光动力2

皮肤病光动力疗法系列讲座（二）

光动力治疗（PDT）的作用在很大程度上取决于光敏剂的性质，光动力疗法的提出、发展及应用都是随着光敏剂的发展而逐渐完善的。人类最早应用光敏剂来治疗疾病可追溯到古埃及采用植物提取的补骨脂素治疗皮肤病，而现代的光动力疗法的则是从1900年德国Raab首次发现了光和光敏剂的结合能够产生细胞毒性效应开始，但在100多年的发展历史中，由于早期开发的光敏剂存在着组分不明、对红光吸收小、皮肤光毒反应明显等缺点，从而限制了该项医学新疗法的临床推广。直到1993年4月加拿大卫生部在世界上首次正式批准了卟吩姆钠应用于临床，PDT的基础研究和临床应用才重新得到广泛的关注[1]，从此对光敏剂的开发研究也进入一个全新的时代。

1 光敏剂的分类

光敏剂(或其代谢产物)是一种能选择的浓集于要作用细胞的化学物质，在适当波长光的激发下能产生光动力效应而破坏靶细胞。理想的光敏剂应具备以下特点[2]：①组分单一，结构明确，性质稳定；②在光照时具有强的光毒性，对机体无副作用、安全；③与正常组织相比，在靶组织内有相对的选择性存留，而又不会在体内滞留过久；④光敏化力强，三线态氧寿命长而且产量多；⑤在光疗窗口(600～900nm)有强吸收，以利于治疗时采用对人体组织穿透较深的光源；⑥在生理pH值可溶解。目前尚无完全符合各项条件的理想光敏剂，但新型光敏剂的开发和应用已成为PDT领域研究的主要内容。

光敏剂根据其化学结构和组成分为[3]：①卟啉类：如Photofrin，ALA/PpⅨ，维替泊芬(苯并卟啉单酸环A，verte porfin，BPD MA)等；②叶绿素类：如二氢卟吩类(chlorins)，紫红素类(purpurins)，菌绿二氢卟吩类(bacteriochlorins)等；③染料类：如酞菁类(phthAlocyanine)，萘酞菁类(naphthAlo cyanine)等；④中草药：如补骨脂、白芷、姜黄素、黄柏等。目前临床应用或试用的PDT光敏剂如表1所示〔4〕。

按出现的时间来分类，通常把第1代光敏剂界定在二十世纪70年代和80年代初，而80年代末以后出现的光敏剂为第2代光敏剂，而近年出现以解决生物相容性，特别是选择适合于光敏剂传输的药物传输系统为目标的功能型光敏剂称为第3代

光敏剂。

2 第1代光敏剂

最早正式用于PDT的光敏剂是血卟啉衍生物(HpD)。二十世纪80年代初，在对HpD化学组成的研究和对肿瘤生物活性成分的分离鉴定后，国外研制了光敏素 (Photofrin )并于1992年由加拿大QLT光药物公司正式投产，我国也成功研制了与光敏素相似的YHPD以及化学组成稳定的癌光啉(PsD-007)。第1代光敏剂虽然在肿瘤的临床诊断和治疗中都取得了肯定的疗效，但仍有很多的不足之处：它们都是复杂的卟啉混合物，组成不定，结构尚有争议；作用光谱不理想，对630nm的红光的吸收较差，且组织穿透能力也较差；给药至光照的时间间隔长；排泄缓慢，易发生光毒反应，用药前需进行皮试，用药后需避光4周以上，否则可至日光皮炎，严重者可见剥脱性皮炎，因此使治疗受到限制。由于第1代光敏剂的以上不足，人们开始了第2代光敏剂的研究。

3 第2代光敏剂

3.1卟啉衍生物：卟啉类化合物是目前应用最广泛的光敏剂，二十世纪90年代以来，研究者通过在卟啉周边引入极性基团合成一系列新的光敏剂，由于增大了极性，改善了水溶性，不但易于配药，更重要的是提高了肿瘤等靶组织的蓄积和选择性摄入，光动力作用得以加强，副作用降低。1991年Sternberg等通过在原卟啉分子中乙烯基位置发生Diels-Alder反应，得到具有二氢卟吩骨架的苯并卟啉衍生物(BPD)。目前国外应用较多的是苯并卟啉单酸环(BPD-MA)，这是一对光敏化力相当的异构体混合物，其临床制剂为脂质体，最佳吸收波长为688～689nm。BPD-MA对肿瘤细胞及异常增殖细胞有很强的选择性杀伤作用，主要用于皮肤癌、银屑病及风湿性疾病的治疗。我国目前已在进行临床研究的海姆泊芬(血卟啉单甲醚，hematoporphyrin monomethyl ether，HMME，MHD)，则是一种纯化的单体卟啉，激发波长为630nm，选择性光动力作用明显，体内代谢清除速度快，避光时间明显短于HpD，副反应小，也是一种很有希望的新型光敏剂。

3.2中介取代芳基卟吩(一氢卟吩)类：中介取代芳基卟吩衍生物是一类中介位上具有取代芳基的合成卟啉衍生物，因其四吡咯大环无其它取代基，又称中介取代芳基卟吩衍生物。主要的中介取代芳基卟吩衍生物有中介-四(对苯基磺酸)-卟吩钠

(TPPS)、中介-四(β-萘基磺酸钠)-卟吩(TNPS)、中介-四(对羧基苯基)-卟吩(TCPP)和中介-四(间羧基苯基)-二氢卟吩(mTHPC)。实验证明这些光敏剂在恶性组织中的潴留量均较大，且具有较强的光敏化力。

3.3酞菁类：酞菁是卟啉类配合物，它是由4个吡咯单元通过4个N原子连接起来，形成一个大的共轭体系。酞菁大环可以络合金属元素，也可以被各种取代基取代。主要的金属酞菁光敏剂有：氯代磺化铝酞菁(ALCLPcS)、邻苯二甲酰亚氨基酞菁锌(ZnPcS2P2)，AlPcS2，ZnPcS2等。酞菁的吸收波长在600～800nm，作为PDT中光敏剂具有以下优点：有较高的纯度；有良好的光热稳定性和生理活性；红光区吸收较强；有良好的两亲性(疏水性和亲水性)；暗毒性低、对肿瘤的选择性好；有较适宜的吸收波长和较高的摩尔消光系数。

3.4叶绿素a降解产物衍生物：叶绿素a降解产物衍生物是近年来国内外发展第2代光动力治癌新药的重点研究对象之一，可分为3类：①脱镁叶绿酸a及其衍生物；②二氢卟吩e6及其衍生物；③紫红素18和二氢卟吩p6及其衍生物。

3.5其它：5-氨基乙酰丙酸是一种内源性光敏剂，它是在体内经酶的作用生物合成PpIX后才发挥作用的。5-氨基乙酰丙酸结构简单，易于合成，临床可用于治疗膀胱癌、银屑病、日光性角化病等疾病，通过酯化、酰胺化，可克服其生物利用度低的缺陷，具有较好前景。目前已有国产的同类药物，我们的临床观察表明，在治疗包括尖锐湿疣、颜面部及头皮的日光性角化病、基底细胞癌、浅表鳞癌等都有较好的疗效且副作用轻微。竹红菌素(包括竹红菌甲素HA和竹红菌乙素HB)是从竹红菌中提取出来的稠环酮类化合物，目前已经在临床上应用于多种皮肤病的光动力治疗，而带有特定结构修饰的竹红菌素在光动力治疗肿瘤和抗病毒方面表现出优越的性能。

总的来讲，第2代光敏剂都具有单一组分，明确的分子结构，与第1代光敏剂相比较，不仅在更长的可见光区(640～850nm)有更强的吸收，更主要是这些以Al或Zn为中心离子的大环金属化合物的三线态产率与三线态寿命比第1代光敏剂大得多，最大吸收波长红移，吸收系数比第1代高出一个数量级，且具有更高的单线态氧量子产率，在治疗剂量下的副作用也小于第1代。这类药物在体内排泄快，光毒反应小，对患者血、尿常规及肝功能无明显影响。可以预见，在未来几年之内，会有更多第2代光敏剂投放市场，而以连接单克隆体及应用纳米技术为代表的第3代光敏剂的开发也已初见端倪。

4 第3代光敏剂