7第七章 基于生物电子等排原理的药物设计
基于生物电子等排原理的药物设计PPT课件
1、酯和酰胺的交换
甲亚胺：-N=
CN C
吡啶： N
N
NO2
R
NR2
空间近似基：-(CH2)3-
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22
第二节 经典的生物电子等排体在新药设计中的应用 一、一价原子或基团的取代
例1:儿茶酚胺类药物的酚羟基被其烷基磺酰胺电
子等排体取代的某些化合物有激动剂活性，而另 一些则为拮抗剂
O H
X
CHOHCH 2 NHCH 3
四价电子等排体原子仅有三个元素构成，=C=、 =N+=和=P+=，这三个基团的形式并不代表三 维特征，多数情况下接近一个四面体。
与环内电子等排体有关的基团是-CH=CH-、S-、-O-、-HN-和-CH2-的相互交换。
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非经典的生物电子等排体，即前述的近代生物 电子等排体概念，它不是刻板地迎合经典生物 电子等排体的立体和电性规则。如下列出了一 些化学结构存在生物电子等排现象，可相互更 换的生物电子等排体
这些含硫的结构，-N=C(SH)-和-NH-C=S作为氧 的电子等排体在类似的生物相中发挥作用。
SH
N
N 6-巯基嘌呤
N
H
N
C2HN
N
N H
H 2N N N
SH
CONH 2CC 2C JH OC COOH
氨基蝶呤
N
N
6-巯基鸟嘌呤
H 2N
N
N H
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25
例4:巴比妥（barbital）和硫巴比妥
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13
在药物设计中，可根据π、σm、Es三方面的不同要 求选择有关的取代基。如等电性为主导影响，则可
(医疗药品)基于生物电子等排体的药物设计
基于生物电子等排体的药物设计1．生物电子等排体的概念生物电子等排体的概念脱胎于物理化学家Langmuir在1919年提出的化学电子等排体的概念。
狭义的电子等排体是指原子数、电子总数以及电子排列状态都相同的不同分子或基团。
如N2与CO；CH2=C=O与CH2=N=N等。
广义的电子等排体是指具有相同数目价电子的不同分子或基团，不论其原子及电子总数是否相同。
如-F、-OH、-NH2；-O-、-CH2-、-NH-等。
近代生物电子等排体的概念认为：生物电子等排体不仅应具有相同总数外层电子，还应在分子大小、形状（键角、杂化度）、构象、电子分布（极化度、诱导效应、共轭效应、电荷、偶极等）、脂水分布系数、pKa、化学反应性（代谢相似性）和氢键形成能力等方面存在相似性。
这些参数并不要求完全相似，仅在某些重要参数上相似即可。
2.生物电子等排体的分类1970年，AlfredBurger等人将生物电子等排体分为经典的生物电子等排体与非经典的生物电子等排体两大类。
经典的生物电子等排体包括，一价原子和基团（如-OH与-NH2）、二价原子与基团（如-CH2-与-O-）、三价原子与基团（如=N-与=CH-）、四价原子与基团（如=C=与=Si=）。
非经典的生物电子等排体包括，环与非环结构、可交换的基团（如羧基与四氮唑）、基团反转（如-COOR与-OCOR）。
非经典的生物电子等排体，即前述的近代生物电子等排体概念，它不是简单地满足经典生物电子等排体的立体性和电性规则。
3.生物电子等排体在药物设计中的应用举例3.1一价原子或基团的取代在抗炎药的研究过程中，人们一直致力于寻找选择性的环氧合酶-2（COX-2）抑制剂。
先导化合物SC-58125（化合物1）具有很高的COX-2选择性和抑酶活性，但其半衰期却超过200小时，将其结构中的-CH3用-NH2取代，-F用-CH3取代，得到化合物celecoxib（化合物2），于1999年由辉瑞/西尔公司引入巴西市场，用于治疗类风湿性关节炎和其他炎症，成为第一个选择性的非甾体抗炎药，且无胃刺激性的副作用。
药物设计学第七章77讲述
目前，使用生物电子等排体进行新化合物设计时，应从物 理、化学、电性和构型参数等多方面进行考虑；
一般要从以下四个方面进行分析，从理论上对生物电子等 排体取代后的化合物进行药效学和药动学性质的预测。
1.原子的大小、体积及电子分布，原子杂化和极化程度，键角 以及结合时的诱导和中介效应。
2.化合物的脂水分配系数及溶解度，以及预测pKa值。 3.官能团和生物电子等排体的化学反应性，主要用来预测生物
举例：羟基π，Es，σm分别是-0.67， 0.69， 0.12， 巯基0.39， 0.17， 0.25，三者均不相似。
OH
H
N
N
NN
SH
H
N
N
NN
此两种电子等排体如在芳环上相互置换，往往生成对 抗药，如机体正常代谢物质次黄嘌呤（6-羟基嘌呤）中的 羟基改换为巯基，则成为抗代谢物，有抗白血病的疗效。
这些参数并不要求完全相似，仅在某些重要参数上求其 近似，并与生物活性存在相关性。
如具有相近脂水分配系数的生物电子等排体，称等疏水 性电子等排体等。
电子等排体还要注意电性，立体性，和疏水性等
某些官能团的等电性，疏水性和立体性
官能团 σm
π
Es
F
0.34
0.14
0.78
Cl
0.37
0.71
0.27
Br
一价原子或基团的取代
O H X
CHOHCH2NHCH3
CH3SO2 ON H
X
CHOHCH2NHCH3
受体 去氧肾上腺素
0.004mg/kg
pKa=9.6
受体
烷基磺酰胺化合物
0.002mg/kg
pKa=9.1
两个对硫喷妥钠麻醉的犬有几乎相同的活性
药物化学》电子教案
《药物化学》电子教案第一章：药物化学概述1.1 课程介绍了解药物化学的定义、内容、研究方法和意义。
掌握药物化学的发展历程和现状。
1.2 药物的分类了解药物的分类方法和各类药物的特点。
掌握常见药物的分类及其代表药物。
1.3 药物的命名学习药物的命名原则和方法。
掌握常见药物的命名规则及其命名示例。
第二章：药物的化学结构与生物活性2.1 药物的化学结构了解药物的化学结构与生物活性之间的关系。
学习药物的化学结构特点及其对生物活性的影响。
2.2 药物的生物活性学习药物的生物活性评价方法和指标。
掌握药物的生物活性与化学结构之间的关系。
2.3 药物的构效关系学习药物的构效关系概念及其研究方法。
掌握药物的构效关系对药物设计和优化的重要性。
第三章：药物的合成方法与合成策略3.1 药物的合成方法学习药物的合成方法及其特点。
掌握常见药物合成方法的选择和应用。
3.2 药物的合成策略学习药物的合成策略及其意义。
掌握药物的合成策略在药物研发中的应用。
3.3 药物合成的优化学习药物合成的优化方法及其原则。
掌握药物合成的优化对提高药物产率和纯度的重要性。
第四章：药物的代谢与药效学4.1 药物的代谢了解药物的代谢途径和代谢酶系。
学习药物代谢的影响因素及其临床意义。
4.2 药物的药效学学习药物的药效学参数及其意义。
掌握药物的药效学与药物设计和应用之间的关系。
4.3 药物的毒理学学习药物的毒理学特点及其影响因素。
掌握药物的毒性评价方法和安全性评估。
第五章：药物设计及应用实例5.1 药物设计概述了解药物设计的意义和方法。
学习药物设计的策略和步骤。
5.2 抗炎药物的设计与应用学习抗炎药物的设计原理及其应用实例。
掌握抗炎药物的分类和作用机制。
5.3 心血管药物的设计与应用学习心血管药物的设计原理及其应用实例。
掌握心血管药物的分类和作用机制。
第六章：药物的化学合成反应6.1 碳碳键的形成学习卤代烃、烯烃和炔烃的合成反应。
掌握常见碳碳键形成反应的机理和应用。
药物化学第七章习题与答案
第七章抗肿瘤药三、比较选择题7-7下列药物中,哪个药物为天7-13为亚硝基脲类烷化剂B7-然的抗肿瘤药物C.多柔比星7-14为氮芥类烷化剂C一、单项选择题8化学结构如下的药物的名称为[7-26~7-30]7-15为DNA拓扑异构酶Ⅱ抑制7-1烷化剂类抗肿瘤药物的结构A．盐酸阿糖胞苷B.甲氨喋呤HN剂E类型不包括E.硝基咪唑类C．两者均是D．两者均不是OHONHOH[7-16~7-20]7-2环磷酰胺的毒性较小的原因7-26通过抑制DNA多聚酶及少是A.在正常组织中，经酶代谢C.米托蒽醌7-16含有一个结晶水时为白色量掺入DNA而发挥抗肿瘤作用A生成无毒的代谢物结晶，失去结晶水即液化A7-9下列哪个药物不是抗代谢药7-27为二氢叶酸还原酶抑制7-3阿霉素的主要临床用途为B.物D.卡莫司汀7-17是治疗膀胱癌的首选药物D剂，大量使用会引起中毒，可用抗肿瘤7-18有严重的肾毒性E7-19适亚叶酸钙解救B7-10下列哪个药物是通过诱导用于脑瘤、转移性脑瘤及其它中7-4抗肿瘤药物卡莫司汀属于A.7-28主要用于治疗急性白血病和促使微管蛋白聚合成微管，同枢神经系统肿瘤、恶性淋巴瘤等亚硝基脲类烷化剂时抑制所形成微管的解治疗BC7-5环磷酰胺体外没有活性,在聚而产生抗肿瘤活性的B.紫杉7-29抗瘤谱广，是治疗实体肿7-20是胸腺嘧啶合成酶的抑制体内经代谢而活化。
在肿瘤组织醇剂C瘤的首选药D中所生成的具有烷化作二、配比选择题[7-21~7-25]7-30体内代谢迅速被脱氨失用的代谢产物是E.磷酰氮芥、活，需静脉连续滴注给药A[7-11~7-15]A．伊立替康B卡丙烯醛、去甲氮芥7-6阿糖胞A．结构中含有1，4-苯二酚B.莫司汀C．环磷酰胺D塞替哌E.[7-31~7-35]苷的化学结构为结构中含有吲哚环C.结构中含鬼臼噻吩甙有亚硝基A．喜树碱B.长春碱C．两者NH27-11为乙撑亚胺类烷化剂D7-均是D．两者均不是D.结构中含有喋啶环E.结构O12中含有磺酸酯基7-31能促使微管蛋白聚合成微HOC.OH为DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂A7-21甲氨喋呤D7-22硫酸长春管，同时抑制所形成微管的解聚D碱B7-23米托蒽醌A7-24卡莫司汀C7-25白消安E7-32能与微管蛋白结合阻止微7-38直接作用于DNA的抗肿瘤7-42巯嘌呤具有以下哪些性质管蛋白双微体聚合成为微管B药物有A.环磷酰胺B．卡铂B．临床可用于治疗急性白血病C．卡莫司汀D．为抗代谢抗肿瘤药环磷酰胺是利用潜效化原理设计出来的药物。
生物电子等排原理在药学设计中的应用
局麻药普鲁卡因酯基中的-0-被其电子等排体-S-和-NH取代，得到了硫卡因和普鲁卡因胺。其中，硫卡因的局 麻作用比普鲁卡因大2倍，而普鲁卡因胺的局麻作用仅 为普鲁卡因的1%，目前主要用于治疗心律不齐。
2.3三价生物电子等排体 毛果芸香碱是胆碱神经M受体激动剂。由于它是内酯结构， 易水解，不稳定。将环上的 -CH=改换成电子等排体-N=， 变成氨基甲酸内酯结构。氨基甲酸醋本比甲酸酯更为稳 定，改变后药物的稳定性增强。
4.结论
生物电子等排原理在药物结构的修饰和优化中虽发 挥着重要作用，但是用生物电子等排体修饰后的药 物分子，虽已达到了预定的改造目的，但这种局部 结构的修饰往往使整个分子的性质亦随之发生改变。 例如,某个经电子等排体改造后获得的分子,可能脂 溶性降低或增加， pKa或极性改变，因而影响该药 物的吸收、转运、排泄，最终影响临床疗效。
基团反转是常见的一种非经典电子等排类型，是同一功能基 团间进行的电子等排。-C0R 与R0C-都是酯，在原来的羧酸 和醇的结构差别不大的情况下，这两种酯的空间效应和电性 效应亦较近似，所以这种酯基反转常可作为电子等排体应用。 镇痛药哌替啶是哌啶羧酸的酯， 而安那度尔是哌啶醇的酯， 两者具有相似的溶解度，药理作用相同，但安那度儿的镇痛 作用是哌替啶的16倍。
3.2可交换的基团
抗菌药磺胺类药物的发现可以说是可交换基团作为电子等排 原理运用到药物设计的里程碑。研究表明，对氨基苯磺酸与 对氨基苯甲酸不仅电子分布和构型方面相似，在pKa、logP 等理化性质方面也很相似。所以，-SO2NH2和-COOH可以说是 具有真正意义上的生物电子等排体。
3.3基团反转
生物电子等排原理在药学设计中的应用
1206 王苗
学号： 2012140619
精品医学课件-基于生物电子等排原理的药物设计
在药物设计中，用－S－替代－O－可显著提高化合物的亲
脂性，常用来设计中枢神经系统药物。如，在研究选择性
多巴胺3亚型（D3）受体激动剂时，以多巴胺(7-37)的类 似物7-38为先导化合物，将其上的－CH2－用－O－取代， 得到化合物7-39，再7-39的－CH2－分别用－O－和－S－ 取代得到7-40、7-41。7-41的亲脂性明显比7-40高。
口服降糖药丁磺酰脲（carbutamide, 7-15）的－ NH2被其生物电子等排体－CH3或Cl取代，分别得 到 甲 磺 丁 脲 和 氯 磺 丙 脲 （ tolutamide, 7-16 ； chloropropamide, 7-17），与母体药物相比，它 们具有更长的生物半衰期和较低的毒性。
Langmuir认为，具有类似电子结构的原子、官能团和分子，其物 理化学性质也相似。元素周期表中同主族的原子由于外层电子相 同或近似，往往可以显示出类似的性质。例如，Cl和Br的化学性 质比C和Cl或Cl和I更为相似。这是因为，虽然Cl和I在同一主族， 最外层电子数也相同，但它们的范德华半径和原子量则有较大差 异（表7-1）。Langmuir概念的关键是最外层电子数目和排列必须 相同，其研究主要集中在元素、无机分子、离子和有机小分子上 。
紫杉醇（paclitaxel，7-29）在体内易发生氧化代谢， 得到6-α-羟基紫杉醇（7-30）。可以用-H的电子等排 体-F在紫杉醇的6位进行替换，得到的化合物（7-31） 具有类似的体内和体外活性，而不易发生6位的羟化反 应，提高了化合物的代谢稳定性。
2、二价原子或基因的交换
生物电子等排体取代最常见于二价原子和基团之间，此处的 立体相似性是借助于键角的相似性实现的
Chapter 7. DDS based on
基于生物电子等排体的药物设计
基于生物电子等排体的药物设计生物电子等排体（Bioelectronics platforms）是一种集成微电子技术与生物学技术的交叉学科，它利用电子学和微电子学的原理来研究和应用生物学系统的电子特性和行为。
药物设计在药物研究和开发中起着至关重要的作用，而基于生物电子等排体的药物设计是利用生物电子等排体技术来改善和优化药物设计的过程。
本文将探讨基于生物电子等排体的药物设计的背景、原理和应用。
背景传统的药物设计通常基于大量的试验和研究，需要较长的时间和高昂的成本。
然而，利用生物电子等排体技术，可以更快速、高效地进行药物设计。
生物电子等排体是一种可以仿真和模拟生物体内电子特性和行为的技术，可以用来研究药物在体内的运输、释放和作用机制，从而优化药物设计和研发过程。
原理基于生物电子等排体的药物设计的原理主要包括模拟和仿真技术、微电子传感器和生物芯片技术。
模拟和仿真技术可以模拟和预测药物在生物体内的动力学行为和药理学效应。
微电子传感器可以测量和监测药物的生物活性和效应，包括药物的释放速率、分布和代谢过程。
生物芯片技术可以模拟和研究药物的作用机制和药理学效应，以及药物与生物体细胞和组织的相互作用。
应用基于生物电子等排体的药物设计可以应用于各个领域，包括新药研发、老药优化和个性化药物治疗。
在新药研发方面，可以通过生物电子等排体技术来进行药物筛选和优化，从而提高药物的疗效和安全性。
在老药优化方面，可以利用生物电子等排体技术来研究和改进药物的释放和药理学特性，以提高药物的效果和降低药物的副作用。
在个性化药物治疗方面，可以通过生物电子等排体技术来研究和预测个体对药物的反应和耐受性，从而实现个体化的药物治疗。
总结基于生物电子等排体的药物设计是一种结合微电子技术和生物学技术的新兴领域，它可以模拟和优化药物在生物体内的动力学行为和药理学效应，从而提高药物的疗效和安全性。
该技术在新药研发、老药优化和个性化药物治疗方面有着广阔的应用前景。
基于生物电子等排体的药物设计.doc
基于生物电子等排体的药物设计1．生物电子等排体的概念生物电子等排体的概念脱胎于物理化学家Langmuir 在1919年提出的化学电子等排体的概念。
狭义的电子等排体是指原子数、电子总数以及电子排列状态都相同的不同分子或基团。
如N 2与CO ；CH 2=C=O 与CH 2=N=N 等。
广义的电子等排体是指具有相同数目价电子的不同分子或基团，不论其原子及电子总数是否相同。
如-F 、-OH 、-NH 2；-O-、-CH 2-、-NH-等。
近代生物电子等排体的概念认为：生物电子等排体不仅应具有相同总数外层电子，还应在分子大小、形状（键角、杂化度）、构象、电子分布（极化度、诱导效应、共轭效应、电荷、偶极等）、脂水分布系数、pKa 、化学反应性（代谢相似性）和氢键形成能力等方面存在相似性。
这些参数并不要求完全相似，仅在某些重要参数上相似即可。
2.生物电子等排体的分类1970年，Alfred Burger 等人将生物电子等排体分为经典的生物电子等排体与非经典的生物电子等排体两大类。
经典的生物电子等排体包括，一价原子和基团（如-OH 与-NH 2）、二价原子与基团（如-CH 2-与-O-）、三价原子与基团（如=N-与=CH-）、四价原子与基团（如=C=与=Si=）。
非经典的生物电子等排体包括，环与非环结构、可交换的基团（如羧基与四氮唑）、基团反转（如-COOR 与-OCOR ）。
非经典的生物电子等排体，即前述的近代生物电子等排体概念，它不是简单地满足经典生物电子等排体的立体性和电性规则。
3.生物电子等排体在药物设计中的应用举例 3.1 一价原子或基团的取代 在抗炎药的研究过程中，人们一直致力于寻找选择性的环氧合酶-2（COX-2）抑制剂。
先导化合物SC-58125（化合物1）具有很高的COX-2选择性和抑酶活性，但其半衰期却超过200小时，将其结构中的-CH 3用-NH 2取代，-F 用-CH 3取代，得到化合物celecoxib （化合物2），于1999年由辉瑞/西尔公司引入巴西市场，用于治疗类风湿性关节炎和其他炎症，成为第一个选择性的非甾体抗炎药，且无胃刺激性的副作用。
生物电子等排原理在药学设计中的应用
生物电子等排原理在药学设计中的应用整理者：生命科学与生物制药学院 75K 生物工程一班孙雪作者：王淑月1 ，王洪亮1 ，钮敏21.生物电子等排体的含义凡具有相似的物理及化学性质，并能产生相似、相关或相反生物活性的取代基，当这些基团或取代基的外电子层相似或电子云密度有相似分布，而且分子的形状相似时，即可称作生物电子等排体。
2.生物电子等排体的分类。
①经典电子等排体；②非经典电子等排体。
3.经典电子等排体①一价原子或基团：-CH3，-NH2，-OH，-F；②二价原子或基团：-CH2-，-NH-，-O-，-S-；③三价原子或基团：-CH=，-N=；④四价原子或基团：=C=，=Si=；⑤环等价物：-CH=CH-，-S-.4.代表性非经典电子等排体。
非经典电子等排体结构差别往往很大，但可产生相同生物活性。
例如，抗肿瘤药物氟尿嘧啶、巯嘌呤的设计。
5.经典的生物电子等排体的新药设计1．1 一价电子等排体的新药设计1) F，C1，Br，I互换以后，产生的化合物作用相同，活性相似或增强。
如苯海拉明为抗过敏药，分子中一个苯环上对位H 被卤素(X)替代以后，其抗过敏作用随原子量增加而增加。
2)苯并二吡咯类抗生素Duocarmycin(DUM)为抗肿瘤抗生素，其B。
和C。
异构体，仅为氯(C1)和溴(Br)的区别，二者都有较好的抗肿瘤活性，均已开发为抗肿瘤新药[8]。
3)OH与SH互换次黄嘌呤为肌体正常代谢物，参与体内代谢和蛋白质的合成，其C OH 为代谢中要除去的基团，SH 代替C OH，成为Ce巯基嘌呤后，产生拮抗作用，为抗癌药物，有抗白血病等作用。
1．2 二价电子等排体的新药设计二价电子等排体键角及空间分布相似，但疏水性相差较大，互相替代后生物活性常发生一定变化，如酯和酰胺，在酯化合物中，C—O—C键的旋转受到共轭和脂烃取代基的影响，脂肪族酯以顺式占优势；酰胺亦处于类似平面结构，占优势的构型也是顺式[9]。
因此含有相似结构组份的具有相似的生理活性，如普鲁卡因和普鲁卡因酰胺，都具有局麻作用，但前者活性强；这是因为酯羰基碳原子上的电子云密度最低，与受体产生偶极吸引而产生药效。
医学论文：论生物电子等排原理在新药设计中的应用
论生物电子等排原理在新药设计中的应用摘要：本文着眼于对生物电子等排在新药设计中的应用问题，通过对经典生物电子等排与非经典生物电子等排这两个方面内容的研究，证实了新药设计所表现出的高成功率、低风险以及少投资等特点，旨在于广泛应用于我国现有制药工业实际工作当中，提高新药设计综合质量与应用优势。
关键词：生物电子等排新药设计原理应用分析对于我国而言，新药是指未曾在我国境内采取正规渠道完成上市销售的药物。
包括改变药物剂型、给药方式以及扩大适应症范围的药品均应当纳入新药设计的研究范畴中。
本文着眼于生物电子等排原理的应用，对其做详细分析与说明。
一、经典生物电子等排体新药设计分析在有关经典生物电子等排体应用于新药设计的研究过程当中，按照氢化物取代规律形成差异性进行划分，可以将生物电子等排体划分为一价、二价、三价以及四价这四个方面。
在将其应用于新药设计的过程中，能够确保化合物生物活性的有效性，同时对拮抗作用的产生表现出了一定的影响。
特别需要注意的是：在对同一主族元素进行互换的过程当中，设计药理表现为一致性状态，仅在药效强度方面存在一定的差异性。
具体可以归纳为以下几点。
1.一价生物电子等排体在新药设计中的应用分析：在对F、I、Cl以及Br这四类元素进行互换的过程当中，所生成化合物的基本性能表现为一致状态，生物活性基本一致或略有增强。
例如通过对快速整粒设备的应用，能够将从属于抗过敏类药物中的苯海拉明药物中的苯环对位H元素以卤素的方式予以替代，在通过该设备高速旋转刀片组合切割动作的作用下，确保苯海拉明药物抗过敏性能能够伴随着原子量的提升而持续提升。
2.二价生物电子等排体在新药设计中的应用分析：在诸多类型的二价生物电子等排体当中，其键角与空间分布基本表现为一致性状态，仅在疏水性性能方面存在一定的表现差异。
通过对这部分元素的相互性替代，其生物活性势必会呈现出一定的变动。
以普鲁卡因以及普鲁卡因酰胺药物为例，以上两类型要素在临床实践中均表现为显著的局部麻醉作用，然而普鲁卡因药物所表现的生物活性明显高于酰胺药物。
07章基于生物电子等排原理的药物设计
第四节 仿制药-溶出曲线
溶出介质：4种溶出介质（pH1.0~7.5） 配制： pH1.0~2.2：盐酸溶液 pH3.8~5.8：醋酸盐缓冲液 pH4.5~7.5：磷酸盐缓冲液 pH7.0：水
第四节 仿制药-溶出曲线
溶出时间点：5（10）、15（20）、30、45、60、90、120min， 此后间隔均为1h
一、生物电子等排体的提出与发展
Taft立体性参数
Y CH2COOCH2CH3 H Y CH2COOH CH3CH2OH
Es=logkx - logkH
二、 生物电子等排体的分类
1. 生物电子等排体：具有相同价电子 数和相近的理化性质，并能产生相似或相 反生理活性的分子或基团。（经典的生物 电子等排体）
疏水性参数
R
P CnC8H17OH CH2O
X
取代基
母体
πx = logPx - logPH
一、生物电子等排体的提出与发展
疏水性参数
πH =0 π＞0 疏水性大于 H，疏水性基团 π＜0 疏水性小于 H，亲水性基团 加和性: Σπ
取代基
Br CH3 H COOH NH2
π 0.86 0.56 0 -0.32 -1.23
第七章 基于生物电子等排原理 的药物设计
第一节 生物电子等排体的一般概念
电子等排体(isosterism)：具有相同价电 子数的分子或基团。
CO N2 F OH NH2 CH3 H -O- -NH- -CH2-N= -CH=
一、生物电子等排体的提出与发展
生物电子等排体(bioisosterism)：具有相 同价电子数和相近的理化性质，并能产生 相似或相反生理活性的分子或基团。（经 典的生物电子等排体）
第七章作业
第七章抗肿瘤药一、单项选择题1）烷化剂类抗肿瘤药物的结构类型不包括EA. 氮芥类B. 乙撑亚胺类C. 亚硝基脲类D. 磺酸酯类E. 硝基咪唑类2）环磷酰胺的毒性较小的原因是DA. 在正常组织中，经酶代谢生成无毒的代谢物B. 烷化作用强，使用剂量小C. 在体内的代谢速度很快D. 在肿瘤组织中的代谢速度快E. 抗瘤谱广3）白消安属哪一类抗癌药 BA.抗生素B.烷化剂C.生物碱D.抗代谢类E.金属络合物4）环磷酰胺体外没有活性,在体内经代谢而活化。
在肿瘤组织中所生成的具有烷化作用的代谢产物是 EA. 4-羟基环磷酰胺B. 4-酮基环磷酰胺C. 羧基磷酰胺D. 醛基磷酰胺E. 磷酰氮芥、丙烯醛、去甲氮芥5）下列哪个药物不是抗代谢药物DA. 盐酸阿糖胞苷B. 甲氨喋呤C. 氟尿嘧啶D. 卡莫司汀E. 巯嘌呤6）下列哪一个药物是烷化剂DA.氟尿嘧啶B.巯嘌呤C.甲氨蝶呤D.噻替哌E.喜树碱7）环磷酰胺做成一水合物的原因是CA.易于溶解B.不易分解C.可成白色结晶D.成油状物E.提高生物利用度8）氟脲嘧啶的特征定性反应是BA.异羟肟酸铁盐反应B.使溴褪色C.紫脲酸胺反应D.成苦味酸盐E.硝酸银反应9）属于抗代谢药物的是AA巯嘌呤 B.喜树碱C.奎宁D.盐酸可乐定E.米托蒽醌二、配比选择题1)A.PNCl ClO ONH B.ClNNHClONOC.HNNH FO O D.NPSNNE.PtClH3N ClH3N1. 含有一个结晶水时为白色结晶，失去结晶水即液化A2. 是治疗膀胱癌的首选药物D3. 有严重的肾毒性B4. 适用于脑瘤、转移性脑瘤及其它中枢神经系统肿瘤、恶性淋巴瘤等治疗E5. 是胸腺嘧啶合成酶的抑制剂C2)A. 结构中含有1，4-苯二酚B. 结构中含有吲哚环C. 结构中含有亚硝基D. 结构中含有喋啶环E. 结构中含有磺酸酯基1. 甲氨喋呤D2. 硫酸长春碱B3. 米托蒽醌A4. 卡莫司汀C5. 白消安E3)A.环磷酰胺B.维生素K3C.氟脲嘧啶D.巯嘌呤E.顺铂1.1,2,3,4-四氢-2-甲基-1,4-二氧-2-萘磺酸钠盐B2.顺式二氯二氨合铂 E3.N,N,双(β-氯乙基)-四氢-2H-1,3,2-氧氮磷六环-2-胺-2-氧化物水合物 A4.5-氟脲嘧啶 C5.6-嘌呤硫醇-水合物 D4)A.顺铂B.环磷酰胺C.已烯雌酚D.磺胺甲基异恶唑E.氯霉素1.具芳伯氨结构 D2.β-氯乙基取代 B3.具苯酚结构 C4.金属络合物 A5.化学命名时，母体是丙二醇 E三、比较选择题1)A.氟脲嘧啶B.顺铂C.A和B都是D.A和B都不是1.抗代谢药物 A2.其作用类似烷化剂B3.可作抗菌药使用 D4.有酸性、易溶于碱 A5.有光学异构体 D2)A.环磷酰胺B.氟脲嘧啶C.A和B都是D.A和B都不是1.烷化剂 A2.抗代谢药B3.抗病毒药 D4.体内转化成乙烯亚铵离子 A5.熔融后显氟化物反应 B3)A.环磷酰胺B.氟脲嘧啶C.两者皆是D.两者皆不是1.抗肿瘤药 C2.烷化剂 A2.3.抗菌药 D 4.抗代谢药物 B5.抗寄生虫药物 B四、多项选择题1)以下哪些性质与环磷酰胺相符ACDA. 结构中含有双β-氯乙基氨基B. 可溶于水，水溶液较稳定，受热不分解C. 水溶液不稳定，遇热更易水解D. 体外无活性，进入体内经肝脏代谢活化E. 易通过血脑屏障进入脑脊液中2)以下哪些性质与顺铂相符ABDEA. 化学名为（Z）-二氨二氯铂B. 室温条件下对光和空气稳定C. 为白色结晶性粉末D. 水溶液不稳定，能逐渐水解和转化为无活性的反式异构体E. 临床用于治疗膀胱癌、前列腺癌、肺癌等，对肾脏的毒性大3)直接作用于DNA的抗肿瘤药物有ABCDA. 环磷酰胺B. 卡铂C. 卡莫司汀D. 盐酸阿糖胞苷E. 氟尿嘧啶4) 下列药物中，哪些药物为前体药物：BCD A. 紫杉醇 B. 卡莫氟 C. 环磷酰胺 D. 异环磷酰胺E. 甲氨喋呤5) 巯嘌呤具有以下哪些性质 BCD A. 为二氢叶酸还原酶抑制剂 B. 临床可用于治疗急性白血病 C. 为前体药物 D. 为抗代谢抗肿瘤药E. 为烷化剂抗肿瘤药6) 下列药物中哪些是半合成的抗肿瘤药物 ABC A. 拓扑替康 B. 紫杉特尔 C. 长春瑞滨 D. 多柔比星E. 米托蒽醌7) 下列药物中，属于抗代谢抗肿瘤药物的有CDE A.N P S N NB.PtClH 3NClH 3NC.HN N HF OOD.NNN N HSHE.OHONO NNH 2HOHO8) 关于氟脲嘧啶的下列叙述,哪些是正确的 ACDA.遇溴试液,溴的红色消失B.可被硝酸氧化成亚磺酸C.易水解脱氟D.遇强氧化剂重铬酸溶液,微热后生成氢氟酸E.水解后显α-氨基酸的反应五、问答题（1，3，4，7，8，9必做）1)为什么环磷酰胺的毒性比其它氮芥类抗肿瘤药物的毒性小？答：肿瘤细胞内的磷酰胺酶的活性高于正常细胞，利用前体药物起到靶向作用。
生物电子等排在药物设计中的应用
生物电子等排体在药物设计中的应用摘要随着数学、物理学、化学、分子生物学、细胞生物学、计算机图形学等相关学科的发展,新药的研究开发已进入一个崭新的时代,成为一门新型的多学科交叉的边缘性学科。
我国医药生产多年来以仿制为主，为保障我国人民健康做出来出色贡献。
可是，随着我国经济的日益开放，我们必须将立足点逐渐转移到自己创制新药上来。
创制新药的战术，应先易后难。
将已有的药物或活性物质进行局部化学结构改造，一方面较易从事，另方面保持高效，开发另具特色新药的可能性较大[1]。
在药物结构改造中，生物电子等排体发挥着决定性的作用。
生物电子等排体除了常见的一价、二价、三价和四价原子与基团外，还包括环与非环结构、可交换的基团、基团反转。
关键词：生物电子等排体药物设计药物创新前言1979年, Thornber 综合了电子等排体的概念, 提出凡具有相似理化性质且由其产生广泛的相似生物活性的分子或基团都应是生物电子等排体[1]。
随着生物电子等排原理的广泛应用, 生物电子等排体的范围逐渐扩大, 研究者把生物电子等排体分为2 类, 即经典和非经典的生物电子等排体。
经典的生物电子等排体包括Grimm的氢化物替代规律及Erlenmeyer 定义所限定的电子等排体。
取代基团的形状、大小和外层电子构型大致相同,组成基团的原子数、价键数、不饱和程度及芳香性等方面极其相似, 按照Erlenmeyer 氢化物取代规律可分为一价、二价、三价、四价及环内等价5 种类型。
非经典的生物电子等排体不符合Erlenmeyer 的电子等排定义,基团的原子数可以不同，形状和大小变化亦较大，但保留了原基团的pKa值、静电势能、最高占据分子轨道和最低空轨道等性能，因而仍显示相应的生物活性，如—CO —和—SO2—以及—SO2NH2和PO( OH) NH2等[2]。
1生物电子等排体的分类传统的生物电子等排体可分为经典和非经典两大类。
经典的生物电子等排体包括，一价原子和基团（如-OH与-NH2）、二价原子与基团（如-CH2-与-O-）、三价原子与基团（如=N-与=CH-）、四价原子与基团（如=C=与=Si=）。
生物电子等排原理在药学设计中的应用
生物电子等排原理在药学设计中的应用
随着生命细胞对外界物质的反应以及蛋白质、酶的活性受到环境的影响，生物电子在药物设计中的应用也日趋重要。
近年来，由于科学技术的发展，生物电子的研究也取得了较大的进步，在药物设计的研究中取得了重大进展。
生物电子是通过生物活性电路来模拟和研究生物材料，从而实现生物传感器系统，并应用于探测和分析生物材料以及临床应用。
随着生物传感器技术的发展，研究情报部门将能够发展出更加可靠、有效、高灵敏度的生物传感器，以期更好地应用于药物品质的检测和药物的筛选，帮助开发出更好的药物。
生物电子药物设计技术是结合生物电子和分子生物学的理论，将靶点蛋白质的功能预测技术与生物电子的模拟技术相结合，以分析靶点蛋白的活性和传递路径，为药物设计（Virtual Screening）和筛选提供有效的信息。
它具有简单、快捷、准确、稳定以及可重复性，是目前研究药物设计中最有效的方法，有效提高药物设计的精确性和效率，从而在药物筛选的过程中减少不良的副作用，更加准确地锁定药物的特异性和作用机理，实现药物的高效抗病因体。
此外，在药物研究中，生物电子配合生物信息学等技术开发出许多信息搜索和数据库系统，让研究者更加便捷地获取所需资料，同时也可利用生物电子这种大数据技术，从而更快捷地了解特定细胞机制具体发生过程，有助于更好地分析靶点蛋白的作用机理，全面深刻地考察靶点细胞作用的分子机制，从而实现有效的药物研发和药物设计。
总体来看，生物电子排原理在药物设计中确实发挥了重要作用，它可以增加一定的可靠性，帮助识别分子的相互作用，为开发有效的药物提供重要的理论保障和实际帮助。
药物化学第七章习题及答案
第七章抗肿瘤药、单项选择题 7-1烷化剂类抗肿瘤药物的结构类型不包括E.硝基咪卩坐类 7-2环磷酰胺的毒性较小的原因是A.在正常组织中，经酶代谢生成无毒的代谢物 7-3阿霉素的主要临床用途为B. 抗肿瘤7-4抗肿瘤药物卡莫司汀属于 A.亚硝基腺类烷化剂 7-5环磷酰胺体外没有活性，在体内经代谢而活化。
在肿瘤组织中所生成的具有烷化作用的代谢产物是E.磷酰氮芥、丙烯醛、去甲氮芥7-6阿糖胞昔的化学结构为NH27-7下列药物中，哪个药物为天然的抗肿瘤药物C.多柔比星7- 8化学结构如下的药物的名称为HNOHONHOHC.米托蔥醞7-9下列哪个药物不是抗代谢药物D.卡莫司汀7-10下列哪个药物是通过诱导和促使微管蛋白聚合成微管，同时抑制所形成微管的解聚而产生抗肿瘤活性的B.紫杉醇二、配比选择题[7-11→-15] A .伊立替康B卡莫司汀C.环磷酰胺D塞替哌E 鬼臼嗥吩貳7-11为乙撑亚胺类烷化剂D7-127/3为亚硝基腺类烷化剂B 7-14为氮芥类烷化剂C7-15为DN/W扑异构酶II抑制剂E[7-16^7-20]7-16含有一个结晶水时为白色结晶，失去结晶水即液化A7-17是治疗膀胱癌的首选药物D7/8有严重的肾毒性E 7-19适HOC. OH 为DN/W扑异构酶I抑制剂A用于脑瘤、转移性脑瘤及其它中枢神经系统肿瘤、恶性淋巴瘤等治疗B7-20是胸腺卩密咗合成酶的抑制剂C[7-21^7-25]A.结构中含有1, 4-苯二酚B. 结构中含有眄卩朵环C.结构中含有亚硝基D.结构中含有喋咗环E.结构中含有磺酸酯基7-21甲氨喋吟D 7-22硫酸长春碱B 7-23米托蔥醞A 7-24卡莫司汀C 7-25白消安E三、比较选择题 [7-26-7-30]A.盐酸阿糖胞昔B.甲氨喋吟C.两者均是D.两者均不是 7-26通过抑制DNM聚酶及少量掺入DN∕≡发挥抗肿瘤作用A 7-27为二氢叶酸还原酶抑制剂，大量使用会引起中毒，可用亚叶酸钙解救B7-28主要用于治疗急性白血病C 7-29抗瘤谱广，是治疗实体肿瘤的首选药D 7-30体内代谢迅速被脱氨失活，需静脉连续滴注给药A [7-31-7-35] A.喜树碱B.长春碱C.两者均是D .两者均不是 7-31能促使微管蛋白聚合成微管，同时抑制所形成微管的解聚D7-32能与微管蛋白结合阻止微管蛋白双微体聚合成为微管B7-33为DN/W扑异构酶I抑制剂A7-34为天然的抗肿瘤生物碱C7-35结构中含有眄卩朵环B四、多项选择题7-36以下哪些性质与环磷酰胺相符A.结构中含有双B-氯乙基氨基C.水溶液不稳定，遇热更易水解D.体外无活性，进入体内经肝脏代谢活化7-37以下哪些性质与顺钳相符A.化学名为（Z）-二氨二氯钳B.室温条件下对光和空气稳定D.水溶液不稳定，能逐渐水解和转化为无活性的反式异构体E.临床用于治疗膀胱癌、前列腺癌、肺癌等，对肾脏的毒性大7-38直接作用于DNM抗肿瘤药物有A.环磷酰胺B .卡钳C.卡莫司汀 7-39下列药物中，哪些药物为前体药物：B卡莫氟C环磷酰胺D.异环磷酰胺 7-40化学结构如下的药物具有哪些性质NH2NH2NNNA为橙黄色结晶性粉末B.为二氢叶酸还原酶抑制剂C.大剂量时引起中毒，可用亚叶酸钙解救7-41环磷酰胺体外没有活性,在体内代谢活化。
生物电子等排原理在药物分子设计中的
• 1947 年,HANSCH 提出,凡在同一标准的实验 系统中能引起相似生化或药理作用的化合物均 是电子等排体。1951 年, FRIEDMAN 把有些 分子或基团的理化性质与生物活性联系起来,提 出了“生物电子等排”及“生物电子等排体” 等新概念。至此,电子等排体已经突破了应用在 医药化学领域中的传统内涵。1971 年,ARINS 指出生物电子等排应是在许多类型化合物中可 以相互替换的基团。1979年, THORNBER 综 合了电子等排体的概念,提出凡具有相似理化性 质且由其产生广泛的相似生物活性的分子或基 团都应是生物电子等排体。
生物电子等排原理在药物分子设计中 的应用
姓名： 学号: 学号: 指导教师：
目录
• • • • 生物电子等排原理的提出 生物电子等排体的分类 生物电子等排应用在含氟农药创制过程中 生物电子等排在拟除虫菊酯分子设计中的 应用
生物电子等排原理的提出
• 生物电子等排原理最初应追溯到1919 年,LAN GMUIR 发现了一些原子、基团和分子在理化性质方面的相 似性,他比较了一些分子和离子如N2和CO ,N2O 和CO2 等, 发现它们都很相似。在这些相似分子和离子的基础上,他确 定了21 组电子等排体,进一步推断这些分子的电子数目和排 列状况也相同,提出了“电子等排体”(isostere) 的概念,即 凡是具有相同数目的原子和相同数目电子,并且电子排列状 , 况也相同的分子、原子或基团(离子) 称为电子等排体。 1925 年, GRIMM 结合了HINSBER 和H BCKEL 的“环等 价部分”概念并加以扩展,提出“氢化物替代规 律”( hydride displacement law) ,它的内容是:从元素周 期表中第Ⅳ主族起,任何一种元素与一个或几个氢原子结合 形成的分子或基团称为假原子(p seudoatom) ,即某一元素 与一个或2 个氢原子结合形成的假原子的性质与比它高1 族 或2 族的元素相似。1932 年,ERL ENMEYER 将GRIMM定 义的电子等排体进一步扩展到外围电子数目相等的原子、离 子和分子,并首先把电子等排概念与生物活性联系起来,应用 其解释电子等排体生物活性的相似性。
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进行专利边缘的创新策略
对化合物的局部化学结构进行改造 改变化合物的元素组成 分析总结构效关系，充分利用拼合原理 重视手性药物开发与研究
近年来上市的几大类Me Too药物
1、H2受体拮抗剂
N N H S H N H N NCN
O2 N N O 雷 尼替丁
NH2 N S S
S
西咪 替 丁
生物电子等排体在药物设计中的应用
一、经典的生物电子等排体的应用 1、一价原子或基团的取代
2、二价原子或基团的取代
键角相似的基团，在空间的分布上也相似
HO HO 多巴 胺
NH2
O HO HO 多 巴胺 类似 物 N HO HO 7-32 N
O HO HO O 7-33 N HO HO
O N S 7-34
0.88
1.44 -0.55 -0.65 -0.01 0.11 -0.67 0.39 -1.23
-0.16
0.69 0.17 0.63
生物电子等排体的分类
经典的生物电子等排体 包括外层电子数相同的原子或基团，以及环 等价的元素。 非经典的生物电子等排体 指原子或基团不一定相同，但空间效应、电 性及其它性质与母体化合物是相似的。
Me Too类药物
概念：将已知药物的化学结构作局部改变， 具有相似的药理作用，药物结构不受专利 的保护，使该类模仿药快速投放市场。 特点：投入少、风险低、成功率高、周期 短、经济效益可观。
Me Too药物的设计策略
关注新出现的突破性新药 关注尚无专利保护的NCE 进行专利边缘的创新
O O O S OH
S
O S OH
O
O O
O
O
O
NH2
NH2 7-40a. S, S, R IC50=1.4uM IC50=12.5uM IC50=11.6uM IC50=16.7uM
7-39. S, S, R
IC50=0.001uM
7-40c. S, R, S 7-40b. S, S, S 7-40d. S, R, R
某些官能团的电性、立体性与疏水性参数
官能团 σm π Es
F
CI Br I
0.34
0.37 0.39 0.35
0.14
0.71 0.86 1.12
0.78
0.27 0.08 -0.16
CF3
SCF COCH3 CHO COOCH3 CH=CHNO2 OH SH NH2
0.43
0.49 0.31 0.36 0.32 0.32 0.12 0.25 -0.16
N H
N H
N N N H 尼扎 替丁 S
O2N N H N H
H2 N N H2 N
NSO2 NH2
法莫替 丁
2、质子泵抑制剂
3、5-HT3受体拮抗剂
氢化物取代规则：1925年，Grimm建立了一套 氢化物取代规则，即周期表中C、N、O等原子每 结合一个氢原子，即与下一列原子或基团形成电 子等排体。
Hinsberg开始注意到各种芳杂环的相互交 换，如噻吩、苯、吡啶、吡咯和呋喃作为 电子等排体的相互取代。 以上研究与生物活性分子无直接关系， 但却为向生物科学的渗透奠定了基础。
1951年药物化学家Friedman提出了生物电子等 排体的概念 近代生物电子等排体：生物电子等排不仅应具有 相同总数外层电子，还应在分子大小、形状、构 象、电子分布、酯水分配系数、PKa、化学反应 性和氢键形成能力等方面存在相似性。 这些参数并不要求完全相似，仅在某些重要 参数上求其相近，并与生物活性存在相关性。
O
N N
NH2
HO 7-74 γ - 氨基丁酸
N
NH2
N H 7-75
CI N N OH N N
CI OH
N COOH 7-76 EXP7711 N N N H 7-77 氯 沙坦
H O COOH N OH O O
N O
CI 吲 哚美 辛
N O
CI 7-78
3、基团反转
N O O O 二甲 基 哌 替 啶 哌替啶 O N
安泼 那 韦
3、三价原子或基团的取代
N N N N N
安体 根
O 新 安体 根
HN
N
CI
N 7-45 氯喹
N
HN
N
CI
N 7-46
CI 7-47
四价基团的取代
环系等价体的取代
O S H2 N O N N H N H2 N O S O N H
N O
磺 胺嘧 啶
磺胺 甲 恶唑
O2N N O 雷 尼替丁 N N N H 尼扎 替丁 S O2N N H N H S N H N H
二、非经典的生物电子等排体的应用
1、环与非环结构及构象限制
O
CI
O N N N N N H N
N O
N
NC 7-69 法 尼 基 转移 酶抑 制 剂
NC 7-2 2.4 O 6.9 对 氨基 苯 磺 酰 胺
H N H
O 2.3
O
6.7 对 氨基 苯 甲 酸
第七章
基于生物电子等排原理的药物设计
基于生物电子等排原理的药物设计
利用一个电子等排体置换另一个电子 等排体，是进行先导物优化和新药设计的 最有效方法之一。
生物电子等排体的提出与发展
生物电子等排体：是由化学电子等排体演 化而来。 化学电子等排体：1919年Langmuir首先 提出，认为具有类似电子结构的原子、官 能团和分子，其物理化学性质也相似。 Langmuir概念的关键：是最外层电子的数 目和排列必须相同，即指元素周期表中同 一主族的元素。