药代动力学

单室模型血管外给药血药浓度-时间曲线图
简化得：
将tmax代替t，可求得最大血药浓度Cmax：
将
代入上式，得：
药物的ｔｍａｘ由ｋａ、ｋ决定，与剂量大小无关；Ｃｍａｘ与Ｘ０成正比。
血药浓度-时间曲线下面积(AUC)
可对C-t 关系式从时间0 →∞内定积分即得：
ka FX 0 AUC = ∫ Cdt = ∫ (e -kt - e -kat )dt V (ka - k )
• 单室模型示意图
X0
X k
5
• 双室模型示意图
X0
Xc k10
k12 k21
Xp
6
药物转运的速率过程
一级速率过程(first order processes) 或一级动力学过程
• 药物在体内某部位的转运速率与该部位的药物量或血药浓度 的一次方成正比（定比消除）。 • 多数药物在常用剂量时，其体内的吸收、分布、代谢、排泄 过程可呈现一级速率过程的特点（线性速率）。 特点： • 半衰期与剂量无关 • 一次给药的血药浓度-时间曲线下面积与剂量成正比 • 一次给药情况下，尿排泄量与剂量成正比
•
一级动力学（线性） –包括：一级吸收，一级消除 –特点：定比吸收或消除
dx/dt
16
8
零级速率
•
零级动力学（非线性） –包括：零级吸收，零级消除 –特点：定量吸收或消除 米曼（M-M）式动力学 –常先呈零级动力学，后呈一级动力学
0 0
一级速率
4 x
非线性速率
8
•
–特点：常先定量吸收或消除，后定比吸收或消除
剩余(%)
100 50 25 12.5
消除(%)
0 50 75 87.5
t1/2个数
4 5 6 7
剩余(%)
6.25 3.12 1.56 0.78
消除(%)
93.75 96.88 98.44 99.22
2. 表观分布容积(V)：体内药量与血药浓度间相互关系的一 个比例常数。
3. 血药浓度-时间曲线下面积(AUC）
dX u = k e ·X 0 e -kt dt
两边取对数，得：
dX u k lg =t + lg ke ·X 0 dt 2.303
以 作图，可以得到 一条直线，且斜率为
通过直线的斜率即可求出药物的总消除速率常数 k。
理论上的“dXu/dt”应为 t时间的瞬时尿药排泄速率，实 际工作中用两次集尿“t i →t i +1”时间间隔内的平均尿药 排泄速率 代替理论上的 。
二、尿药排泄数据
(一)速率法
当t→∞时，
(三)肾清除率(Clr)
Clr的定义：单位时间内由肾完全清除其中所含药物的 血浆体积，即单位时间内肾将多少体积血浆中的药物 全部清除。
第二节 静脉滴注
一、血药浓度
k0 X k
单室模型静脉滴注给药模型
药物以恒定速率 k0 进入体内 体内药物以一级速率常数 k 从体内消除。
在0≤t≤T(滴注时间)内，体内药物量X以k0恒速增加， 同时从体内消除，体内药量X的变化速率是输入速率与 消除速率之差，用微分方程表示为：
血管外给药时，药物以一级速度过程吸收进入体内， 然后以一级速度过程从体内消除。
X0
F
Xa
ka
X
k
单室模型血管外给药示意图
X0是给药剂量；F为吸收率（0 ≤ F ≤ 1）；Xa为吸收部位的药量； ka为一级吸收速率常数；X为体内药量；k为一级消除速率常数。
2．血药浓度与时间的关系
一级吸收模型中，吸收部位药量的变化速率与吸收部位的药量成正比， 体内药量的变化速率则等于吸收速率与消除速率的代数和，即：
4. 体内总清除率（Cl）：机体在单位时间内能清除掉 相当于多少体积的血液中的药物
用数学式表示为：
Cl =
dX / dt C
kX Cl = C
，即
Cl = kV
X0 Cl = AUC
二、尿药浓度
某些情况下血药浓度的测定比较困难： 1. 药物用量甚微，或是药物表观分布容积太大，从而血 药浓度过低，难以准确测定； 2. 血液中存在干扰血药浓度检测的物质； 3. 一些内源性物质，采用血药浓度法存在体内基础浓度 的影响； 4. 不便对用药者进行多次采血。 考虑采用尿药排泄数据处理方法： 1.大部分药物以原型从尿中排泄； 2.药物经肾排泄符合一级动力学过程。
X = X0·e-kt
C = C0·e-kt
血药浓度-时间曲线
血药浓度对数-时间曲线
基本参数的求算
1. 生物半衰期(t1/2)： 表示药物在体内消除一半所需要的时间。 将t= t1/2 ，C=C0/2代入 lgC-t关系式，得：
经历若干个半衰期后药物从体内消除的百分数
t1/2个数
0 1 2 3
第七章 药物动力学概述
药物动力学的概念
• 药物动力学(pharmacokinetics)
–应用动力学原理与数学处理方法； –研究药物通过各种途径(如静脉注射、静脉滴注、 口服等)给药后在体内的量变规律； –包括药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄过 程（即ADME过程）。
药物动力学的研究内容
• 创建理论模型 隔室模型 • • • • • 生理学模型 PK-PD模型
X: 体内药量； ke: 表观一级肾排泄速率常数； knr：表观一级非肾排泄速率常数； Xu：尿中原型药物量； Xnr：通过非肾途径排泄的药物量
单室模型静注给药尿药排泄示意图
消除速率常数 k 应是 ke 与 knr 之和，k= ke + knr。
(一)尿排泄速率与时间的关系(速率法)
静脉注射某一单室模型药物，其原形药物经肾排泄的 动力学过程，可表示为： dX u = ke X dt 将 代入上式，得：
拉氏变换
整理后，得：
反变换
将X=VC代入，得： 稳态血药浓度(Css) 当t→∞时，e-kt→0，(1-e-kt)→1，则式中的血药浓度 C用Css来表示：
二、药动学参数计算
1. 稳态后停止滴注：
当静脉滴注达到稳态水平时停止滴注，血药浓度的 变化速率可由微分方程表示为：
t’为滴注结束 后的时间
∞ 0 ∞ 0
简化后得：
AUC =
FX 0 kV
AUC也可由实验数据用梯形法求得：
剩余 面积
0→t内AUC
4．残数法求k和ka
残数法是药物动力学中把一条曲线分段分解成若干指数函 数的一种常用方法。
k a FX 0 C= (e -kt - e -ka t ) V (k a - k )
假设ka>k，若t充分大时，
∞ u
尿药累积曲线
右边两式相减：
两边取对数：
待排泄药物 量，即亏量
尿药亏量与时间关系图
亏量法与尿药排泄速率法相比，有如下特点：
亏量法作图时对误差因素不敏感，实验数据点比较规则， 求得k值较尿排泄速率法准确。 亏量法需要求出总尿药量，为准确估算，收集尿样时间较 长，至少为药物的7个t1/2，并且整个尿样收集期间不得丢 失任何一份尿样数据。
零级速率过程(zero order processes)
• 药物的转运速率在任何时间都是恒定的，与药物量或浓度 无关（定量消除）。 • 大剂量给药、药物在体内的饱和代谢 • 恒速静脉滴注的给药速率、控释制剂中药物的释放速率 特点： • 药物的生物半衰期随剂量的增加而延长 • 药物从体内消除速率取决于剂量的大小
C为t时间实测的血药浓度值，它们的差值为残数值，残数法的
名称由此而来。
根据lgC-t数据，线性回归得尾段直线方程，根据斜率 求得k、t1/2； 将尾端直线外推至与纵轴相交,用外推线上血药浓度 值减去吸收相中同一时间点的实测浓度，得到一系列 残数浓度，即Cr值； 以lgCr-t作图得到另一条直线，即残数线，线性回归 得残数线直线方程，根据斜率即可求出ka、t 1/2(α)值; 若已知F、X0，根据截距可求出V值。
第一节 静脉注射
一、血药浓度 1. 建立模型 2. 血药浓度与 时间的关系 3. 参数的求算 二、尿药浓度 1. 尿排泄速率与时间的关系 2. 尿排泄量与时间关系 3. 肾清除率
一、血药浓度
静脉注射给药单室模型
X0
X为t时刻体内药量
X
k
X0为静脉注射的给药剂量（体内药物初始量） 药物静脉注射给药后按一级动力学过程消除： 解微分方程：等式两侧同除以V 两侧同取对数：
利用拉氏变换解得： 取对数，得：
2.
稳态前停止滴注
拉氏变换
停药时间
解得： 取对数得：
单室模型达稳态及达稳态前停止静 脉滴注的血药浓度-时间半对数图
第三节 血管外给药
一、血药浓度
1．模型的建立
血管外给药途径包括口服、肌内注射、皮下注射、透 皮给药、粘膜给药等。 与血管内给药相比，有如下特点： – 给药后，药物在体内存在一个吸收过程； – 药物逐渐被吸收进入血液循环，而血管内给药时 药物直接进入血液循环。
式中， △Xu为两次集尿t i →t i +1时间段内排泄的原形药量， △t 为t i →t i +1时间间隔，tc为t i →t i +1集尿中点时间。
(二)尿排泄量与时间关系(亏量法,总和减量法)
拉氏变换
解得：
反变换
当t →∞时， e-kt→0，最终经肾排泄的原型药物总量为：
ke X 0 ke X 0 - kt∞ (1 - e ) = X = k k
模型验证与参数求算 探讨药动-药效关系 指导新药筛选 指导制剂研究与质量评价 指导临床用药
药物动力学模型
隔室模型(compartment model) 即房室模型
隔室模型所指的隔室不是解剖学上分隔体液的隔室，而 是按药物转运速度以数学方法划分的药动学概念。 只要体内某些部位接受药物及消除药物的速率常数相似， 而不管这些部位的解剖位置与生理功能如何，都可归纳 为一个房室。 一室模型和二室模型在数学处理上较为简单，应用广泛。