2020年阿尔茨海默病的防治策略

2020年阿尔茨海默病的防治策略

阿尔茨海默病是老年期最常见的痴呆类型，严重危害老年人的身心健康，已成为严峻的社会公共卫生问题。在第十三届中国医师协会神经内科医师年会上，“阿尔茨海默病的防治策略”本文将报告主要内容编辑整理如下。

阿尔茨海默病（AD）俗称“老年痴呆症”或“老年性痴呆”，是一种隐匿起病、以认知功能进行性恶化为特征的神经变性疾病，通常伴有日常生活能力受损和精神行为异常。

临床表现

1. 认知障碍：注意与集中、记忆、语言、视空间技能、定向、计算、运用、执行功能等。

2. 行为异常：妄想、幻觉、错认等精神病性症状；抑郁、焦虑、欣快、淡漠、失眠等心理性症状；漫游、激越、灾难性反应、抱怨、脱抑制、侵扰、违拗等行为异常。

3. 日常生活能力受损：吃药、如厕、穿衣、进食、修饰、行走、洗澡等基础性生活能力；打电话、购物、做饭、做家务、洗衣服、搭乘或驾驶交通工具、理财等工具性生活能力。

危险因素与预防

AD的危险因素包括不可控制的因素（致病基因、风险基因）与可控制的因素（血胆固醇过多症、肥胖、高血压、糖尿病、抑郁、神经损伤、血管损伤、炎症、吸烟、过度饮酒、非健康饮食等）。危险因素在人的一生中皆存在，不同生命阶段（早年生活阶段、中年生活阶段、晚年生活阶段）有不同的重要危险因素。在所有病例中，约有40%的患者与12种可控危险因素相关。

研究显示，控制危险因素可能有助于预防痴呆。基于危险因素对患者的影响，推荐决策者和个人采取的干预措施包括：

40岁以后使收缩压保持在130 mmHg以下；

鼓励使用助听器弥补听力损失，并通过保护耳朵减少听力损失；

防止头部受伤；

每周酒精摄入量不超过21个单位（1个单位的酒精等于10 ml 或8 g纯酒精）；

戒烟并支持他人戒烟；

减少接触空气污染和二手烟；

为所有儿童提供小学和中学教育；

减少肥胖和与之相关的糖尿病；

从中年，可能的话直到老年都保持运动。

2020年7月，针对治疗AD的迫切需求，全球该领域知名学者，对现有的研究证据进行了系统回顾和荟萃分析，制定了全球首个AD循证预防国际指南，针对4个方面提出21条建议，认为AD 是可以预防的。

治疗

1. 治疗原则

AD治疗应遵循4个原则：全面治疗、早期干预、规范治疗、药物与非药物治疗相结合。

（1）全面治疗原则：全面关注ABC症候群，改善患者认知功能障碍，控制患者精神行为异常，提高患者日常生活能力，可为AD患者带来更大临床获益。

（2）早期干预原则：积极干预AD的危险因素，如防治抑郁、戒烟、避免听力丧失、稳定血压、调整血糖等，对减少和延缓AD发生具有重要意义。

（3）规范治疗原则：选择合理的药物治疗，所有药物均应低剂量起始，逐渐增加至推荐的有效剂量或维持剂量；改善认知的药物应足量、足疗程、甚至联合用药；抗精神病药物一般小剂量短期使用。

（4）药物与非药物治疗相结合原则：非药物治疗作为药物治疗的有效补充，可以在ABC症候群管理中发挥一定作用；部分非药物治疗甚至还可延缓AD进展。

2. 治疗药物

AD临床治疗常用的药物：

核心症状药物：多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏、石山碱甲、美金刚；

抑制类药物：利培酮、奥氮平、喹硫平等；

兴奋类药物：尼麦角林、奥拉西坦、吡拉西坦等。

一项关于AD的长期队列研究，入选患者为痴呆登记系统中的AD患者，均在确诊后3个月内开始接受乙酰胆碱酯酶抑制剂（ChEls）治疗，共计11 652例使用药物，5826例非使用者作为对照，研究结果显示，每年随访治疗组MMSE评分提高0.13，特别是多奈哌齐7.5 mg以上剂量MMSE评分能获得显著提升。

一项荟萃分析，从美金刚治疗痴呆的随机、双盲、平行、安慰剂对照实验中，筛选出剂量为20 mg或28 mg延迟释放、随访时间在6~7个月的研究，并对轻度和中重度AD患者各自分析。分析结果显示，对中重度AD患者而言，美金刚在临床总体、认知功能、日常生活能力以及精神行为症状方面有确切疗效。

目前，AD药物治疗没有能完全逆转认知障碍的病理过程，其治疗目标主要集中在改善认知功能、延缓疾病进展、提高日常生活能力、延长患者生存期、减少看护者照料负担等方面。

3. 药物研发现状

目前AD药物研发分为三大类：疾病修正治疗生物制剂、疾病修正治疗小分子药物、缓解症状的小分子药物。2019年开展临床

试验的药物共有132种，96种药物可归为疾病修正疗法；其中38（40%）以β淀粉蛋白作为主要靶点或者作为靶点之一，Tau 是疾病修正疗法的第二大代表性靶点（占18%）。AD的药物研发失败率高，不突破“一药一靶”的固有模式，新药研发难以获得较好的进展。

AD发病机制复杂，在神经退行性变之前，随年龄增长而改变的过程包括炎症、自噬损伤、血管功能障碍、突触丢失、线粒体和代谢功能障碍以及表观遗传变化。这些过程为AD新药研发提供了多种靶点。目前，炎症与AD的关系受到越来越多的关注，以炎症为治疗靶点的药物已成为研究热点之一。甘露特纳中国Ⅲ期临床研究结果显示，甘露特纳能显著并持续改善AD患者的认知功能，并具有症状改善与潜在病程改变的双重作用。甘露特纳可以穿过血脑屏障并直接靶向Aβ，可有效降低神经炎症，可有效重塑肠道菌群失衡，从这个角度看，甘露特纳突破了AD“一药一靶”的研发格局，通过直接与间接双重机制，系统性应对AD的复杂疾病机制（抑制Aβ斑块形成、减轻神经炎症、平衡肠道菌群）。

突触功能障碍与AD认知功能减退关系密切，以突触可塑性和神经保护为靶点的药物研究也是热点。另外，代谢紊乱和能量失衡同样是AD病理机制中的一环。同时，以血管因素为靶点的潜在抗AD药物也是研究热点之一。

4. 非药物性的干预

健康饮食：地中海饮食、DASH饮食；

体育运动：有氧运动、健身操、广场舞；

物理疗法：经颅磁刺激、经颅脉冲刺激；

认知训练：记忆、推理、加工速度训练；

社会活动：复杂性工作、养老社区；

心理干预：验证、怀旧疗法。

总结

1. AD是老年期最常见的一种痴呆类型，严重危害老年人的身心健康，已成为严峻的社会公共卫生问题。

2. AD发病机理尚未完全阐明，Aβ和tau代谢异常是当前的主流学说，神经免疫炎症学说受到普遍的关注。