非线性药物动力学(2)课件

lnC =lnC*0 – Vmt /Km， lnC = C0 - C Km
+
lnC0
-
Vm Km
t
C0 - C = ln C*0
Km
C0
C0 Km =
ln(C*0 /C0)
C为低浓度时成立 C0 >> C
静脉注射，单室模型，非线性动力学消除
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由
dc = Vm C
dt
Km + C
因为： X = V C
所以： dXe Vm C Vdt = Km+C
dXe
V Vm
dt CL=
C
= Km+C
1) C>>Km 时：
CL = Vm V C
2) Km>>C 时：
dXe V Vm C
=
dt
Km+C
CL = Vm V Km
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ΔC/Δt Vm
Vm
C中 ΔC/Δt
对 C中 作图，斜率1/ Vm，截距Km/ Vm
3） ΔC/Δt = Vm- ΔC/Δt Km
C中
ΔC/Δt 对（ΔC/Δt）/ C中作图，斜率-Km，截距Vm
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2. 用静脉注射后的lnC-t数据估算
用两种稳态血药浓度和给药速度计算
R1 = R2 =
Vm C1 Km + C1 Vm C2 Km + C2
解方程得：
Km=
R2 - R1
R1/ C1 - R2/C2
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第四节 消除率，生物半衰期与
血药浓度-时间曲线下的面积
一、清除率：Cl
3）AUC/X i , 比值明显不同－－非线性
4）同一实验设计： C----t 按线性处理结果 药物动力学参数随剂量大小而改变-----说明是非线性过程。
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第二节 非线性药物动力学方程
一、Michaelis- Menten 方程（米氏方程）
3. 根据不同给药速度R或给药剂量D与相应 稳态血药浓度Css计算
1) 给药达稳态时，药物的摄入速度等于消除速度
R = VmCss Km + Css
Css
Vm' •Css R
Km
C～Css/R 作图，截距-km，斜率Vm
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2) 直接计算法
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第十一章 非线性药物动力学
内容概要
概述 非线性药物动力学方程 血药浓度与时间的关系及参数计算
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第一节 概述
一、线性动力学的三个基本假设：
1. 吸收速度为零级或一级 2. 药物分布相很快完成 3. 药物在体内消除属一级速度过程
logC
高剂量
低剂量
t M—M过程与给药剂量的关系
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第三节 血药浓度与时间关系及参数的计算
一、血药浓度：
dc = Vm C
dt
Km + C
dc (Km + C)=Vm dt c
积分得：
-C – Km lnC = Vm t + i（积分常数）
t=0 时 C = Co
i = - Co – Km lnCo
整理后： Co - C t = Vm
+ Km ln Vm
Co C
Km
log C = Co-C + logCo - Vm t
dc -
dc =Vm dt
2.303Km
2.303Km
c
静脉注射，单室模型，非线性动力学消除
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四、非线性药物动力学的识别方法
1）用三个剂量静脉给药高、中、低剂量 C-t 作图：三条曲线平行----线性， 不平行----非线性
2）取不同剂量给药 C/X i --t 作图， 曲线不重叠------非线性 X i: 不同的各剂量
二、Km, Vm的求法
1. 血药浓度变化速率求解
1 1)
对 1 作图
ΔC/Δt C中
C中：Δt时间内的血药浓度
平均值
1
=
Km 1 +
1
ΔC/Δt VmC中 Vm
Δc/Δt
1/Vm
Slope=Km/Vm
1/C
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2) C中 = Km + C中
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三、非线性现象的原因
* 在ADME 过程中的容量限制过程：
1）代谢过程中的酶饱和。 2）吸收过程中主动转运系统的载体饱和。 3）分布过程中药物与血浆蛋白结合部位的饱和。 4）排泄过程中肾小管重吸收的载体饱和。 * 酶的抑制和诱导
特征
1. 血药浓度与剂量成正比的改变。 2. 血药浓度-时间曲线下面积与剂量成正比。 3. 药物的生物半衰期与剂量无关。 4. 药物的体内过程用一级速度过程或线性过程表示。
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二、非线性药物动力学特点
1. 血药浓度与剂量不成正比。 2. AUC与剂量不成正比。 3. 当剂量增加时，消除半衰期延长。 4. 药物的消除不呈一级动力学特征, 即消除过程是非线性的。 5. 其它药物可能与其竞争酶或载体系统影响其动力学过程。 6. 药物代谢物组成比例可能由于剂量变化而变化。
1） C >> Km时， M--M方程为：
dc = Vm dt
药物动力学特征
非线性：
dc/dt Vm
dc = Vm C
dt
Km + C
Vm/ 2
2） Km >> C时， M--M方程为：
dc = Vm · C dt Km
C Km 非线性动力学
消除速度与血药浓度之间的关系
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dc = Vm C
dt
Km + C
dc : 药物在 t 时间的下降速度，单位：ug/ml•hr dt
Vm: 最大消除速度，单位： ug/ml•hrBiblioteka Baidu
Km: 米氏常数，单位：ug/ml 药物消除速度为Vm一半时的血药浓度
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二、Michaelis- Menten 方程