排体的理化性质是相近的，因而在药物设计中，以一个电子等 排体代替另一个电子等排体，常得到具有相近或相拮抗的生物活性。利 用这一规律设计新药的道理称为新药设计中的生物电子等排体原理。
3、由于电子等排体在极性方面存在一定的差异，因此利用电子等排体进 行新药设计，可以改变药物的亲水亲脂平衡，当用含N的原子团代替其 它基团时，可以利用它能形成盐的特性，将药物变为盐，从而提高其水 溶性，有利于得到新的制剂。
第二节 生物电子等排体的要求
虽然电子等排体的理化性质近似，但它们在电性、体积和极性等方面 存在一定的差异。因而在利用生物电子等排体进行药物设计时，不仅要注意 一般电子等排体的性质，即以一个电子等排体代替另一个电子等排体时，两 者的理化性质相近的一方，同时要注意两者在极性、电性、立体化学方面的 差异。
生物电子等排原理在药物分子设计中的
• 1947 年,HANSCH 提出,凡在同一标准的实验 系统中能引起相似生化或药理作用的化合物均 是电子等排体。1951 年, FRIEDMAN 把有些 分子或基团的理化性质与生物活性联系起来,提 出了“生物电子等排”及“生物电子等排体” 等新概念。至此,电子等排体已经突破了应用在 医药化学领域中的传统内涵。1971 年,ARINS 指出生物电子等排应是在许多类型化合物中可 以相互替换的基团。1979年, THORNBER 综 合了电子等排体的概念,提出凡具有相似理化性 质且由其产生广泛的相似生物活性的分子或基 团都应是生物电子等排体。
生物电子等排原理在药物分子设计中 的应用
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目录
• • • • 生物电子等排原理的提出 生物电子等排体的分类 生物电子等排应用在含氟农药创制过程中 生物电子等排在拟除虫菊酯分子设计中的 应用
生物电子等排原理的提出
• 生物电子等排原理最初应追溯到1919 年,LAN GMUIR 发现了一些原子、基团和分子在理化性质方面的相 似性,他比较了一些分子和离子如N2和CO ,N2O 和CO2 等, 发现它们都很相似。在这些相似分子和离子的基础上,他确 定了21 组电子等排体,进一步推断这些分子的电子数目和排 列状况也相同,提出了“电子等排体”(isostere) 的概念,即 凡是具有相同数目的原子和相同数目电子,并且电子排列状 , 况也相同的分子、原子或基团(离子) 称为电子等排体。 1925 年, GRIMM 结合了HINSBER 和H BCKEL 的“环等 价部分”概念并加以扩展,提出“氢化物替代规 律”( hydride displacement law) ,它的内容是:从元素周 期表中第Ⅳ主族起,任何一种元素与一个或几个氢原子结合 形成的分子或基团称为假原子(p seudoatom) ,即某一元素 与一个或2 个氢原子结合形成的假原子的性质与比它高1 族 或2 族的元素相似。1932 年,ERL ENMEYER 将GRIMM定 义的电子等排体进一步扩展到外围电子数目相等的原子、离 子和分子,并首先把电子等排概念与生物活性联系起来,应用 其解释电子等排体生物活性的相似性。
抗代谢药
在环系上为了提供结构特征而添加的两个氢中 的一个（不是结构位置上的那一个） 的一个（不是结构位置上的那一个）
– 由定位号和H，加上圆括号， 由定位号和H 加上圆括号，
16
不良反应
毒性较大
–引起严重的消化道反应和骨髓抑制等副作用 引起严重的消化道反应 骨髓抑制等副作用 消化道反应和
17
Fluorouracil的前药 Fluorouracil的前药
替加氟（Tegafur） 替加氟（Tegafur）和双呋氟尿嘧啶 Difuradin） （Difuradin） 作用特点和适应症与Fluorouracil相似， Fluorouracil相似 作用特点和适应症与Fluorouracil相似， 但毒性较低
O NH 2 N H 2N N N N O H N H OH O OH
N
26
结构和化学名
O O OH NH2 N N N N H OH O
H2N
N
N
L-(+)-N-[4-[[(2，4-二氨基 蝶啶基 甲基 甲氨基 ， 二氨基 蝶啶基)甲基 甲氨基] 二氨基-6-蝶啶基 甲基]甲氨基 苯甲酰基]-L-谷氨酸 苯甲酰基 谷氨酸
27
稳定性
强酸性溶液中不稳定
–酰胺基水解 –谷氨酸及蝶呤酸而失去活性
O O O H NH 2 N H 2N N N N H 2N N N H NH 2 OH O OH H 2N N N N N O H N + OH O OH OH
28
叶酸（ 叶酸（Folic Acid） Acid）
药物化学考题库
一．写出下列药物的化学结构（每题1 分，共10分）盐酸氯胺酮利多卡因普鲁卡因丁卡因甲哌卡因奥沙西泮地西泮（安定）扑米酮苯巴比妥硫喷妥钠阿司匹林扑热息痛贝诺酯安乃近布洛芬保泰松萘普生比诺昔康吗啡哌替定芬太尼美沙酮可待因咖啡因茶碱阿托品氯贝胆碱乙酰胆碱苯海索肾上腺素去甲肾上腺素异丙肾上腺素麻黄碱氯苯那敏苯海拉明西咪替丁青霉素6-APA7-ACA 阿莫西林氨苄西林苯唑西林7- ACDA 头孢氨苄环丙沙星诺氟沙星磺胺嘧啶磺胺噻唑异烟肼炔雌醇睾酮雌二醇炔诺酮黄体酮甲酰溶肉瘤素氮芥环磷酰胺二．名词解释及药物设计及转化（每题3分，共12 分）OCH2CNHNSCH3CH3COOHO耐酸青霉素CH3ONH2O不易水解N样作用拟胆碱药NCH3COOCH3OCOC6H5可卡因临床局部麻醉药CH2N CH2CH2N(CH3)2氨烷基醚类H1受体拮抗剂OHHO非甾体雌激素H2N SO2NH2无抗菌磺酰脲降血糖药名词解释Receptor受体是指能够与药物有机小分子发生结合并产生相应药理作用的机体组织成分。
Prodrug: 前药，泛指一类活性较小或无活性，在体内经酶或非酶作用，释出活性物质而发挥药理作用的化合物。
Rational drug design: 以药物作用靶点的三维结构和生物化学功能为基础进行药物设计的方法，包括基于结构的药物设计和基于机理的药物设计。
Drug lantentiation: 药物的潜伏化，是指将有活性的药物转变成无活性的化合物，后者在体内经酶或化学作用，生成原药，发挥药理作用。
化学结构修饰保持药物的基本结构不变，仅在某些功能基上作一定的化学结构变化，称为化学结构修饰。
QSAR：定量构效关系，是一种新药设计研究方法，是计算机辅助药物设计的一个重要内容。
选择一定的数学模式对药物的化学结构与其生物活性间关系进行定量分析，找出结构与活性间的量变规律，并根据信息进一步对药物的化学结构进行优化。
Soft drug:软药是指一类本身具有治疗作用或生物活性的化学实体，在体内起作用后，经预料的和可控制的代谢作用，转变为无活性和无毒性化合物PhaseⅠbiotransformation:第Ⅰ相生物转化，主要是官能团化反应，包括对药物分子的氧化、还原、水解和羟解等，在药物分子中引入或使药物分子暴露出极性基团，代谢物的极性增大。
基于生物电子等排体的药物设计.doc
基于生物电子等排体的药物设计1．生物电子等排体的概念生物电子等排体的概念脱胎于物理化学家Langmuir 在1919年提出的化学电子等排体的概念。
狭义的电子等排体是指原子数、电子总数以及电子排列状态都相同的不同分子或基团。
如N 2与CO ；CH 2=C=O 与CH 2=N=N 等。
广义的电子等排体是指具有相同数目价电子的不同分子或基团，不论其原子及电子总数是否相同。
如-F 、-OH 、-NH 2；-O-、-CH 2-、-NH-等。
近代生物电子等排体的概念认为：生物电子等排体不仅应具有相同总数外层电子，还应在分子大小、形状（键角、杂化度）、构象、电子分布（极化度、诱导效应、共轭效应、电荷、偶极等）、脂水分布系数、pKa 、化学反应性（代谢相似性）和氢键形成能力等方面存在相似性。
这些参数并不要求完全相似，仅在某些重要参数上相似即可。
2.生物电子等排体的分类1970年，Alfred Burger 等人将生物电子等排体分为经典的生物电子等排体与非经典的生物电子等排体两大类。
经典的生物电子等排体包括，一价原子和基团（如-OH 与-NH 2）、二价原子与基团（如-CH 2-与-O-）、三价原子与基团（如=N-与=CH-）、四价原子与基团（如=C=与=Si=）。
非经典的生物电子等排体包括，环与非环结构、可交换的基团（如羧基与四氮唑）、基团反转（如-COOR 与-OCOR ）。
非经典的生物电子等排体，即前述的近代生物电子等排体概念，它不是简单地满足经典生物电子等排体的立体性和电性规则。
3.生物电子等排体在药物设计中的应用举例 3.1 一价原子或基团的取代 在抗炎药的研究过程中，人们一直致力于寻找选择性的环氧合酶-2（COX-2）抑制剂。
先导化合物SC-58125（化合物1）具有很高的COX-2选择性和抑酶活性，但其半衰期却超过200小时，将其结构中的-CH 3用-NH 2取代，-F 用-CH 3取代，得到化合物celecoxib （化合物2），于1999年由辉瑞/西尔公司引入巴西市场，用于治疗类风湿性关节炎和其他炎症，成为第一个选择性的非甾体抗炎药，且无胃刺激性的副作用。
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尼扎 替丁
二、非经典的生物电子等排体的应用
1、环与非环结构及构象限制
CI
O
N
N
NN
O
N
H
N
NN
NC 7-69
O
NC 7-70 法尼 基 转移 酶抑 制 剂
2、可交换的基团
H N
H
O SNH2 2.4
O
6.9 对氨基苯磺酰胺
H N
H
O 2.3
O
6.7 对氨基苯甲酸
O HO
NH2
7-74 γ- 氨基丁酸
▪ 特点：投入少、风险低、成功率高、周期 短、经济效益可观。
Me Too药物的设计策略
▪ 关注新出现的突破性新药 ▪ 关注尚无专利保护的NCE ▪ 进行专利边缘的创新
进行专利边缘的创新策略
▪ 对化合物的局部化学结构进行改造 ▪ 改变化合物的元素组成 ▪ 分析总结构效关系，充分利用拼合原理 ▪ 重视手性药物开发与研究
等价的元素。 ▪ 非经典的生物电子等排体
指原子或基团不一定相同，但空间效应、电 性及其它性质与母体化合物是相似的。
生物电子等排体在药物设计中的应用
一、经典的生物电子等排体的应用 1、一价原子或基团的取代
2、二价原子或基团的取代
键角相似的基团，在空间的分布上也相似
HO HO
多巴 胺
NH2 HO
第七章 基于生物电子等排原理的药物设计
基于生物电子等排原理的药物设计
利用一个电子等排体置换另一个电子 等排体，是进行先导物优化和新药设计的 最有效方法之一。
生物电子等排体的提出与发展
▪ 生物电子等排体：是由化学电子等排体演 化而来。
▪ 化学电子等排体：1919年Langmuir首先 提出，认为具有类似电子结构的原子、官 能团和分子，其物理化学性质也相似。
近年来上市的几大类Me Too药物
1、H2受体拮抗剂
HH
NN
N
S
NCN
N
H
西咪替丁
N
N N H
O2N S
NN HH
尼扎替丁
O2N
N
S
O
NN HH
雷尼替丁
H2N H2N
N
S
NS 法莫替丁
NH2 NSO2NH2
2、质子泵抑制剂
3、5-HT3受体拮抗剂
▪ Langmuir概念的关键：是最外层电子的数 目和排列必须相同，即指元素周期表中同 一主族的元素。
▪ 氢化物取代规则：1925年，Grimm建立了一套 氢化物取代规则，即周期表中C、N、O等原子每 结合一个氢原子，即与下一列原子或基团形成电 子等排体。
▪ Hinsberg开始注意到各种芳杂环的相互交 换，如噻吩、苯、吡啶、吡咯和呋喃作为 电子等排体的相互取代。
N
HO
多巴胺类 似 物
O
HO
N
HO
7-32
O
HO
N
HO
O
7-33
O
HO
N
HO
S
7-34
OS
OO
O
OO
O O
Sห้องสมุดไป่ตู้
O
S
O
OH
OH
NH2
NH2
7-39. S, S, R IC50=0.001uM 安泼 那韦
7-40a. S, S, R IC50=1.4uM 7-40c. S, R, S IC50=12.5uM 7-40b. S, S, S IC50=11.6uM 7-40d. S, R, R IC50=16.7uM
π 0.14 0.71 0.86 1.12 0.88 1.44 -0.55 -0.65 -0.01 0.11 -0.67 0.39 -1.23
Es 0.78 0.27 0.08 -0.16 -0.16
0.69 0.17 0.63
生物电子等排体的分类
▪ 经典的生物电子等排体 包括外层电子数相同的原子或基团，以及环
3、三价原子或基团的取代
N N
N N
N
安体根
O 新安体根
N HN
CI
N
7-45
氯喹
CI
N
7-46
N
N
HN
CI 7-47
四价基团的取代
环系等价体的取代
O ON S NN H
H2N
磺 胺嘧 啶
O O NO S N H
H2N
磺 胺甲 恶 唑
O2N
N
S
O
NN
HH
雷 尼 替丁
N
N N H
O2N S
NN HH
这些参数并不要求完全相似，仅在某些重要 参数上求其相近，并与生物活性存在相关性。
某些官能团的电性、立体性与疏水性参数
官能团 F CI Br I CF3 SCF COCH3 CHO COOCH3 CH=CHNO2 OH SH NH2
σm 0.34 0.37 0.39 0.35 0.43 0.49 0.31 0.36 0.32 0.32 0.12 0.25 -0.16
以上研究与生物活性分子无直接关系， 但却为向生物科学的渗透奠定了基础。
▪ 1951年药物化学家Friedman提出了生物电子等 排体的概念
▪ 近代生物电子等排体：生物电子等排不仅应具有 相同总数外层电子，还应在分子大小、形状、构 象、电子分布、酯水分配系数、PKa、化学反应 性和氢键形成能力等方面存在相似性。
NN N
N H
7-75
NH2
CI
N
OH
N
CI
N
OH
N
COOH
7-76 EXP7711
N N
N H
N
7-77
氯 沙坦
O
COOH
O
N O
CI CI
吲哚美辛
N O
H N OH
O
7-78
3、基团反转
N O
O 二甲 基哌替啶
N
O O 哌替啶
Me Too类药物
▪ 概念：将已知药物的化学结构作局部改变， 具有相似的药理作用，药物结构不受专利 的保护，使该类模仿药快速投放市场。