中医药预防肝癌前病变的研究进展

中医药预防肝癌前病变的研究进展

肝癌是我国常见的恶性肿瘤，其预后主要在于能否及早发现、及早有效治疗，癌前病变则是指一类具有癌变倾向，但不一定演变成癌的病变。包括肝硬化、腺瘤样增生及肝细胞不典型增生三大类在内的变异均属于癌变前身。肝癌前病变在肝癌发生和演变过程中具有特殊意义，而且是近年来肝癌研究的热点话题，从中医药角度探讨肝癌前病变的病因病机及预防措施。本文现就近年来的相关文献综述如下。

标签：肝癌；肝癌前病变；中医药；病因病机；预防

肝癌癌前病变指的是在病理过程中容易发生癌变的异常肝组织。其病变过程所需时间长，发病机制定义模糊，因而临床诊断难度也相对较大。在慢性肝病的进展过程中如若出现肝小多角细胞增生、肝细胞不典型增生或腺瘤样增生等变异肝细胞，则癌变的几率也将明显升高，这些异型的组织均在我们要讨论的癌前病变范围内。

1祖国医学对肝癌癌前病变的阐述

癌前病变是导致肝癌最终发生的一个重要环节，中医对其虽未直接定论，但就其表现的临床当属于”积聚”、”症瘕”、”黄疸”等范畴，古代医者对肝癌的预防较为重视，因此有诸多著作阐述本病的病因及其演变过程，对后世的研究有重大的价值并奠定扎实的理论基础，因而我们不能轻视中医药在预防癌变过程中的重要性。

2祖国医学对其产生及演变过程的认识

肝癌前病变在肝癌最终形成的过程中占据非常重要的地位，两者可谓具备相同的病因病机，从内、外因两方面分析，内因主要由饮食不当导致脾胃内伤，运化失调；或情志抑郁不舒，气机郁滞令肝失疏泄；或其他各种原因导致的脏腑功能亏虚；外因则由湿、热、毒、瘀、痰等实邪内侵肝胆脾胃。致人体脏腑功能紊乱，引发气血运行不畅或毒、瘀、痰等实邪互结于肝最终导致癌病形成。

3肝癌癌前病变产生的原理

3.1基因表达方面在一项关于肝恶性肿瘤的研究中发现，当前被证实关于肝癌突变后表达异于正常的肿瘤抑制基因有：Dnase、IGF2R、p16及p53 等。此外，关于异常DNA甲基化的论证也得到了确实。据报道，缺失于不同位置的肝癌染色体于肿瘤发生早期的不良结节中即可发生[1]。从肝癌病变理论中可以看出，受活化的细胞基因和病毒基因组中有转化活性的癌基因两方面共同操纵方能成为转化成恶性肿瘤的必要条件。

3.2病理学基础肝细胞不典型增生是多数肝癌癌前病变的相同点。在肝硬化

病变过程中若出现的腺瘤样增生，我们即可定义其为肝癌癌前病变。从病理形态学分析，这类型的增生大结节具有多样化表现的结构，其异型表现在于大、小两种不同细胞的不典型增生或细胞浆的双染性及嗜酸性的增强等。

3.2.1腺瘤样增生AH是在肝硬化的病变基础上出现的结节性改变，其体积明显大于周围硬化结节的大小。但暂无明确的大小定义标准。目前已知的有”普通型腺瘤样增生”和”不典型腺瘤样增生”两大分型。普通型腺瘤样增生具有相对增大的结节性病变，对其附近肝实质有挤压倾向，但边界清楚，细胞形态及组织结构尚可正常，结节内有大细胞性改变或透明细胞灶等表现。但此种类型的增生结节已被明确排除在肝细胞性肝癌的癌前病变范围内[2]。不典型腺瘤样增生是指具备相对完整的组织结构及具有异型性的细胞形态，通常病变中细胞的不典型增生主要是小细胞性的改变。病变程度不同，因而在轻重区分上亦有所差别，除细胞的密度轻微改变及不常见的脂肪变性、SCC外，其余基本不异于正常。而重度的不典型腺瘤样增生则相反，在组织形态及排列、内部胞核等方面与正常结构相比均大相径庭。

3.2.2变异肝细胞灶/结节变异肝细胞灶是指硬化肝实质中，成熟肝细胞在细胞学和细胞化学表型发生显著变异而形成的局部病灶，它记载了在病变发展中，肝细胞逐渐异常的整个过程。变异肝细胞灶可逐渐长成为明显的结节性病兆从而形成变异肝细胞结节，并且发生肝细胞性肝癌风险性也增高。变异肝细胞灶通常在一个肝小叶内呈局灶性分布，由数十个细胞逐渐占据大部分肝小叶，偶而可累及一个以上肝小叶。这种病灶由多种不同形态的异型细胞组成，并具有充分不稳定性及异质性两大特点[3]。

3.3肝癌癌前病变产生的原因肝癌癌前病变形成的原因尚不明确，但遗传及环境因素与其发生密切相关。又以环境因素为甚，包括感染乙肝病毒、长期酗酒、黄曲霉素等多种因素在内，其中感染HBV和HCV 是肿瘤最终形成的最重要部分。Luo等[4]查阅相关文献并运用meta分析针对我国过去近20年来肝癌诱因的研究结果提示：诱发肝癌的危险因素OR 值分别是：肝硬化：11.97，HBV：11.34，HCV：

4.28，肝癌家族史（可能是未明确的HBV感染）：3.49，个性抑郁：3.07，情绪不稳定：2.20，饮酒：1.88，进食霉变食物：1.87，黄曲霉素：1.80，饮用沟塘水：1.77。

3.3.1肝炎病毒与肝癌前病变的相关性乙肝病毒感染导致癌变的机制尚未明确。在AST、ALT等相关指标正常的乙肝携带者中仍有一定程度的肝脏损伤证据，不排除恶化成为肝硬化甚至癌变的可能[5]。综合当前研究证实，对肝硬化及肝癌预后转归情况的评价起充分绝对作用的监测指标既是HBVDNA水平[6]。

3.3.2与肝癌前病变相关的肝纤维化肝纤维化不仅是癌前病变病理学改变的一种形式，更是从肝硬化转化至肝癌的最先基础。目前针对肝癌发病前后其附近的微生态环境研究也越来越深入，包括细胞外基质、肝癌细胞、宿主细胞及不典型增生结节等各自孤立及相互间的作用影响。与肝细胞发生癌变关系最为密切的当属细胞外基质，肿瘤细胞在分泌不同的因子过程中更能趋化细胞外基质，这

就充分显示，在肝硬化病变过程中，这类细胞能进行分裂、成长和繁衍，予以证实细胞外基质与正常细胞发生癌变关系密切。

3.3.3酒精及霉菌毒素摄入的癌变因素过度饮酒无疑将增加原发性肝肿瘤的患病率，酒精在乙肝及丙肝病毒感染者身上有明显的促癌作用。包括掺杂在酒内的氨基甲酸乙酯、石棉、亚硝胺化合物及其代谢产物乙醛在内的多种物质，均为诱发癌变的重要物质。流行病学显示，不饮酒人群在肝癌的发病率中明显低于饮酒组，在嗜酒年限长合并乙肝病毒感染，这类型人群的患病率更高[7]。4中医药对癌变的防治优势及不足

中药在防治肿瘤方面，作用不可小觑，但因为种植不当或环境污染等多种因素影响，导致其在抗肿瘤，防治癌变过程中效果大大降低，甚则自身也可能成为致癌物，加上复方工作机理表达的复杂性，皆影响了群众的普遍认可及本该有的疗效。

4.1对病因的治疗目前使用中医药对HBV、HCV进行治疗的过程，实则是增强免疫的过程。中医药毒副作用低，它通过提高个体免疫从根本上延长病毒性肝炎向肝硬化的转变，很大程度的阻止正常细胞的癌变。

4.2 对病理基础的治疗根据当前研究显示：中医药能通过对细胞外基质的抑制及降解等多方面的干扰因素，有效控制肝纤维化及肝硬化的疾病进展，对其治疗、预后及防止癌变过程具有相当重要的意义。

4.3对癌前病变已发生和防治其癌变的治疗已明确的癌前病变患者，除小部分自身癌基因及抑癌基因的改变外，大部分仅表现为大结节性改变的形成。中药通过调节癌基因及抑癌基因两方面的平衡，达到稳定或部分缩小大结节的作用，从而阻止病情进展甚至恶化，是把病变过程稳定在某个阶段的一种生存状态。

5中医药关于预防癌前病变机理的研究

5.1关于抑制作用的研究通过实验论证，中药能有效抑制多种危险致癌物质，控制其诱发并演变成为肝癌癌前期病变过程起积极作用，进而延缓或阻断了肝癌的最终形成。吴万垠[8]通过对HBV转基因小白鼠给汤剂灌服并配合AFB1，测定不同小白鼠7个时相肝脏加成物浓度，结果显示，经灌注后的白鼠加成物水平明显要低，在24 h 时相使其降至接近正常的水平，这在很大程度上论证了该方是通过消除致癌物而达到治疗效果的。龙爱华[9]则论证了合剂在诱发肿瘤方面的抑制意义，通过保护肝脏，降低血清AKP等相关指标达到抑癌作用。

5.2关于免疫调节及增强方面的研究以细胞免疫为主的免疫网在各个环节中都存在一定的缺陷及紊乱是肝癌患者免疫状况的共性。通过提高患者免疫功能，激发其抗肿瘤免疫效应，以阻止肿瘤的生长、播散和复发，是中医药抗肿瘤作用的机制之一。韩克起[10]研究了扶正抗癌方对大鼠移植性肝癌红细胞免疫功能及IL-2 水平的影响，发现FAP 能显著提高RBC-C3b RR，降低RBC-ICRR，促进IL-2产生，其抗肿瘤作用可能与此有关。