综述hpv治疗现状和展望

综述

抗HPV治疗：现况&展望

在认识HPV为宫颈癌的病因至今已有25年，仍缺乏对HPV感染的有效治疗。仅仅在最近几年开始特异性的针对HPV感染的靶向综合治疗。对于HPV诱导的病变传统的物理消融术如冷冻治疗，光疗，LEEP，激光锥切和局部放疗，通过切除与含有HPV的转化角化细胞相连的病变组织从而对局部病变有一定的疗效。除了目前可获得的预防性疫苗可在暴露于病毒感染前接种从而阻止病毒入侵，现在开始研究治疗性的疫苗来治疗HPV感染。此外，免疫调节剂如干扰素和咪喹莫特被证实能诱发细胞因子来增强宿主对HPV感染的免疫。另外，抗病毒方法如RNA干扰核苷酸类似物，抗氧化剂和中草药衍生物被证实具有抗HPV感染的治疗潜能。这些在临床前和临床研究中都得到测试。非切除的抗HPV治疗手段不仅对于早期HPV病毒尚未整合入宿主细胞基因组具有清除HPV的作用，而且对于在转化之后HPV致癌基因异常调节宿主细胞周期的阶段，对于病毒致癌基因表达具有抑制作用。

导言

HPV基因型的多样性与其引起上皮增生病变的广谱性能力有关。与HPV 感染相关的疾病在全球疾病中所占比例非常高，估计在所有癌症中大约有5.17%与HPV感染有关。在HPV感染相关疾病中，宫颈癌作为世界女性第二常见癌症占首位。乳头瘤病毒对不同器官部位的鳞状上皮细胞展现出高的细

胞向性运动并与不同的临床疾病相关如良性的上皮增生性病变如疣，乳头瘤或浸润性癌症相关。基于所致疾病类型，乳头瘤病毒被分为高危型(HR)和低危(LR)型。HR-HPV(HPV16,18,31，39, 45, 51, 52, 56, 59, 66, 68, 69和73)通常与高级别病变和浸润性癌症相关，LR-HPV((HPV 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81, CP6108)常见于低级别病变，生殖器或皮肤疣和尖锐湿疣。目前大约有15种高危型HPV被认为对HPV导致的癌症有100%的作用。其中HPV16和18是最普遍的致癌基因型，二者在HPV相关的癌症病变中占据80%。

特定的高危型HPV持续性感染尤其是16型和18型是CIN和宫颈癌发展的前提。尽管如此，HPV感染是一个短暂的现象。在感染之后，病毒可能持续一段时间，在病毒以非整合形式存在时导致低度宫颈病变发展，而发展为宫颈癌需要15—20年。尽管HPV感染的自然历程表现出很大比例的自发性清除，高危型HPV感染持续一年或更久标志着进展为癌症的风险增高。目前发现清除特定类型HPV感染需要大约2年的时间。尽管HPV基因型，一个8kb的环形DNA，编码大约6个早期基因（E1, E2, E4, E5,E6 和E7) 和两个晚期基因(L1 和L2)。HR-HPV的E6和E7在体外试验中能使人类鳞状上皮细胞永生化，这一发现建立了病毒在宫颈癌中的作用，病毒编码的E6和E7致癌蛋白与重要的细胞周期调节蛋白相互作用。生殖器部位的HPV的E7蛋白，同于腺病毒的E1A蛋白和多瘤病毒的大肿瘤抗原，能与视网膜母细胞瘤肿瘤抑制基因（pRB）形成复合体进而干扰pRB与E2F转录因子的结合,高危型HPV的E7蛋白如HPV16和18相比低危型HPV6型和11型的E7蛋白，与pRB结合的

亲和力强10倍。这种结合亲和力的差别与不同E7蛋白的转化潜能有关。如同类人猿病毒40（SV40），大肿瘤抗原和腺病毒E1B,高危型HPV的E6蛋白能与P53蛋白形成复合体。E6与P53的相互作用的主要作用是与一个称为E6AP 的泛素连接酶一起形成一个三重复合物。该三重复合物通过26S蛋白酶体的活化导致P53的泛素化和降解，从而使HPV感染的角化细胞中P53的半衰期降到20分钟以下。E6和E7致癌特性的建立使得这些病毒基因成为抗HPV治疗的两个最重要的靶点。

HPV生命周期包括四个重要的步骤，这为其病理性作用所必须且被认为是任何抗HPV治疗决策的潜在性靶点。在HPV致病过程中，病毒的入侵是第一步，随后是它在上皮细胞中持续存在。这两步使得病毒基因进入宿主细胞，是预防性和治疗性疫苗的治疗介入的目标。大部分病变中病毒作为游离基因存在并支持具有病毒基因表达紧密调节下的完全病毒复制周期。第三步也是HPV生命周期中最重要的一步：HPV基因整合入宿主基因，这一步常在CIN3或更高级别病变中观察到。整合的确切机制目前尚不完全明确，但是E2 ORF 的缺失和在整合之后对于E6和E7的表达和在角化细胞转化/永生化抑制的释放。对于整合是否可逆也不明确。HPV基因整合过程是向恶性进展的关键点。第四步是分化上皮中病毒致癌基因转录子的表达和上调。因为HPV基因表达与上皮分化相关并能被特定的细胞因子调节。一些宿主细胞转录因子结合部位和角化细胞特异性增强子如AP-1, Sp1, NF-1, TEF-1, TEF-2, Oct-1, AP-2, KRF-1,YY1, STAT3和糖皮质激素反应元件在HPV的上游调控区域被识别，这些决定病毒基因表达的特定细胞类型和HPV的组织向性。所有四个步骤提供了干扰HPV生命周期的途径，因此代表了抗HPV治疗发展的靶点。

目前的治疗方法

A 传统的治疗方法

即使明确了HPV和宫颈癌之间的因果关系，目前HPV存在与否对于治疗措施的制定并没有起到作用。这些治疗方式主要是抗癌而不是抗病毒。现在存在一些治疗HPV相关疾病的方法。这些方法本质上是切除，其目的是去除病变而不是特异性的靶向抗HPV感染。这些治疗即使有效但是仅能用于可察觉的病变而且并不一定能消除HPV感染。一些治疗存在显著的并发症如异常流液，出血，宫颈粘连（狭窄）和部分病例中宫颈机能不全和盆腔感染。即使治疗有效，所有的治疗都有高达10%的复发率。一项旨在研究CIN3中HPV 感染状态与锥切有效性的研究中发现所有复发病例中持续性HPV感染很可能是由于阳性的切除边界所致。因此。这些研究强调在CIN3锥切后有持续性HPV感染的病人具有增高的复发风险需要加强随访。

在阴道镜出现之前，对于CIN病变认为必须切除子宫切除。但是大多数病例中CIN病变并不进展为浸润癌。因此对于CIN，子宫切除是不必要的且为过度治疗。同时，对于浸润性癌的管理发展很慢，通常是伴随切除原发肿瘤的标准的放疗或化疗。另一方面，推荐CIN1仅当其进展为更高病变才需治疗，否则应该随访。在这些病例中，推荐HPV检测辅助细胞学来判别疾病进展的风险和决定病变的选择性切除。在这些病例中，抗HPV治疗具有重要意义。

B 可选治疗