正交设计在异丁司特片剂处方优化中的应用

优化处方的结果分析 : ( 1) 各处方的片剂 外观无 明显 差别 , 均为 无杂 斑 的光洁片剂。 ( 2) 各处方的片重 差异无 明显 差别 , 变异 系数 均 在 7 5% 以内。 ( 3) 三个因素中 , CM S- Na 对片剂 的崩解时间 有 明显影响 , 随着 CM S- Na 量的 增 加 , 片剂 的崩 解 时 间减少。 ( 4) 三个因素对片 剂 30 分钟 溶出 度都有 显著 影 响 ( 乙醇 > CM S - N a> 蔗 糖 ) , 统 计的 结 果 是 , 从 30 分钟溶出度的角 度考 虑 , 最佳 的处 方配 比为 30% 乙 醇 , 10% 蔗糖和 16% CM S- Na。综 合考 虑崩 解时 间 和溶出 度因素 , 选定 含中等 崩解剂 的 12 号处 方作 为 最终处方。 2 3 制备工艺 原辅料预先干燥 , 过 100 目筛。 按处方 量精确称量后 , 先将 辅料 充分混 匀 , 过 100 目 筛 3 次后 , 按等量递 加法将 辅料与 异丁 司特混 匀 , 过 100 目筛 3 次 , 用 10% P VP 乙醇溶液 ( 30% ) 适量制成 软材 , 过 16 目筛 制成颗粒 , 于 40 筛混匀后用 6 5mm 平冲压片 。 3 讨论 本文采用数理统计 中正交设 计原理 对 异丁司特片剂处方筛选进行了优化处理 , 结果表明 该 设计是一种比 较简 便、 快 速而 具有 科 学性 的实 验 设 计 , 能正确地反映客 观实际 情况 , 在今 后的处 方筛 选 中是值得推广的。 0 5 & 干 燥箱中 干 燥 3 小时 , 以 20 目 筛整粒 , 加 硬脂 酸镁和 滑石 粉 , 过
表2
处方号 1 2 外观
处方 1 和 2 的测定结果
崩解时间 ( m in) 5 1 30 分钟溶出量 (%) 79 7 83 5 脆碎度 (%) 0 4 2 1
表6
因素
处方 3- 10 的 30 分钟溶出度方差分析结果
DF ( 自由度) SSR ( 方差) MSR ( 均方差) F - test P
预试处方
处方 2 1g 异丁司特 1g 7 5g 0 5g 0 5g qs 0 3g
因素
稀释剂 崩解剂 粘合剂 稀释剂+ 崩解剂 稀释剂+ 粘合剂 崩解剂+ 粘合剂 误差 总和
1 1 1 1 1 1 1 7
2 0 2 0 0 2 2 8
2 0 2 0 来自百度文库 2 2
1 0 1 0 0 1
> 0 3 > 0 3 > 0 3 > 0 3 > 0 3 > 0 3
注: CMS- Na: 羧甲基淀粉钠
HPMC : 羟丙基甲基纤维素
表4
处方号 3 4 5 6 7 8 9 10 外观
处方 3- 10 的测定结果
崩解 ( min) 1 3 2 4 2 1 1 2 片重 差异 % 6 0 7 3 8 3 5 7 6 1 7 7 7 1 5 2 30%溶出 % 62 5 69 6 79 1 79 7 83 5 68 3 70 2 80 脆碎度 % 0 3 0 6 0 9 0 4 2 1 0 3 0 7 1 5
8 0 600 0 842*
10 0 824 1 099*
0 578
0 797
处方 2 与处方 1 、 3 相比, 表3
P< 0 05 s, n= 5)
2
不同处方雌二醇软膏皮肤渗透速率( X
制剂外方 1 2 3
皮肤渗透率 g/ ( cm ! h) 0 1328 0 1902 0 1267 0 0112 0 0345 0 0221
光洁 无杂斑 光洁 无杂斑 光洁 无杂斑 光洁 无杂斑 裂片 片轻 裂片 片轻 片轻 片轻
4
( 5) 从外观上看 , 以淀 粉作为 稀释 剂的片 剂都 存 在不同程度的斑点、 片松或裂片等问题。 从上述各初 筛 处方 的结 果 分 析 , HP M C 作 为 粘 合剂和淀粉作为稀释剂都不太合适 , 剩下的 3 和 4 号 处方的结果 除 30 分 钟的溶出 度略 低以外 , 其 余各 项 指标均比较理想。考虑 到含 L - HPC 的片剂 略有 灰 色 , CMS- N a 原料价格较低 , 因此 选择 3 号处方进 一 步放大改进试验。在 3 号 处方的 放大 过程中 发现 颗 粒的流动性略差 , 加入一定量的蔗糖增加了颗 粒的比 重及硬度 , 改善了颗粒的流动性。 2 2 复筛 为 了提高 片剂 的溶出 度 , 改善颗 粒 的流动性 , 优化处方的配比 , 我们对粘合剂溶液中乙醇 的比例 , 处方中蔗糖及 CM S- Na 的含量等三因素进行 了各三个水平的 正交设计考察 , 评价指标 为: 外观、 片 重差异、 崩解时间、 30 分钟溶出度及片剂脆碎度。
表3
处方号 3 4 5 6 7 8 9 10
334 11 334 11
383 19 383 19
表7
因素
处方 3- 10 的脆碎度方差分析结果
DF ( 自由度) SSR ( 方差) MSR ( 均方差) F - test P
稀释剂 崩解剂
1 1 1 1 1 1 1 7
0 72 0 125 1 25 0 045 0 605 0 18 0 08 2 88
> 0 3 > 0 3 < 0 3 > 0 3 > 0 3 > 0 3
从上表 结果可知 , 淀粉 浆制粒 的处方 , 由 于异 丁 司特熔点低 , 干燥温度受到限制 , 颗粒不易干透 , 压 制 的片剂有 麻点 , 均 匀度 差。 P VP 乙 醇 溶液 制粒 所 得 的片剂 , 外观 漂 亮 , 均匀 度 好 , 片硬 , 但崩 解 性较 差。 考虑到小剂量片剂中药物的均匀度是关键问题之一 , 而异丁司特易溶于醇 , 醇溶液制粒有利于片剂 的均匀 性 , 另一方面 , 乙醇液制粒也有利于颗粒的干燥 , 因 此 选择醇溶液制粒作为处方设计的一个主线条 , 并与相 关的稀释剂、 崩解剂及粘合剂配比 , 组成了 8 个处方 , 考察结果如下 :
粘合剂 稀释剂+ 崩解剂 稀释剂+ 粘合剂 崩解剂+ 粘合剂 误差 总和
上述 8 个处方的筛选结果分析 : ( 1) 片重差异比较接近 , 均在正常范围之内 , 无 统 计意义。 ( 2) 崩解时间的方 差分析 结果 如表 5 所示 , 各 因 素间无明显差别。 ( 3) 脆碎度的方差分析结果如表 7 所示 , 稀释剂、 粘合剂及粘合剂和稀释 剂的交 互作用 对片剂 的脆 碎 度有明显的影响 , 以 H PM C 作 为粘 合剂 及淀 粉作 为 稀释剂所得的片剂较松 , 脆碎度较大。 ( 4) 溶出度的方差 分析结 果如 表 6 所 示 , 粘合 剂 对片剂的溶出度 有明 显的 影响 , 以 HPM C 作 为粘 合 剂所得 的片剂 30 分 钟的溶 出度较 大 , 这与片 剂较 松 有关。
的单位面积渗透量。以单 位面积 平均 累符积 渗透 量 对时间线性回归拟合 所得斜 率即为 渗透速 率。渗 透 百分率 = 平均累积渗透量 / 总投药量 2 结果 2 1 空白 接受 液及 样品 接 受液 HPLC 图 谱 ( 见 图) 。 100% 。
图
A: 空白接受液图谱( 1: 尼泊金乙酯)
B 样品接受液图谱( 2: E 2 )
5
0 102 0 112 0 195 1 048
8
0 254
10
1 442 1 924 1 395 0 352 0 297 * 0 331
正交设计在异丁司特片剂处方优 化中的应用
天津药物研究院制剂室 任晓文
0 017 0 305 0 048 0 214
1 474 0 197* 1 012 0 285
#山东医药工业∃ 2001 年第二十卷第 6 期
表1
处方 1 异丁司特 乳糖 L- H PC 10% PVP 乙醇液( 70% ) 8g 淀粉 0 8g 蔗糖 qs 糊精 10% 淀粉浆 外加干淀粉 注: L- HPC 是低取代羟丙基纤维素的简称
3
表5 处方 3- 10 的崩解时间方差分析结果
DF ( 自由度) SSR ( 方差) MSR ( 均方差) F - test P
由表 1 可知 , 在 1、 3、 5h, 1 、 2 处方 平均渗 透量 几 无差别 , 而 8 、 10h, 2 处 方平均 渗透 量明显 增大 , 说 明 3% 氮酮对雌二醇有促透作用而起效时间在 5h 以后。 另外 , 3 与 1 处方相比 , 其平 均渗透量 在 1 、 3、 5h 有 相
0 72 0 125 1 25 0 045 0 605 0 18 0 08 2 88
9 1 56 14 1 0 56 7 56 2 25
< 0 3 > 0 3 < 0 3 > 0 3 < 0 3 > 0 3
用正交设计初筛处方
稀释剂 ( 8g ) 乳糖 乳糖 乳糖 乳糖 淀粉 淀粉 淀粉 淀粉 崩解剂 ( 0 8g) CMS- Na L- HPC L- HPC CMS- Na L- HPC L- HPC CMS- Na CMS- Na 粘合剂 70% 乙醇液 10% PVP 10% PVP 3% HPMC 3% HPMC 3% HPMC 10% PVP 10% PVP 3% HPMC
光洁 无杂斑 麻点 裂片
稀释剂 崩解剂 粘合剂 稀释剂+ 崩解剂 稀释剂+ 粘合剂 崩解剂+ 粘合剂 误差 总和
1 1 1 1 1 1 1 7
15 4 8 2 3 00 0 36 0 66 21 45
15 4 8 2 3 00 0 36 0 66 21 45
0 72 0 38 15 6 0 14 0 17 0 017
2 2
雌二醇皮肤渗透速率百分率的测定结果 见
表 1、 表 2、 表 3。
表 1 不同时刻雌二醇软膏单位面积累积渗透量( g/ cm2 , Q s, n= 5)
制剂 处方
1 2 3
取样时间( h)
1
0 150 0 173 0 144 0 40 0 312
3
0 077 0 091 0 085 0 667 0 670 0 563 *
处方 2 与处方 1 、 3 相比, 表2 制剂 处方 1 2 3 1 0 086 0 199 0 082 3 0 178 0 174 0 122
P< 0 05
不同时刻雌二醇软膏平均渗透百分率( P% , n= 5) 取样时间( h) 5 0 381 0 383 0 322
*
异丁司特为白三烯拮抗剂 , 是新一类的抗哮喘 药 物 , 规格为 10mg, 属于小剂量制剂。为了优化异丁 司 特片剂的处方 , 我们结合统计分析及正交设计进行 处 方筛选。 1 材料和仪器 异丁司特原料 ( 本 院合成 四室提 供 ) ; 乳糖 ( 内 蒙 古海拉尔乳品厂 ) ; 聚乙烯吡咯烷酮 ( 东北制药总 厂 ) ; 蔗糖 ( 宁夏银川制 糖厂 ) ; 羧 甲基淀 粉钠 ( 浙江 菱湖 联 合化工厂 ) ; 羟 丙基 甲基 纤维 素 ( 浙 江 菱湖 联合 化 工 厂 ) ; 低取代羟丙基纤维素 ( 浙江菱湖联合化工厂 ) 。 单冲压片 机 ( 上 海 天祥 制 药机 械 厂 ) ; HA NSAN 药物溶出仪 ( 美国 汉森 公 司制 造 ) ; CHP - ∀ 崩 解 仪 ( 天津大学无线电 厂 ) ; RCHO 脆碎度 仪 ( 伟联 技术 经 济开发公司 ) 。 2 方法和结果 2 1 处方初筛
表8
处方号 11 12 13 14 15 16 17 18 19
#山东医药工业∃ 2001 年第二十卷第 6 期
表 12 处方 11- 19 的脆碎度结果的方差分析表
因 素 乙醇 % 蔗糖量 CM S- N a 量
F1 1 0
t est 33 33 33
P > 0 3 > 0 3 > 0 3
次序 2 1 3
2
标准品峰面积 释 放面 积 ) , q i 为第 n 次前每 次测 得
#山东医药工业∃ 2001 年第二十卷第 6 期
对减少的趋势 , 而 8h 、 10h 则其平均渗透量相近 , 也 说 明氮酮发挥作用的在 5h 以后。同时暗示氮酮浓度 过 大在一定时间内有可能对药物的渗透起抑制作用。 由表 2 可知 , 软膏中雌二醇 的渗透 百分率 在 10h 约为 0 8~ 1% , 随时间延长 而逐渐增 大 , 说 明该软 膏 可持久释放药物 , 能适应长期治疗的目的 。 由表 3 可 知 , 处方 2 渗 透速率 明显 高于处 方 1、 3, 说明 3% 氮酮能明 显促 进雌二 醇渗 透 , 而 5% 氮 酮 几乎不能显示促透作用。 3 讨论 3 1 有关雌二醇 的含量 测定 方法 , 主要 有比 色 法、 紫外分光光度法、 铁酚 试剂 法、 高效液 相法 等 , 本 实验用高效液相法进行测定 , 结果与有关 报道相近。 3 2 氮酮对药物 促透 作用有 一定 的迟滞 时间 , 一般 6- 9h, 这与 氮酮 对皮 肤表 面物 质的 作用 有关。 本实验也证明 , 氮酮在 5h 以后发挥作用。 3 3 氮酮对不同药物的促透作用有不同的最 佳 浓度 , 本文也表明不同浓度氮酮对雌二醇促透作用 不 同 , 但对软膏中雌二醇促透作用最佳的氮酮浓度有 待 进一步研究。