类风湿性关节炎

第四章类风湿性关节炎

第一节历史回顾

类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis, RA）是一种以慢性多关节炎为主要表现的全身性自身免疫性疾病，主要侵犯关节滑膜，其次为浆膜、心、肺、血管、眼、皮肤、神经等结缔组织。更确切地说，其名称应是类风湿病。因为它不但侵犯关节滑膜，也常累及其他器官，除关节炎外，还可引起皮下结节、心脏炎、心肌炎、胸膜炎、间质性肺炎、眼损害、淀粉样变、血管炎以及神经损害等。虽然如此，它毕竟是以关节症状为主，关节仍然是类风湿病的主要受害者，有人将类风湿性肉芽比作局部恶性病变，因为它毫不留情地侵蚀和破坏关节的软骨面、软骨下骨质、关节囊、韧带和关节附近的肌腱组织，造成关节脱位、畸形或强直，最后使受害关节完全丧失功能，故人们习惯上仍称其为类风湿性关节炎。

类风湿性关节炎是一个世界范围内的疾病，分布于所有的种族和民族，世界上总的发病率各种报道不尽相同，但是多数认为为0.3－1.5%之间。各个国家和地区的患病率不同，民族间存在较大差异。在世界上以温带、亚热带和寒带地区多见，热带地区少见。在气温和湿度变化大的北欧、美国、英国、法国、意大利、前苏联等国家的某些地区多见，发病率较高，发病率约在0.5－3.0%。从种族来讲，患病率差异显示较大，美国Pina、Chippeua的印地安人患病率超过5%，为高发民族，而在非洲一些地区的民族中发病率甚至低于0.2%，可见其有一定的种族倾向，似与遗传有关。我国国内有调查结果显示，患病率约为0.32－0.36%，以东北、华北地区为多。据中华医学会风湿病学会于北京和广州的调查资料，类风湿性关节炎的患病率北方为0.34%，南方为0.32%。尽管国内各种调查发病率略有差异，这可能与样本量、调查人群有一定关系，但总的来说我国不属于高发地区。

类风湿性关节炎在各年龄中皆可发病，多见于女性，女性比男性发病率高2-3倍。通常患病率随年龄增长而增加，以40-60岁为发病高峰。据调查，我国发病年龄平均为36.5±12.3岁，日本人则为48.5±13.4岁。从以上情况看，各地区、民族间发病年龄亦有所区别。在绝大多数情况下，本病不致影响人的寿命，但少数病人可造成严重残废，使病人完全丧失劳动能力，如病变严重破坏颈椎并造成病理性半脱位和高位截瘫，或类风湿性血管炎累及重要脏器的血管，可能危及患者的生命。关于死亡率，美国1955报告经9.6年观察，结果为每年24.4／1000人，直接死于类风湿血管炎、肺淀粉样变者为5%，但死于其他原因者也比一般人群为高(感染4%对1%，肾病7.8%对1%，呼吸道病7.2%对3.9%)，还有报告类风湿性关节炎患者发生淋巴瘤几率比一般人群高2-3倍。

我们目前所说的类风湿性关节炎(RA)通常是针对成人而言，与之相对应的幼年类风湿性关节炎(juvenile rheumatoid arthritis, JRA)，尽管对其病因、病理的认识与类风湿性关节炎有相似之处，但临床特点可先表现为发热、脾肿大、淋巴结肿大，是一种与成人完全不同的慢性多关节炎，许多权威著作中把它称为Still病，认为是类风湿性关节炎的一种变异型，都把它当作一个独立的疾病来讲述。因此本章不作相应的阐述。

一、现代医学对类风湿性关节炎的认识（历史回顾）

类风湿性关节炎作为疾病名称在风湿病学上尽管出现很晚，但据考古学证实此病早在古埃及时代就已经存在。公元1世纪的Aretaeus曾详细描述了一种以小关节起病后累及其他关节并可伴有全身性改变和关节畸形的关节炎，就很像是类风湿性关节炎。后来在1763年Sauvages 描述一种可能发生于急性风湿病后的继发性关节炎，手指肿胀如胡桃，但从不象痛风那样形成结石或周期发作，常是突然发作，侵犯手足，并使手指变形弯曲，且持续存在直到死亡。此后，Landré-Beavais(1800年)，也明显描述过类风湿性关节炎的典型病程。1819年Brodie 对类风湿性关节炎作了比较清楚的描述，指出病变从滑膜炎开始，继而引起关节软骨损害。1857年，Adams清楚描述类风湿性关节炎与骨性关节炎二者受侵关节有所不同，但当时未引起人们的重视。1859年Garrod在前人的基础上首次提出采用类风湿性关节炎病名，并指出与诸如风湿热关节炎、痛风等相区别，这就是类风湿性关节炎这一病名的由来，这一命名相继于1922年和1941年分别被英国卫生部和美国风湿病协会采用并沿用至今。1867年Charcot 对痛风、风湿热、类风湿性关节炎和骨性关节炎进行了详细的临床分类，1896年Bannatyne发表了首张类风湿性关节炎放射线图像。1904年，Goldthwait对类风湿性关节炎和骨性关节炎进行了放射学研究指出二者存在着明显的不同，并建议分别称为萎缩性关节炎和骨性关节。1907年，Garrod分别描述了类风湿性关节和骨性关节炎各自特有的病理学改变，最终将两者区分开来。由于临床细菌学的发展，有些学者注意到某些特异性感染如结核病、梅毒、布鲁杆菌病、淋病或化脓性关节炎等亦可有关节炎的临床表现。这一类关节炎症在病因和临床表现上都与类风湿性关节炎有明显不同，因而从类风湿性关节炎中划分出来，称之为感染性关节炎。强直性脊柱炎曾一度被认为是类风湿性的关节炎的中枢型，有的亦称为类风湿性脊柱炎，直至1977年Lee 和Drek分别报道有96%和88%的强直性脊柱炎患者携带HLA－B27抗原，而正常人群中有此抗原者仅4－8%，进一步研究证实类风湿性关节炎与HLA－B27缺乏这种相关性，从而将强直性脊柱炎作为一独立疾病从类风湿性关节炎中分出来。

类风湿因子（rheumatoid factor, RF）的发现不仅对类风湿性关节炎的诊断有很大的帮

助，而且对其的认识有了质的飞跃，认为它是多种因素诱导的全身性自身免疫反应性疾病。19世纪90年代以来曾认为类风湿关节炎是慢性感染的结果，许多学者都试图分离出病原体，但均未成功。1930年，Cecil、Nichols及Stainsby曾报道从类风湿关节炎患者分离出一种特殊的链球菌并可被病人的血清凝集。然而这个结果未能被别的学者所重复。Dawson 于1932年肯定了大多数类风湿关节炎患者血清中存在一种凝集素，可凝集所有A组溶血性链球菌，甚至某些肺炎球菌或葡萄球菌，因而认为其凝集反应是非特异性的。1940年Waaler在研究补体结合试验时发现，羊红细胞加入兔抗羊细胞血清后与某些类风湿性关节炎患者的血清发生凝集反应，但这一现象没有引起人们的重视。1947年在Rose实验室中一位患有类风湿性关节炎的技术员，用她本人的血清作补体结合试验时，意外地发现可高效价地凝集致敏绵羊红细胞，Rose认为这是由于她本身疾病产生的某种因子（类风湿因子）所致。由此，Rose 和类风湿性关节炎gan 于1948年创立了以致敏绵羊红细胞凝集反应检测类风湿因子的存在，将此作为诊断类风湿性关节炎的一种重要检验方法。1949年Pick 肯定并推广这项工作，并提出类风湿因子的名称。此后，很多研究人员一直进行实验研究，希望提高类风湿因子检测方法的特异性和灵敏性，经过多次改进，1956年Plotz和Singtr发表了采用人γ球蛋白包裹的聚苯乙烯乳胶颗粒混悬液来检测类风湿因子，此法比致敏绵羊红细胞凝集反应更为简便、敏感，因此迅速得到推广使用，已成为目前临床常用的检测方法之一。

尽管有关类风湿因子的检验方法当时已经确定，但对类风湿因子本身的研究一直没有间断。经过对类风湿因子性质一系列的研究，发现类风湿因子包含于多种免疫球蛋白中，并且和多种动物的IgG分子反应，以其Fab段和IgG 分子的FC段结合。用细菌或热凝IgG 长期免疫动物可诱发类风湿因子的产生，从而确定了RF的抗体性质。认为类风湿因子是抗人或动物IgG 分子FC片段上抗原决定簇的特异性抗体，即由于抗体自身的IgG发生变性成为自身抗原而产生的自身抗体。常见的RF有IgM型、IgG型、IgA型、IgE型。IgM—RF被认为是RF的主要类型。但又有学者进行其他研究后提出抗免疫球蛋白可能并非是唯一有关的自身抗体，在类风湿病变中，尚有其他抗体系统如抗核抗体、抗纤维抗体和抗胶原抗体，例如系统性红斑狼疮许多不同的核和胞浆具有抗原性，在不同病例、甚至同一病例不同时间可刺激特殊抗体形成。对类风湿性关节炎来说许多组织成分也能变成抗原性，并进一步刺激抗体和炎症的发展。其理论主要是自身免疫反应，并非是对任何一种特殊病因的反应。尽管已有上述结论，但许多学者仍在进行相关的研究，以期得到突破性结果。

多年来，一直认为类风湿因子是类风湿病变的副产品，作为疾病侵犯的标记，而抗原－抗体的反应是类风湿性关节炎的基本病理。但是研究者不能通过高滴定度类风湿因子把疾