顽固性高血压

对于经过非药物治疗及至少３种以上作用性质不同的降压药物联合治疗后血压仍高的患者，我们采用如下步骤：
2.1病因治疗。原发性高血压治疗失败的原因可能是真正的顽固性高血压，但在很多情况下，是因为排除继发性高血压后仍不能找到潜在的升高血压的原因，如高胰岛素血症及高脂血症等。甚至一部分男性顽固性高血压与阻塞性睡眠呼吸暂停综合征有关，治疗呼吸障碍后血压随之下降。通过自测血压及24小时血压监测有相当一部分顽固性高血压仅仅是白大衣效应。已有报道钙拮抗剂中异搏定缓释剂能减轻白大衣性高血压。此作用可能与其减轻交感活性有关。寻找顽固性高血压潜在的原因，确定真正的顽固性高血压至关重要。
2.2提高依从性。顽固性高血压治疗效果不佳最主要的原因是不能坚持治疗，在这种情况下如果所有的方法都失败，应停止药物治疗，严密监测血压，测定血液中药物浓度，重新开始新的治疗方案可能有助于打破恶性循环，对于有漏服药物倾向的病人应选用长效制剂，建立严格的随诊制度及监测制度。
2.3重新考虑药物剂量及药物联合是否正确，是否存在剂量太小或不恰当的联合用药。在这种情况下，可以加大药物剂量，合理联合用药如：ACEI与钙拮抗剂，利尿剂与大多数降压药，钙拮抗剂与β受体阻滞剂等，其中卡维洛尔是新型的第３代β1（α1）受体阻滞剂，兼有α、β受体双重阻滞作用并能抑制交感神经兴奋，儿茶酚胺分泌释放，也可引起血管扩张。与钙拮抗剂联合应用可增强降压效果减少副作用，对顽固性高血压伴有心肾功能不全和糖尿病者均安全有效，与普萘洛尔相比疗效好，副作用少，药效能持续24小时。
由于原发性高血压占总高血压人群的90-95%，虽然继发性高血压中顽固性高血压比例很高，但占总顽固性高血压人群比例仅10%左右，其中大多数均发生在原发性高血压病人中，包括遗传及环境因素所致。
一、原发性高血压病中的顽固性高血压
1、医生及病人的问题：在顽固性高血压中约占70%属医生未能正确指导病人服药，如：剂量不足、药物使用不合理、在病人出现不良反应时不能及时指导调整用药，随访病人不及时等以及某些病人不执行医嘱服药。一项对顽固性高血压病人的研究[5]中发现体力劳动，文化层次较低的人群发生较多，可能与病人对高血压病的危害性认识不足及缺乏基本医药常识有关。"HOT"[6]研究证实高血压病人群中服用三种或三种以上降压药物，93%高血压病人均能将舒张压控制在<90mmHg，大约仅7%左右的原发性高血压病人属"顽固性"。
2.药物治疗
不论选择何种药物，降压药物应用原则为：（1）开始治疗应用小剂量。（2）使用适宜药物联合以达到最大降压效果，同时减少副反应。（3）如果第１种药物降压不明显或有副反应时应改用第２种药物，而不是增加药物剂量或联合应用第２种药物。（4）应用长作用的药物，每日１剂，提供24小时持续效果。（5）个体化原则。
总之，进一步探求顽固性高血压的潜在病因，排除假性顽固性高血压，去除妨碍治疗的外界因素，耐心细致地重新审视治疗方案，改善病人依从性，重视个体化治疗方案，相信大多数的顽固性高血压都可以得到控制
顽固性高血压（refractory hypertension或resistant hypertension）指凡服全剂量的三种或三种以上的不同作用机理（必须包括利尿剂）的降压药物，血压仍≥140/90mmHg[1、2]，或24h动态血压（ABPM）日间平均血压≥128/83mmHg或24h平均动态血压≥125/80mmHg[3]。对诊所测压诊断为顽固性高血压者均应做动态血压来确诊，因为24h动态血压诊断价值优于诊所测压，并且按24h血压分层与预后相关性也明显优于诊所测压[4]。
2.5时相性治疗。在实施治疗方案前或治疗后每周动态监测血压以确定每日早、中、晚血压峰值时间，根据血压高峰与低谷时间，选择不同作用时间的降压药及调整服药时间，从而更有效地控制血压，减少药物不良反应。不同降压药对白昼和夜间血压作用不同：β受体阻滞剂、α受体阻滞剂、交感抑制剂明显降低夜间血压，β受体阻滞剂对降低晨间血压尤佳，钙拮抗剂或利尿剂对昼、夜血压影响类似，因此在具体选用降压药时要参考血压昼夜节律变化。血压峰值与血药浓度峰值吻合可以更有效降压。
3、盐敏感性高血压：常见于老年，糖尿病，肾衰及交感激活状态的高血压病人。占高血压病人群约30-40%。用常规降压药反应不佳时可考虑加入保钾及排钾利尿剂，利尿剂中降压疗效较好的是噻嗪类利尿剂及安体舒通，但有糖尿病时可考虑服吲哒帕胺，该药还有降白蛋白尿作用，当GFR<30%或有大量蛋白尿时则首选襻利尿剂。同时低钠饮食有些顽固性高血压病人经1周低钠饮食（20mEg/天，并用24小时尿钠监测），在原来降压药物不变的基础上血压明显得到控制。双氢吡啶类CCB（如：拉西地平）对老年高血压病人及中年盐敏感高血压病人24h动态血压日间血压下降明显优于盐不敏感组[16]。并与利尿剂等合用可增强降压效应。当胰岛素抵抗与盐敏感性高血压同时存在时如：糖尿病肾病病人血压尤其顽固性升高，不易控制。
2.4加强利尿剂的使用。最初在需要透析的病人中出现顽固性高血压，其血压顽固地依赖于其去除的血容量，不充分地去除过多的容量引起顽固性的血压升高。在其它高血压病人中同样存在类似情况，由于进行性肾功能减退，高钠摄人或降压后患者肾潴留更多水、钠等造成容量负荷过重，这种情况下，其它5种一线降压药效果不好。因此我们建议，考虑有容量负荷过重因素参与时应加强利尿剂的使用。
在高血压病人所有可能的治疗措施（至少经过3～4种作用性质不同的抗高血压药物的联合应用）都已实行过，治疗效果仍不佳时，考虑以下常见原因：（1）未发现的继发性高血压（肾性和内分泌性）。（2）不能坚持治疗。（3）继续使用升高血压的药物（非固醇类抗炎药物、口服避孕药、甘草、可卡因、安非他明红细胞生长素、环孢霉素、类固醇药物等）。（4）未改变生活方式如：大量饮酒，未控制体重。（5）由于利尿剂不够，进行性肾功能减退，高钠摄入等造成容量负荷过重。（6）存在高胰岛素血症及胰岛素抵抗等。
顽固性高血压的治疗包括：
1.非药物治疗
（l）减轻体重，建议体重指数控制在24kg/m2以下。（2）合理膳食。减少钠盐，每人每日食盐量不超过6g；减少膳食脂肪将脂肪控制在热量的25％以下；补充适量优质蛋白，蛋白质占总热量的15％左右；注意补充钾和钙；多吃蔬莱水果；限制饮酒，男性饮酒每日酒精量＜20～30g，女性＜10～15g；（3）增加体育活动。（4）减轻精神压力，保持心理平衡，减少应激。
最近世界卫生组织（WHO）／国际高血压联盟（ISH）（1999）公布的高血压治疗指南中建议将高血压定义为：在未使用抗高血压药物的情况下，收缩压≥18.6kPa（140mmHg，1mmHg=0.133kPa）和（或）舒张压≥12.0kPa（90mmHg）；既往有高血压史，目前正在使用抗高血压药物，现血压虽未达上述水平，亦应诊断为高血压。将收缩压≥18.6kPa（14OmmHg）和舒张压＜12.0kPa（90mmHg）者单独列为单纯性收缩期高血压。顽固性高血压指治疗计划包括生活方式措施和足够剂量的药物联合应用后，不能使典型原发性高血压病人的血压降至18.6/12.0kPa（140mmHg/90mmHg）以下，或者单纯收缩期高血压者收缩压不能降至18.6kPa（140mmHg)以下。国外有报道大约10％的高血压为顽固性高血压。
诊断顽固性高血压前必须首先排除假性顽固性高血压，如：白大衣性高血压及白大衣效应。研究表明高血压中约l/4为白大衣性高血压或仅为白大衣效应。所谓白大衣性高血压即是在诊所虽测血压升高，而24小时动态血压正常。将病人在诊所短暂的血压升高称为白大衣效应或白大衣现象。白大衣效应是产生白大衣性高血压的基础。相当一部分顽固性高血压仅是白大衣效应的结果。另外粗壮上臂而未用适合的袖带也会造成假性顽固性高血压。明确顽固性高血压的诊断，可以避免不必要的治疗及经济损失。
在治疗顽固性高血压前，我们建议使用自测血压及动态血压监测。自测血压在评价血压水平和指导降压治疗上已成为诊所偶测血压的重要补充，自测血压是受试者在家中或其它环境里给自己测量血压，可以提供日常生活状态下有价值的血压信息，既能正确评价降压效应，改变治疗依从性，又增强诊疗的主动参与性。自测方法一般推荐使用符合国际标准的上臂式全自动或半自动电子血压计，不推荐使用手腕或指套式电子血压计。动态血压监测提供24小时昼夜各时间段血压的平均值和离散度，能较敏感、客观地反映实际的血压水平、血压变异性、血压昼夜变化规律，可用于诊断顽固性高血压，研究其心血管调节机制、血压波动及抗高血压药降压时程及稳定性。研究表明在某些顽固性高血压中存在昼夜节律消失，动态血压监测与心、脑、肾器官损害有较好相关性。目前认为评估血压升高程度与波动状况要比单纯诊断高血压更重要。
4、呼吸睡眠暂停综合症（obstractive sleep apnea，OSA）：由于原发性高血压病人常有肥胖，极易有夜间睡眠障碍（鼾症），反复呼吸暂停引起低氧血症及高碳酸血症，刺激儿茶酚胺及皮质醇释放使夜间血压明显升高，胰岛素、糖代谢紊乱等病理生理改变，因此大约30%高血压病人伴OSA，OSA与高血压的因果关系尚需探讨。由于睡眠时呼吸暂停使病人不易进入深度睡眠和快速动眼睡眠，从而中枢性持续交感神经激活，夜间血压升高呈"非杓型"，表现为顽固性高血压。在降压药物使用上首先应按24hABPM结果来调整用药时间，一般在黄昏时服用中长效降压药较好。噻嗪类利尿剂、双氢吡啶类CCB无明显疗效。首选ACEI（如：西拉普利），由于对快速动眼相血压明显下降同时减少呼吸暂停的次数，例如个别病人首次服用洛汀新当晚立即鼾音减弱。而相比之下，β受体阻滞剂（美多心安）对快速动眼相无明显作用，呈中性。但心得安可增加呼吸暂停次数。α及β受体阻滞剂，阿罗洛尔也能有效的降低血压，部分改善睡眠呼吸暂停，其作用机理不清。凡是具有中枢抑制作用的药物如：降压"0"号（或复降片）及可乐定等应避免使用。在服用降压药物同时非药物治疗常也能有效改善OSA症状并降压。肥胖者减重10%即有效，鼻部堵塞性疾病或咽扁桃体手术患者行咽软腭成形术或夜间入睡后持续竞争正压通氧治疗（CPAP）均有一定疗效。但对严重的中枢型OSA即呼吸氧流及胸腹部呼吸运动均消失时只能行内科保守治疗[17]。
2、肥胖，胰岛素抵抗或糖尿病：随着社会发展，肥胖患病率呈逐步上升趋势。据不完全统计，上海人群肥胖已愈13%左右，欧美高达33%左右，尤其儿童中更明显。肥胖人群中约50%有高血压病。Franminghanm研究60-70%的高血压病人有肥胖，并随年龄增加。血压与体重、腰围相关性成正比上升。一项559例高血压病病人研究发现随体重增加各种降压药物剂量增大，并且在IGT及高胰岛素血症亚组中发现需要与体重指数无关的较高的治疗剂量，提示：肥胖，糖耐量异常和高胰岛素血症，这些与胰岛素抵抗有关的因素均能降低各种降压药物的效果[7、8]。研究已证实对这类病人减肥的降压效果明显优于服各种降压药物，体重减少1kg，血压平均下降1mmHg。不限盐饮食高血压肥胖病人中75%当体重减轻10kg血压达正常。因此对肥胖高血压病人减肥比限盐更重要[9]。但是，最近研究发现服减肥药orlistat（"赛尼可"），sibutramine（"西布曲明"）等虽然体重明显减轻但血压无相应的下降，相反，后者会引起血压轻度上升[10]。因此，高血压病人发现超重应及早采取措施：运动、节食减肥是根本。一般下降10kg的目标比较易达到，再进一步很艰难，因此许多肥胖程度越重患者，对各种方法降压呈抵抗程度也越重。由于肥胖者（BMI >27）88%有胰岛素抵抗，其中有些人有高胰岛素血症，是引起对各种治疗抵抗的原因之一，可能通过钠储留引起周围血管收缩，因此高血压及胰岛素抵抗都可造成肌肉毛细血管素减少，对各种降压药物反应差[5]。在降压药物选择上，有不同的观点，有人认为利尿剂及β受体阻滞剂通过降低细胞内及外液的容量及降低心输出量抑制交感活性，如果选择小剂量对糖脂代谢影响不会很大，但是一些最近的研究还是发现转换酶抑制剂（ACEI，西拉普利）及血管紧张素II受体拮抗剂（ARB，氯沙坦等）对高血压病人代谢作用尤其是降低糖尿病的发生明显优于β受体阻滞剂[11、12] ，但与钙拮抗剂（CCB）比还有争论[13、14]。人们越来越感到β受体阻滞剂对糖耐量及胰岛素抵抗的不良作用，因此倾向于首选ACEI或ARB，其次选择小剂量噻嗪类利尿剂或吲哒帕胺类利尿剂[8、15]。对糖尿病人选择以ACEI（ARB）为基础同时合用吲哒帕胺类利尿剂，α1受体阻滞剂及非双氢吡啶类CCB或长效双氢吡啶类CCB都是较合适的。