第七章新药研发

第二类： 、中药注射剂：其组分可以是有效成分、 第二类： 1、中药注射剂：其组分可以是有效成分、单 方或复方。 方或复方。 2、中药材新的药用部位及其制剂：药用部位 、中药材新的药用部位及其制剂： 指历代本草有记载。 指历代本草有记载。 3、中药材、天然药物中提取的有效部位及其 、中药材、 制剂。 制剂。有效部位指提取的非单一化学成 总黄酮、总生物碱。 分。总黄酮、总生物碱。 4、中药材以人工方法在动物体内的制取物及 、 其制剂。如培植牛黄，引流熊胆。 其制剂。如培植牛黄，引流熊胆。 5、复方中提取的有效位群。 、复方中提取的有效位群。
第三类： 、新的中药复方制剂： 第三类：1、新的中药复方制剂：法定标准未收载的制 剂。其处方中的组分均应符合法定标准。 其处方中的组分均应符合法定标准。 2、以中药疗效为主的中药和化学药品的复方 、 制剂。 制剂。 3、从国外引种或引进养殖的习用进口药材及 、 其制 剂。 第四类： 、改变剂型或改变给药途径的制剂。 第四类：1、改变剂型或改变给药途径的制剂。 2、国内异地引种或野生变家养的动植物药材。 、国内异地引种或野生变家养的动植物药材。 第五类：增加新主治病症的药品。 第五类：增加新主治病症的药品。
1、Ⅰ期（phase Ⅰ）:初步临床药理学及人体安全评价 、 初步临床药理学及人体安全评价 试验。 试验。观察人体对新药的耐受程度和药物代谢动力学 为制定给药方案提供依据。 （pharmacokinetics）,为制定给药方案提供依据。 ） 为制定给药方案提供依据 2、Ⅱ期（phase Ⅱ ）：是随机法对照临床试验。对新 、 ）：是随机法对照临床试验 是随机法对照临床试验。 药有效性及安全性作出初步评价，推荐临床给药剂量。 药有效性及安全性作出初步评价，推荐临床给药剂量。 3、Ⅲ期（phase Ⅲ ）：是扩大的多中心临床试验。应 、 ）：是扩大的多中心临床试验 是扩大的多中心临床试验。 遵循随机对照原则，进一步评价有效性、安全性。 遵循随机对照原则，进一步评价有效性、安全性。 4、Ⅳ期（phase Ⅳ ）：是新药上市后监测。注意罕见 、 ）：是新药上市后监测 是新药上市后监测。 不良反应。 不良反应。
New Drug Research and Development
新 药 研 究 开 发 — — — — 新 药 研 究 过 程 2、临床前药理学与毒理学评价 、 任务： 任务：药物的主要药效学、一般药理学、药物代谢 动力学研究，以阐明药物作用的靶器官、主要药物作 作 用特征、对机体重要系统（神经、心血管、呼吸系统） 用特征、对机体重要系统（神经、心血管、呼吸系统） 的影响，并研究机体对受试药物的处置规律。 的影响，并研究机体对受试药物的处置规律。 新药毒理学研究包括全身性用药的毒性试验、局 新药毒理学研究包括全身性用药的毒性试验、 部用药的毒性试验、 部用药的毒性试验、特殊毒性试验和药物依赖性试验 等。 目的：是保证临床用药的安全有效。 目的：是保证临床用药的安全有效。
等有无变化。 等有无变化。
C、呼吸系统：给药后呼吸频率、幅度和节律变化。 、呼吸系统：给药后呼吸频率、幅度和节律变化。 D、其他：消化、泌尿、血液、免疫等。 、其他：消化、泌尿、血液、免疫等。 4、复方药理学研究：通过实验确定复方组成的依据及其 、复方药理学研究：
合理性， 合理性，明确复方组成药物在药效作 用上的相互关系。 用上的相互关系。
5、药代动力学研究 （吸收、分布及排泄动力学） 、 吸收、分布及排泄动力学） （1）采用临床应用的给药途径，在治疗剂量范围内 ）采用临床应用的给药途径， 用三种剂量做药物浓度-时间曲线。明确是否有 用三种剂量做药物浓度 时间曲线。 时间曲线 线性关系。 线性关系。 （2）提供初步数学模型及吸收速率常数、消除速率 ）提供初步数学模型及吸收速率常数、 常数、 等参数。 常数、Cmax、Tmax、清除率、t 1/2 等参数。 、 、清除率、 （3）测定血浆蛋白结合率； ）测定血浆蛋白结合率；
New Drug Research and Development
新 药 研 究 开 发 — — — — 新 药 分 类
（四）、|生 物 制品 ）、 生
第一类：国内外尚未批准上市的生物制品。 第一类：国内外尚未批准上市的生物制品。 第二类：国外已批准上市，尚未列入药典或规程， 第二类：国外已批准上市，尚未列入药典或规程，我国也未 进口的生物制品。 进口的生物制品。 第三类： 、疗效以生物制品为主的新复方制剂。 第三类：1、疗效以生物制品为主的新复方制剂。 2、工艺重大改革后的生物制品。 、工艺重大改革后的生物制品。 第四类； 、国外药典或规程已收载的生物制品。 第四类；1、国外药典或规程已收载的生物制品。 2、已在我国批准进口注册的生物制品。 、已在我国批准进口注册的生物制品。 第五类：增加适应症的生物制品。 第五类：增加适应症的生物制品。
第七章
新药的研发 （理论和方法）
一、新药研究开发是一个系统工程
New Drug Research and Development
新 药 研 究 开 发 的 系 统 工 程 药品有效 性 药品安全 性 人的健康 独创性 R&D 有竞争力 费时多 化学 医药 耗资巨 机械设备 材料 多种生物医 学研究技能
Baidu Nhomakorabea
（4）分布试验至少测定心、肝、脾、肺、肾、脑、 ）分布试验至少测定心、 胃肠道、生殖腺、体脂、 胃肠道、生殖腺、体脂、骨骼肌等组织中的 分布。 分布。 胆汁中的排泄量。 （5）排泄试验至少做尿、粪、胆汁中的排泄量。 ）排泄试验至少做尿、 （6）应写明化合物纯度。应用放射性标记者，要写 ）应写明化合物纯度。应用放射性标记者， 明标记部位。 明标记部位。应结合层析等方法证明所测定的 化合物是原型药物或代谢产物。 化合物是原型药物或代谢产物。
四、临床研究与NDA 临床研究与 主要任务： 主要任务： A、按照GCP的要求和规定是在人体上确证新药 、按照 的要求和规定是在人体上确证新药 的疗效和毒性。 的疗效和毒性。 B、临床研究是评价侯选药物能否成为一个新药 、 的最终的标准， 的最终的标准，这一阶段称为 New drug application, NDA. 新药临床试验分为Ⅰ 新药临床试验分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期。
新药研 究 质量管理规 范 特殊商品 风险大 生物
（一）.新药研发的一般流程
（二）、新药研究开发的基本概念 ）、新药研究开发的基本概念
1、药品(pharmaceutical product):指用于预防、治疗、 、药品 指用于预防、 指用于预防 治疗、 诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能， 诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能，并规 定有适应症、用法和用量的物质。 定有适应症、用法和用量的物质。 2、新药(New drug):指(我国 未生产过的药品。 、新药 我国)未生产过的药品 指 我国 未生产过的药品。 已生产的药品改变剂型、改变给药途径、 已生产的药品改变剂型、改变给药途径、增加新适 应症或制成新的复方制剂，亦按新药管理。 应症或制成新的复方制剂，亦按新药管理。 3、新药分类： 中药 chinese herbal medicine orTCM 、新药分类： 化学药品 chemical pharmacon 生物制品 biotech products.
（5）药效学研究的动物选择：种类、品系、动物等级和 ）药效学研究的动物选择：种类、品系、
健康、实验设施、年龄、 健康、实验设施、年龄、性别
（6）对受试药物的要求 ）
处方固定、 药品质量标准基本稳定、 处方固定、制备工艺 、药品质量标准基本稳定、给药途径
（7）药效学实验的 剂量：临床等效剂量、剂量的设置 ） 剂量：临床等效剂量、 （8）给药途径和方法 ）
理作用的研究。 理作用的研究。
A、精神神经系统：观察给药后动物的外表、毛发、姿 、精神神经系统：观察给药后动物的外表、毛发、
步态等行为活动。有无麻醉、 势、步态等行为活动。有无麻醉、催 镇静、体位变化等。 眠、镇静、体位变化等。
B、心血管系统：给药后动物心率、血压、心电图 、心血管系统：给药后动物心率、血压、
一般毒性试验
(1) 急性毒性试验 ：动物一次经口接受单剂量或 动物一次经口接受单剂量或24h内接受多次 内接受多次 剂量受试物，动物在短期内出现毒性反应的试验。 剂量受试物，动物在短期内出现毒性反应的试验。 (2) 重复给药毒性试验（长期毒性试验）： 血液学、生化学、 重复给药毒性试验（长期毒性试验）： 血液学、生化学、 组织学，解剖、 电子显微镜等。 组织学，解剖、 电子显微镜等。
特殊毒性试验
(1) 遗传毒性试验：机体遗传物质在受到外源性化学物质或其它环境因 遗传毒性试验： 素作用时，对机体产生的遗传毒性作用。 素作用时，对机体产生的遗传毒性作用。 (2) 生殖毒性试验：揭示一种或多种物质对哺乳动物生殖的影响。交配 生殖毒性试验：揭示一种或多种物质对哺乳动物生殖的影响。 怀孕-② 着床 着床--③ 硬腭闭合 硬腭闭合--4-- 怀孕末期 怀孕末期--5--出生 断奶 出生----断奶 性 前--①--怀孕 ②---着床 ③--硬腭闭合 ① 怀孕 出生 断奶-6--性 成熟。 成熟。
（三）、 中药新药的分类
第一类：1、中药材的人工制成品：根据该药材的特性和主要组分 第一类： 、中药材的人工制成品： 用人工方法制成的产品。人工牛黄、 用人工方法制成的产品。人工牛黄、麝香 2、新发现的中药材及其制剂：指无国家药品标准的中药 、新发现的中药材及其制剂： 材。含新的菌类药材。 含新的菌类药材。 3、中药材中提取的有效成分及其制剂：指提取的单一化 、中药材中提取的有效成分及其制剂： 学成分（纯度在90%以上） ，须按中医理论知道临床 学成分（纯度在 以上） 以上 用药。 用药。 4、复方中提取的有效成分。 、复方中提取的有效成分。
(3)致癌毒性试验 致癌毒性试验
药物依赖性试验 addiction:tolerance and dependence 毒物代谢动力学试验
三、新药药理研究的基本内容与要求 1、药效学研究意义 、
基本要求：安全，有效、可控和稳定， 基本要求：安全，有效、可控和稳定，其中有效性或疗效确切 是新药治病救人的首要条件。 是新药治病救人的首要条件。 新药有效性评价方法：实验部分（药效学试验） 新药有效性评价方法：实验部分（药效学试验）和临床部分 重要性和局限性： 重要性和局限性： A. 发现研制新药及对药物进行再评价； 发现研制新药及对药物进行再评价； B. 为新药的临床研究奠定基础； 为新药的临床研究奠定基础； C. 补充临床研究的不足； 补充临床研究的不足； D. 揭示药效的物质基础，开展作用机制及配伍规 揭示药效的物质基础， 律研究； 律研究； E. 药效学研究的局限性
2、药效学研究的基本内容 、 （1）试验设计：根据与原则、设计方案 ）试验设计：根据与原则、 （2）试验方法：体外实验和体内实验 ）试验方法： （3）药效学实验的动物模型 ） （4）药效学实验的指标：特异性、敏感性、重显性、客 ）药效学实验的指标：特异性、敏感性、重显性、
观性、指标的量化（定性，半定量，定量） 观性、指标的量化（定性，半定量，定量）
给药容量、不同剂量的体现、 给药容量、不同剂量的体现、给药方式
（9）药效学研究的对照 ）
A. 正常（空白）对照、 正常（空白）对照、 B. 模型对照、 模型对照、 C. 标准阳性药物对照、 标准阳性药物对照、 D. 治疗措施对照。 治疗措施对照。
3、一般药理学研究：指对新药主要药效作用以外广泛药 、一般药理学研究：
二、临床前研究与IND 、临床前研究与IND 新 药 研 究 开 发 — — — — 研 究 任务：系统评价新的侯选药物， 任务：系统评价新的侯选药物，确定是否进入临床试 验。这一阶段国外统称为Investigational new 这一阶段国外统称为Investigational drug,IND.这一阶段的研究工作按GLP标准主要在实 drug,IND.这一阶段的研究工作按GLP标准主要在实 这一阶段的研究工作按GLP 验室内进行。 验室内进行。 1、药学研究：化学原料药要确证药物的化学结构 、药学研究： 化学结构； 化学结构 多组分药物，确定其主要药效成分的结构 主要药效成分的结构。在此基础 主要药效成分的结构 上研究：制备工艺、制剂处方、药物理化常数、纯度 制备工艺、制剂处方、药物理化常数、 制备工艺 检查、含量测定、质量稳定性研究 检查、含量测定、质量稳定性研究。