第11章 非线性药物动力学讲解

Lineweaver-Burk表达式
平均速度 平均血药浓度
二、估算非线性动力学参数
2.用静脉注射后的lnC-t数据估算Km与Vm
低浓度
Vm * ln C ln C0 t Km
C0 C
C0 C C0* ln Km C0
C0 Km ln(C0* / C0 )
P259 例2
二、估算非线性动力学参数 3.利用不同给药剂量及稳态数据求参数
§1 Introduction
一、药物体内过程的非线性现象
线性动力学分析基于以下三点假设: 吸收速度为零级或一级速率过程； 药物分布相很快完成（对消除而言）； 药物在体内消除属一级速率过程。
§1 Introduction
线性药动学参数与剂量的关系： 血药浓度与体内药物量成正比; AUC与剂量成正比; t1/2与剂量无关。
t1 2
C0 1.386 K m 2Vm
t1 2
线性
0.693 K
C↑, t1/2↑; Km 》C,类似线性动力学特征，与血药浓度无关
C0 C0 X0 X0 AUC ( Km ) ( Km ) Vm 2 VmV 2V
Km Km X0 2 X0 2
X 0 Km AUC VmV 2 2 X0 C0 AUC 2 2VmV 2Vm
9 药代动力学特征 线性或非线性动力学的比较 线性或非线性动力学的比较
线性 AUC
非线性
线性 非线性 与剂量呈直线关系 与剂量呈曲线关系 与剂量呈正比 与剂量呈超比例增加 AUC 与剂量呈曲线关系 t1/2 与剂量呈直线关系 基本不变 大剂量时,t1/2延长 Cmax 与剂量呈正比 与剂量基本呈正比 与剂量呈超比例增加 与剂量呈超比例增加 T 基本不变 大剂量时 ,T1/2延长 模型 房室模型 非线性模型 1/2 Cmax 与剂量呈超比例增加 动力学与剂量基本呈正比 一级动力学 零级动力学 模型 非线性模型 C-t图 房室模型 曲线 直线 动力学 零级动力学 lnC-t图 一级动力学 直线 曲线 C-T 图 曲线 直线 消除特点 恒比消除 恒量消除 lnC-T 图 直线 曲线 浓度变化 无关 高段非线性 ,低段趋线性 消除特点 恒比消除 恒量消除 药物 多数药物 少数药物 浓度变化 药物 无关 多数药物 高段非线性,低段趋线性 少数药物
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1
药品名称：兰索拉唑胶囊（化学药品第6 类） 批准部门及批件文号：国家食品药品监 督管理局，临床研究批件号：
§1 Introduction
三、非线性药物动力学的识别
iv高、中、低,观察C-t相互平行? iv高、中、低,观察C/Xi-t相互重叠或各个 AUC/Xi相同? iv高、中、低, 将每个浓度—时间数据按线性 模型处理，计算各个动力学参数。药物动力学 参数明显地随剂量大小而改变（t1/2）

2
药物消除速度-dC/dt
Vm
1
Km
0 0 50 100 150 200 250
血药浓度（ug/ml）
二、具Michaelis—Menten过程的药物动力学特征
Ⅰ：当 Km
C
时，可简化为：
1级反应
dC Vm C KC dt K m
wenku.baidu.comⅡ：当
dC VmC Vm dt C
Km
C 时，可简化为：
1.25 1 1
9
10 11 11 12 12
所处阶段
Capacity-limited process
§1 Introduction
二、非线性药物动力学的特点
1)血药浓度和AUC与剂量不成正比; 2)药物的消除不呈现一级动力学特征，即消除 动力学是非线性的； 3)当剂量增加时，消除半衰期延长； 4)其它药物可能与其竞争酶或载体系统，影响 其动力学过程； 5)药物代谢物的组成比例可能由于剂量变化而 变化。
0级反应
Ⅲ：当
Km和C适中 时，
VmC dC dt K m C
曲线段
讨论：
dC dt
Vm C dC dt Km C
Vm
Ⅲ Ⅰ
Km
Ⅱ
C
§3 C-t及参数的计算
一、 C-t关系 单纯米氏方程特征消除积分有：
C0 C Vm lg C lg C0 t 2.303K m 2.303K m

非线性动力学：有些药物的体内过程，不 能用一级速度过程或线性过程表示，存在 较明显的非线性过程，体内过程呈现与线 性动力学不同的药物动力学特征。称为～ 。也称为剂量依赖药物动力学。
ln C
11000 000
160 1100 00 150 80
非线 性
40
20 10 110 0 5 2.5
线性
00 11 2 2 3 3 4 4 5 5 6 7 8 8
§2 非线性药动学方程(equations)
一、Michaelis—Menten equations
最大反应速度
Vm C dC dt Km C
米氏常数
最大速度一半（ Vm ）时，此时的药物浓度。
dC K m 的物理意义：当反应速度（ ）等于 dt
2
§2 非线性药动学方程(equations)
Chapter 11 Nonlinear pharmacokinetics
非线性药物动力学
有 益 开 卷
Objective
1．掌握非线性动力学的定义、特点与识
别方法 ; 2．熟悉非线性动力学的参数Vm与Km的估 算方法; 3．熟悉非线性药物动力学与线性药物动 力学的清除率，生物半衰期、AUC等参数 间的不同点。
稳态消除速度 dC R VmCss dt K m Css 稳态时药物消除速度等于给药速度 P261 例3
单纯非线性
dX E Cl dt C

C C
VmV Cl Km C
Km Km
VmV Cl C
Cl
与血药浓度无关
既有线性又具非线性消除
VmV Cl KV Km C

C0 C Vm lg C lg C0 t 2.303K m 2.303K m
t C0 C K m C0 ln Vm Vm C
二、估算非线性动力学参数
1.以血药浓度变化速率求Km与Vm
dC Vm C dt K m C
Km 1 1 (C / t ) VmC中 Vm