重组人粒细胞巨噬细胞刺激因子不良反应及安全性评价

者严格掌握该药的适应症，严密的观察患者的用药情况，及时修正治疗方案，询问患者的过往病史，并对患者的病情做出全面综合的分析，随时处理可能出现的意外情况〔１１，１２〕。

参考文献〔１〕侯国峰，卞策，郭巍，等 布加综合征术后使用中长链脂肪乳导致血小板减少１例报道〔Ｊ〕 中国普外基础与临床杂志，２０１８，（０４）：５１２〔２〕罗斌 静脉滴注中长链脂肪乳注射液致手臂大面积肿胀１例〔Ｊ〕 中南药学，２０１８，１６（０２）：２８３〔３〕朱昆，刘玉梅，李忻 一例中／长链脂肪乳致严重迟发性过敏反应的病例报告并文献复习〔Ｊ〕 实用药物与临床，２０１８，２１（０１）：２８ ３０〔４〕臧晓燕，徐苏颖 中／长链脂肪乳及复方氨基酸注射液致过敏性休克１例〔Ｊ〕 中国医院药学杂志，２０１６，３６（１８）：１６１９ １６２０ 〔５〕李娟，任威 中／长链脂肪乳致血小板减少性紫癜１例〔Ｊ〕 中国药师，２０１５，１８（０７）：１１８７ １１８８〔６〕关丽，武新安，何忠芳，等 ２０％中／长链脂肪乳注射液致严重不良反应１例〔Ｊ〕 中国医院药学杂志，２０１５，３５（１２）：１１５８ １１５９ 〔７〕李月华 ２０％中／长链脂肪乳注射液引起过敏反应３例〔Ｊ〕 中国社区医师：医学专业，２０１２，１４（１９）：２８６〔８〕樊剑，岩温龙，高咏梅，等 中／长链脂肪乳静脉滴注致精神症状一例〔Ｊ〕 云南医药，２０１１，３２（０４）：４６６ ４６７〔９〕范雪亮 中／长链脂肪乳致过敏性休克一例〔Ｊ〕 山西医药杂志：下半月刊，２０１１，４０（０７）：６５８〔１０〕马安乐，蔡雪燕 中／长链脂肪乳致心率失常１例〔Ｊ〕 海峡药学，２００９，２１（０２）：１４７ １４８〔１１〕樊永霞，陆爽 中／长链脂肪乳致多器官损害１例〔Ｊ〕 贵阳医学院学报，２００６，（０１）：９２ ９３〔１２〕王明伟，李伟，孔珲 中／长链脂肪乳致血小板减少１例〔Ｊ〕 医药导报，２０１１，３０（０１）：１２６重组人粒细胞巨噬细胞刺激因子不良反应及安全性评价陈小兰（厦门特宝生物工程股份有限公司厦门３６１０２８）摘要：目的　分析重组人粒细胞巨噬细胞刺激因子不良反应表现和防治，结合日常不良反应管理工作经验，为该品种合理的临床应用和安全性评价提供参考。

方法　以“重组人粒细胞巨噬细胞刺激因子”、“不良反应”等关键词进行文献检索和案例安全性评价。

结果与结论　重组人粒细胞巨噬细胞刺激因子是一种重要的多功能造血生长因子，不良反应大多属轻到中度，严重的反应罕见。

该品种的安全性与剂量和给药途径有关。

因此在临床使用时应根据病种进行剂量和给药途径的严格控制，尽量减少不良反应的发生。

同时生产企业应通过药物警戒计划、定期安全性更新报告、重点监测、日常安全性监测等手段对药品的安全性信息进行评价和控制，确保患者的用药安全。

关键词：重组人粒细胞巨噬细胞刺激因子；不良反应；安全性评价；ＩＣＨ中图分类号：Ｒ９６９ ３　文献标识码：Ｂ　文章编号：１００６ ３７６５（２０１９） ０３ ０３０８０ ０２６６ ０４ 重组人粒细胞巨噬细胞刺激因子（下文简称为ｒｈＧＭ ＣＳＦ）是一种重要的多功能造血生长因子，广泛应用于治疗放、化疗后的骨髓抑制，及骨髓移植、再生障碍性贫血、骨髓增生异常综合症等相关的白细胞减少症〔１〕。

随着对ｒｈＧＭ ＣＳＦ功能研究的不断深入，其临床应用范围不断扩大。

ｒｈＧＭ ＣＳＦ免疫替代疗法已进入临床实验阶段并取得了很大进展，它不仅在抗细菌感染、抗肿瘤、抗真菌等方面，以及疫苗和基因治疗上显示了良好的生物学效应，而且在创伤愈合的治疗中也显示了较好的应用前景〔２〕。

该药品广泛的生物学作用受到越来越多医学工作者的关注，其不良反应（下文简称为ＡＤＲ）的管理就越来越重要，所以本文主要从该品种不良反应的临床表现、临床防治、临床工作建议结合日常不良反应管理工作经验进行分析，给临床合理应用和安全性评价提供参考，尤其是药品安全性评价可参考ＩＣＨ（中文全称：人用药物注册技术要求国际协调会）Ｅ２系列的要求从ＡＤＲ案例中的患者性别、患者年龄、用药原因、用法用量、ＡＤＲ的临床表现及ＡＤＲ转归等方面进行统计和分析。

１　ｒｈＧＭ ＣＳＦ不良反应的临床表现根据ＣＦＤＡ批准的该药品使用说明书中写道：该药品的安全性与剂量和给药途径有关，大部分不良反应多属轻到中度，严重的反应罕见。

郑荣生等〔３〕报道：在观察人体对ｒｈＧＭ ＣＳＦ耐受性研究中，出现的不良反应有：乏力、寒颤、发热、肌肉酸痛、注射部位反应、胃肠道反应及ＡＬＴ升高。

发热一般在用ｒｈＧＭ ＣＳＦ后１～２ｈ后发生，大多伴有寒颤，体温在３７ ８～３９ ４℃之间，持续１～２ｈ后恢复正常，未用任何退热处理。

注射部位疼痛，一般不重，未做处理，停药后可自行消失，肌肉酸痛、胃肠道反应发生率不高，患者可耐受。

李占英等〔４〕报道：骨痛与低热是临床使用过程中最常见的不良反应，健康志愿者注射ｒｈＧＭ ＣＳＦ后，约有１０％～３０％出现低热，腹痛、骨痛、头痛和短暂出疹。

过敏反应有皮疹、皮肤瘙痒、流涕等，停药或对症处理可缓解。

郑梅英等〔５〕报道：对施行ｒｈＧＭ ＣＳＦ联合干细胞移植的肝病病人４５例进行治疗，发现ｒｈＧＭ ＣＳＦ治疗过程中出现毒副反应６例次，其中一过性发热４例，经对症处理后２４ｈ缓解；轻微头痛、肌痛２例，２天后自行缓解。

无其他严重不良反应，治疗前后无明显肝、肾功能及心电图改变，不影响药物的继续应用。

陈绪元等〔６〕报道：５０例恶性肿瘤患者化疗结束４８小时开始，采用加ｒｈＧＭ ＣＳＦ或不加ｒｈＧＭ ＣＳＦ进行对比研究，加ｒｈＧＭ ＣＳＦ全组病例未见有肝、肾功能、心电图异常，发生的不良反应有发热、骨疼痛、注射部位反应、乏力、流涕、皮疹、消化道反应。

其中乏力、骨痛和流涕发生率分别为２６％、２２％和１６％。

发热、局部反应、皮疹和消化道反应少见，大多为Ｉ度和Ⅱ度，可为患者所耐受，未见严重的不良反应。

综上，结合该药品使用说明书显示其最常见的不良反应为发热、寒战、恶心、呼吸困难、腹泻、皮疹、颤抖、注射部位反应（皮下注射给药）、呕吐、乏力、食欲减退、骨痛、肌痛、衰弱；·６６２·其次有：胸痛、口腔炎、头痛、多汗、腹痛、搔痒、头晕、外周水肿、感觉异常；严重不良反应罕见，主要有：过敏性反应、支气管痉挛、心衰、毛细血管渗漏综合征、脑血管紊乱、意识模糊、抽搐、低血压、心律失常、颅内高压、心包渗液、心包炎、胸膜渗液、肺部水肿、昏厥等。

２　ｒｈＧＭ ＣＳＦ不良反应的临床防治根据临床使用观察情况ｒｈＧＭ ＣＳＦ主要不良反应为发热、乏力、倦怠、骨痛、肌痛、腹泻、注射部位反应、皮疹，还有首剂反应、胸闷、腹泻、腹痛、急性呼吸窘迫综合症，均为一过性反应，一般易耐受不需特殊处理，减少用药剂量或停药后即可消失。

发热多数为一过性低热，因此用药后发热可能是抗感染抗肿瘤作用的征兆，一般无需治疗或停药，对于发热较严重的患者可采用解热镇痛药控制，处理后不影响ｒｈＧＭ ＣＳＦ的继续使用。

骨痛发生率与应用剂量有关，主要是由于ｒｈＧＭ ＣＳＦ刺激骨髓造血引起的，易于耐受，一般不需处理。

注意用药后多喝水，可规避不良反应发生。

陈玉林等〔７〕报道：注射ｒｈＧＭ ＣＳＦ前口服吲哚美辛片可明显缓解腹痛、肌肉骨骼轻度疼痛症状，中度疼痛注射曲马多；腹泻症状口服洛哌汀胺；皮疹肌注地塞米松；低血压、呼吸窘迫综合征多发生在首次给药，可吸氧治疗，持续给药可消失。

易杰灵〔８〕报道：注射ｒｈＧＭ ＣＳＦ出现的不良反应为局部皮肤红肿、瘙痒，给予艾洛松软膏外敷好转；出现高热、乏力、头晕，萎靡不振，给予消炎痛栓１枚肛塞后缓解；出现白细胞减少，停药后好转；出现对称性双下肢过敏性紫癜、伴瘙痒，给予地塞米松、开瑞坦、葡萄糖酸钙处理后好转。

胡正梅〔９〕报道：他们科室对皮下注射重组人粒细胞巨噬细胞刺激因子后发生红肿和硬结的病人，采用新鲜马铃薯片局部外敷治疗和传统湿热敷治疗对照，新鲜马铃薯片外敷治疗明显有效。

此方法实用简便，同时马铃薯来源丰富，无毒性，无不良反应，取材方便，给护理工作带来很大的方便。

３　ｒｈＧＭ ＣＳＦ不良反应临床工作的建议３ １　ｒｈＧＭ ＣＳＦ能刺激骨髓祖细胞的增殖、分化，在干细胞移植前三天使用能获取更多有效的干细胞，同时可刺激粒细胞、单核细胞增殖，提高外周血白细胞数量，激活巨噬细胞，增强机体抵抗力，有益于术后恢复。

治疗前应向病人及家属讲明该药品的药理作用和常见的不良反应，如发热、寒战、恶心、呼吸困难、腹泻、皮疹、乏力、骨痛、肌痛、头痛、头晕等。

及时提供对症治疗、护理措施等，以消除病人的紧张、恐慌心理，增进遵医行为〔５〕。

３ ２　患者对ｒｈＧＭ ＣＳＦ的治疗反应和耐受性个体差异较大，因此在治疗前及开始治疗后定期观察外周血白细胞或中性粒细胞、血小板数的变化。

血象恢复正常后立即停药或采用维持剂量。

３ ３　该药品属蛋白质类药物，用前应检查是否发生浑浊，如有异常，不得使用。

３ ４　建议医护人员用药前仔细询问患者的家族史和药物过敏史，对ｒｈＧＭ ＣＳＦ或该制剂中任何成分有过敏史的病人、自身免疫性血小板减少性紫癜的病人、孕妇、高血压患者等禁用或慎用。

４　药品安全性评价药品的安全性管理可参考ＩＣＨＥ２系列的要求进行，生产企业可通过药物警戒计划、定期安全性更新报告、重点监测、日常安全性监测等手段进行药品安全性评价工作。

其中药物警戒计划可参考ＩＣＨＥ２Ｅ的要求进行；日常安全性监测手段可通过文献检索、主动（访谈）和被动（自发报告）收集等方式，随时关注国内外同类产品的安全性信息，通过回顾分析评价对安全性信息进行数据累积分析管理，尤其是新的不良反应、严重不良反应案例的收集，必要时采取相应的处理措施，包括药品说明书的修订，医护人员用药指导手册的制定等，确保用药安全。

在药品安全性评价工作中可借助《ＷＨＯ药品不良反应术语集》、《国际疾病分类》（ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＣｌａｓｓｉｆｉｃａ ｔｉｏｎｏｆＤｉｓｅａｓｅｓ，ＩＣＤ）对不良反应名称、用药原因、原患疾病等术语进行规范分类，有利于ＡＤＲ的归类，为正确地进行ＡＤＲ分析评价提供保障；应建立文献检索流程，便于文献的收集和分析，常用的数据库包括ＣＮＫＩ全文数据库、维普全文数据库、万方数据库、Ｅｍｂａｓｅ数据库、Ｐｕｂｍｅｄ数据库等。

现举例阐述如何对收集到的不良反应报告进行安全性评价，下文主要是选取该品种某年度收集到的不良反应报告４６份（共８９例）进行汇总评价，主要目的是告诉医药工作人员在进行药品安全性评价工作时可参考从哪些方面着手，具体评价内容如下：４ １　方法　对收集到的４６份不良反应报告案例中患者的性别、年龄、用药原因、用法用量、累及系统 器官及临床表现，ＡＤＲ转归情况，单药治疗与联合用药等方面进行分类统计和分析。