抗生素研究进展(DOC)

文献综述

抗生素发酵研究进展

专业年级13生物工程学院环资学院学生姓名王先府学号2013125142 指导教师常海军日期2016.4.30

抗生素发酵研究进展

王先府

（重庆工商大学环资学院2013级生物班2013125142）

摘要：抗生素是由微生物（包括细菌、真菌、放线菌属）或高等动植物在生活过程中所产生的具有抗病原体或

其它活性的一类次级代谢产物，能干扰其他生活细胞发育功能的化学物质，由于其在自然条件下不易获得，现可

利用发酵来生产抗生素，本文对抗生素发酵研究过程多方面进行综述。

关键词：抗生素；菌渣；过程优化

Advances in antibiotic fermentation

Jeff

（College of environment and resources, Industrial and Commercial University Of Chongqing,2013125142）Abstract：Antibiotics are by microorganisms,(including bacteria, fungi, actinomycetes spp.) or higher plants and animals produced in the process of life with resistance to pathogens or other activity of a class of secondary metabolites, can interfere with other living cells development function of chemical substances, due to its under natural conditions is not easy to get, is now available by fermentation to produce antibiotic, against the students ferment process research are reviewed.

Key words：antibiotics; mushroom residue; process optimization

采用发酵工程技术生产医药产品是制药工程的重要部分,其中抗生素是我国医药生产的大宗产品,随着基因工程技术的进展,基因工程药的比例逐渐增大,但抗生素在国计民生中所起的作用是不能完全替代的,特别是西方国家出于能源和环保的考虑,转产生产高附加值的药物,留出了抗生素的市场空间,为我国的抗生素生产发展提供了机遇,作为一个发展中的国家,可以说在相当长时间内, 我国抗生素生产在整个医药产品中仍占很大的比例。

1全发酵研发情况

中国最早生产的全发酵抗生素品种为饲用土霉素钙。世纪年代内蒙古金河生物科技公司等4家抗生素发酵企业开始生产全发酵金霉素产品，并以内蒙古金河生物科技公司的国内国际的市场占有量最大。目前国内有25家抗生素发酵生产企业生产全发酵抗生素产品，产品主要有黄霉素预混剂、饲用金霉素、那西肽预混剂、硫酸黏菌素预混剂、恩拉霉素预混剂、杆菌肽锌预混剂、亚甲基双水杨酸杆菌肽预混剂等由于含量规格不同，目前在我国共获得70多个产品批准文号。这些产品对我国的动物养殖发挥了重要作用主要体现在：①治疗某些动物疾病；②预防某些动物疾病尤其是对那些传染性疾病的预防，保证畜禽的健康生长；③促生长作用使畜禽生长速度加快，可使某些饲养动物缩短喂养周期；④提高饲料转化率也即饲料利用率，使之利用较少的饲料达到相同饲喂效果从而节省饲料提高生产效益⑤提高动物产品质量这其中主要是可提高肉蛋奶的产品质量⑥提高动物机能的抵抗力从而增强动物应付外界不良环境的能力。

近多年来，我国养殖业迅猛发展养殖模式从散养逐步转变集约化养殖，同时我国全发酵抗生素企业的生产技术和研发水平也逐步与国际接轨。因此，我国企业生产的全发酵抗生素产品在国内和国际占有相当的市场。例如，浙江海正药业股份有限公司生产的恩拉霉素预混剂一个品种一年的销

售额过亿元人民币。在满足国内市场需求的同时，这些企业积极开拓国际市场。由于我国能源、人工和原材料成本低，我国生产的全发酵产品迅速占领国际市场其中金河生物集团早在1994年就通过美国对金霉素产品的注册审批，并先后通过了5次组织的现场检査。其生产的饲用金霉素产品主要出口到美国。金河生物集团、濮阳泓天威药业有限公司、浙江升华拜克股份有限公司均已通过澳大利亚APVMA验收可以向澳大利亚、新西兰等国家地区供货。其他几家企业生产的饲用金霉素、盐霉素预混剂、莫能菌素预混剂、恩拉霉素预混剂、杆菌肽锌预混剂等产品大量出口北美、亚太以及南美国家。此类全发酵产品在国际市场上有着稳定的市场份额。

2 国内外部分抗生素固态发酵研究概况

2.1 头孢菌素C的固态发酵

早在1984年, 中国台湾的Wang H H等[1]就研究了利用大米来生产头孢菌素C。他们对发酵条件进行了较为细致的研究, 得到的条件如下: 以大米作为主要基质, 其中含有0. 65 % (质量分数)的蛋白胨, 0. 65%的硫酸铵, 0. 26%的肌醇, 1 .3%(体积质量比)的微量元素溶液, 0. 65%的碳酸钙, 0 .65 %的硫酸钙, 0 .065%的硫酸钾, 1 .3 %的蔗糖, 0 .13 %的DL- 蛋氨酸和2 .6 %的甲基油酸盐。初始含水量为49%～51 %,水活度是0 .985,发酵温度25 ℃, 发酵时间7 d, 产量达到6. 42 mg /g。

Jermini M F和Demain A L [2]研究了Strepto-mycesclavuligerus和Cephalosporium acremonium固态发酵产头孢菌素的条件。S. clavuligerus NR-RL 3585用大麦发酵7 d产量达到300 mg /g 基质, C. acremonium发酵10 d产量达到950 mg /g。K. Adinarayana等[3]对用Acremonium chry-sogenum ATCC 48272 固态发酵生产头孢菌素C的条件进行了优化。他们对不同的基质原料进行了选择,在麸皮、Wheat rawa 、Bombay rawa、大麦和米糠中,Wheat rawa 最适合头孢菌素的生产。以Wheat rawa为主要基质, 对其他条件进行优化如下: Wheat rawa加入1% ( 质量分数)的可溶性淀粉,1% (质量分数)的酵母提取物,培养温度30℃,营养盐按1 .5∶10(体积质量比)的比例加入, 接种量10% (体积质量比),初始含水量为80%, 初始pH值6 .5。在此条件下,头孢菌素C的产量达到22 .281 mg /g。

2.2 头霉素C的固态发酵

头霉素C是一种广谱的β-内酰氨类的抗生素,可由多种微生物产生, 如Nocardia lactamdurans, Streptomyces catteya和S. clauverigerus。因液态深层发酵需要消耗较多的能量, 人们开始研究利用

固态发酵的方法来生产头霉素C。Krishna Prasad Kota和Padma Sridhar[4-5]对利用麸皮固态发酵生产头霉素C进行了研究。固态发酵条件为: 麸皮5 g ,棉籽脱脂饼粉5 g ,葵花籽饼粉5 g ,玉米浆1 g ,基质初始含水量为80 %,初始pH 值为6. 5,发酵温度在28～30℃, 发酵周期约5 d。Streptomyces clavuligerus的生长在第2天看到,从第3天开始生成大量菌丝,到第5天时菌丝量达到稳定。头霉素C在第3天开始生成,在第5天的时候则以15 mg /g基质的最大速率生成,直到第30天都基本保持稳定。研究表明,固态发酵所生产的头霉素C比液态发酵方法所产具有更好的稳定性, Balkrishnan 和Pandey[2]的研究结果与此类似。固态发酵中头霉素C产生的最佳温度和pH都与液态发酵中是一致的, 但是在固态发酵中很难维持恒定的温度和pH 值。