创新药物研究与药物化学

选择题和名词解释

1、药物化学：是一门发现与发明新药、合成化学药物、阐明药物化学性质、研究药物分子与机体细胞（生物大分子）之间相互作用规律的综合性学科。特点：综合性、边缘性、交叉性，专业基础课。

2、生物电子等排（Bioisosterism）：凡具有相似的物理和化学性质，又能产生相似的生物活性的相同价键的基团都称为“生物电子等排体(Bioisosteres)”。

3、FBLD：分子碎片药物设计，是药物发现过程的一部分，也是去发现前导化合物的一种方法。它是基于鉴别小的化学分子结构，或许与生物靶标结合很弱，然后对它们进行改造或者组合产生具有高亲和性的前导化合物。

4、FBLD一般过程：设计靶向目标，这种靶向目标，可以是一个，也可以是多个。通常这些靶向目标与某种特定疾病有密切关系，抑制或者改变这些靶向目标，将有利于治疗相关的疾病；设计和合成包含多种药物小分子碎片的化合物库，理想的小分子碎片应当对靶向目标如靶蛋白或靶向酶的活性位点有一定的亲和性；利用事先设计好的靶向目标，筛选已合成出来的碎片小分子；根据筛选的结果即可得到活性较好的分子碎片，在将这些碎片做适当的组合就可得到先导化合物；对已经得到的先导化合物的化学结构进行进一步改造和进一步优化，即可得到临床研究的候选药物。

5、Kd值：化合物的平衡离解常数，反映的是结合位点达到最大饱和的一半时所需的浓度。Kd反映了一种化合物到绑定到特定结合位

点的强度。

6、表面等离子体共振( Surface Plasmon Resonance , SPR) ：当光线被薄金属薄膜反射到在流动相中被配体固定和定位的靶标分子上时发生的光学现象。如果绑定发生在固定的靶标上然后原本的折射率发生变化,对于反应的结合和分离阶段，这个变化产生表面比常数。这些值的比值表示表面平衡常数Kd(亲和性)。

7、合理药物设计：依据生物化学、酶学、分子生物学及分子遗传学等领域的研究成果，针对这些基础研究所揭示的包括酶、受体、离子通道、核酸等潜在的药物作用的靶点，以及对其结构、功能的深入了解，并参考其内源性配体的化学结构特征来设计新的药物分子，从而发现选择性作用于靶点的新药，减少盲目性，提高新药研究的水平。

8、前药：前体药物是一个生物学上不具有活性的类似物，一旦“靶标障碍”被克服，它就能通过代谢转化途径转换成有活性的药物。

9、天然产物其实就是植物或生命有机体的二次代谢物(secondary metabolites)。二次代谢是从某些一次代谢产物作为起始原料，通过一系列特殊生物学反应生成表面上看来似乎对生物本身无用的化合物，如萜类、甾体生物碱、多酚类等，这些二次代谢产物就是人们熟知的天然产物。二次代谢产物是一次代谢的继续，二者是相互联系的。

10、泛素（ubiquitin (Ub)）：泛素是一个存在于所有真核细胞中的小蛋白。它由76个氨基酸组成，分子质量约为8.5kDa。主要特点包括它的C末端尾和含有7个Lys残基。泛素的作用：泛素化指的是一个蛋白质通过共价连接一个或多个泛素单体进行翻译后修饰。泛素最

突出的功能是标记那些要被蛋白酶降解的蛋白质。除了这个作用外，泛素化也控制稳定性、功能和各种各样的蛋白质的细胞内定位。11、蛋白酶体（proteasome）：蛋白酶体是指存在于所有的真核生物与古生菌(古细菌),以及一些细菌中的大的蛋白复合物。蛋白酶体的主要功能是通过破坏肽键的化学反应即蛋白质水解降低由泛素标记的不必要或受损的蛋白质。

12、蛋白酶体抑制剂的生物学作用和药物疗效：细胞周期控制，细胞凋亡，热休克反应，转录活性，抗原呈递，抗癌疗法，抗炎作用。

13、IC50(半抑制浓度）（half maximal (50%) inhibitory concentration ）是指被抑制一半时抑制剂的浓度，这里的反应可以是酶催化反应，抗原抗体反应等。

14、EC50（半最大效应浓度）（concentration for 50% of maximal effect,EC50）是指能引起50%最大效应的浓度。

15、ED50：半数有效量(50% effective dose, ED50)在量反应中指能引起50%最大反应强度的药量，在质反应中指引起50%实验对象出现阳性反应时的药量。

药物设计

1、什么叫先导化合物？先导化合物的发现原则？先导物的优化原则？软药设计原则？

答：先导化合物（lead compound）简称先导物，又称原型物，是指有独特结构且具有一定生物活性的化合物。一般而言，先导化合物的发现与优化是新药研究的起始点。先导化合物往往因为活性太小，选

择性不高，或药代动力学性质不好，不能作为新药开发。

先导化合物的发现原则：一、从天然产物得到先导化合物；二、以现有药物作为先导化合物：（1.由药物副作用发现先导物；2．通过药物的代谢研究发现先导化合物；3、以现有突破性药物作为先导化合物）；三、用活性内源性物质作先导化合物；四、利用组合化学和高通量筛选得到先导化合物；五、利用计算机进行靶向筛选得到先导化合物。

先导化合物的优化原则：

一、采用生物电子等排体进行替换：经典的电子等排体和非经典的生物电子等排体；

二、前药设计：载体前体药物和生物前体药物；

A，如果药物经过化学结构修饰后得到的化合物，在体外没有或很少有活性在生物体或人体内通过酶的作用又转化为原来的药物而发挥药效时，称原来的药物为母体药物，修饰后得到的化合物为前体药物，简称前药。

B，载体前体药物：活性化合物与通常是亲脂性起运输作用的结构部分暂时性结合，在适当时候，通过简单的水解作用裂解掉起运输作用的载体。

C，生物前体药物：不是活性化合物和载体暂时性结合，而是活性成分本身分子结构改变的结果。通过结构修饰可以产生作为代谢酶底物的新化合物，其代谢产物就是所期待的活性化合物。

D，前药研究的目的：1，增加药物的代谢稳定性。2，干扰转运