芳香烃受体对心脏结构与功能的影响

芳香烃受体对心脏结构与功能的影响

芳香经受体（aryl hydrocarbon receptor，AhR）是存在于细胞胞质内的一种配体激活型转录因子，属于碱性螺旋-环-螺旋（basic helix-loop-helix，bHLH）超家族中Per-Arnt-Sim同源域（Per-Arnt-Sim homology domain，PAS）蛋白亚型。芳香烃受体与相应配体结合并被激活，并移位到细胞核内，与芳香烃受体核转运蛋白形成异二聚体复合物，此异二聚体可结合于相应的DNA序列，引发下游目的基因的转录及表达，产生一系列生物学效应。本文将对芳香烃受体对心脏结构与功能的影响作一综述。

心血管疾病不仅发病率高而且致死率高，严重威胁人类健康及生活水平。在中国，随着人口老龄化加重，老年人的数量逐年增加，患有心血管疾病的患者也逐年增多，心血管疾病已经逐步成为我国城乡人群首位的死亡原因。无论是先天性心脏病等先天性疾病，亦或是心肌梗死、心肌炎等各种因素诱发的疾病，心肌细胞肥大、间质细胞增殖、胶原组织增生等病理结构的改变在疾病的发生发展过程中起着关键性的作用，其最终都将影响心功能导致心功能不全。在心脏疾病的进展过程中，有很多分子及信号通路参与其中，现已经有大量研究报道芳香烃受体作为介导分子参与了其中的改变。芳香烃受体（aryl hydrocarbon receptor，AhR）是一种配体激活的转录因子，目前对于其的研究主要集中在肿瘤及免疫领域，但是随着对AhR研究的深入，科学家们发现其与心血管疾病的发生和发展也有着很密切联系，现本文就芳香烃受体对心脏结构与功能的影响作一综述。

1 芳香烃受体

AhR是一种基本的螺旋-环-螺旋结构的转录因子，其作为关键的调节因子介导着多种分子信号通路的过程。例如胚胎发育、异生物质代谢、免疫反应和炎症反应，以及肿瘤的发生[1]。AhR是一种泛素连接酶复合物的组成部分，可以调节选择性靶蛋白的降解[2]，其有几个功能域，bHLH在NH2断区域与DNA结合，PAS区域在bHLH的COOH-端附近，同时，PAS由PAS-A和PAS-B组成。有研究表明，HSP90绑定在PAS-B上，结合AhR的配体蛋白极有可能是改变了HSP90/AhR复合物的结构，暴露出AhR的核定位信号，从而使复合物进行核转移[3]。

芳香烃受体在没有配体的时候作为细胞质的复合蛋白存在，其复合物包括两种分子伴侣：HSP90相互作用蛋白p23和抑免蛋白样蛋白质XAP2[4]。HSP90可能控制着AhR的激活[5]，有研究报道，当培养细胞时加入细胞抽提出的ARNT 共培养时，HSP90可以在AhR中释放出来，而ARNT敲除的小鼠肝癌细胞就没有这一现象[6]。亦有研究发现ARNT缺失小鼠由于其血管生成、对缺糖损伤的修复功能缺陷以及低氧导致其胚胎死亡[7]。当在非激活形式的时候，AhR和各种各样的伴侣蛋白在一起存在于细胞质中。当AhR被激活，很多解毒作用的基因被转录，包括编码阶段Ⅰ异型生物质代谢细胞色素P450酶CYP1A1、CYP1A2、CYP1B1、CYP2S1，阶段Ⅱ酶尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶UGT1A6，NAD（P）H依赖醌氧化还原酶1（NQO1），醛脱氢酶ALDH3A1和一些谷胱甘

肽-S-转移酶[8]。AhR包含的核定位信号和核输出信号对于AhR在细胞核-细胞质之间的穿梭是非常必要的，细胞核质间的穿梭需要CYP1A1的诱导表达，AhR 的应答基因CYP1A1在缺乏外源性配体的情况下，在非小细胞肺癌和前列腺癌中表达。无论在何种情况下，CYP1B1的表达都会伴随着AhR表达和受体固有活性的增加[9]。CYP1B1而不是CYP1A1的水平与AhR过表达和持续的活性关系更加密切，在缺乏外源性配体的情况下，AhR的过表达在肺腺癌早期可以上调CYP1B1[10]。但是，悬浮的野生型Hepa-1细胞导致的核定位和AhR 的激活增加了CYP1A1的表达[11]。此外，细胞浓度低造成的细胞接触的减少会增加AhR的转录活性。AhR转录活性的调节需要配体激活导致的钙离子的改变，有研究表明，AhR的核聚集依赖于钙蛋白酶的活性，用特异性抑制剂抑制钙蛋白酶活性会阻碍AhR的转录活性[12]。此外，可以增加细胞内钙离子的奥体普拉会导致AhR应答基因CYP1A1表达的升高。数据证明奥体普拉通过激活钙离子引起了AhR核转位。提高细胞内钙离子水平导致的AhR的活性与增加Ca2+/钙调蛋白（CAM）-依赖蛋白酶（CaMK）途径的活性有关，CaMK1α的抑制剂或者敲除TCDD的抑制会引起AhR的核转位。2 芳香烃受体的配体及功能

AhR的激动剂有很多，最具有代表性的是色氨酸代谢产物以及2，3，7，8-四氯二苯并二恶英[13]。如色氨酸的降解产物L-犬尿氨酸被干扰素-γ诱导酶吲哚胺-2.3-加双氧酶催化后，作为一种AhR的激动剂存在于弓形虫患者体内的很多组织[14]。随着对AhR研究的深入，大量的AhR配体已经逐步被发现，其中包括合成物和环境中化学物质，饮食中存在的和内源性复合物[15]。环境中的污染物包括平面卤代芳香烃，合成多环芳香烃和二恶英类复合物，TCDD 是环境中大量存在的许多氯化芳香复合物的样品。给啮齿类动物小剂量注射TCDD，会起到致癌物质的作用，在很多地方引起肿瘤，例如肝脏、肺、硬腭、甲状腺、舌头、皮肤，但是不会引起肠的肿瘤[16]。内源性配体包括靛蓝类染料、花生四烯酸的代谢物、亚铁血红素和色氨酸。此外，AhR主要的拮抗剂包括CH223191，GNF351和31-41-二甲氧基-萘黄酮[17]。

关于芳香烃受体在肿瘤领域的研究认为AhR有抗肿瘤的作用，并且可以在体内以拮抗剂或兴奋剂与配体结合的方式行自我调节[18]。而AhR在生长发育过程中的作用已经在某些水平上得到了证实，大部分的研究都是通过敲除AhR或部分削减AhR活性的转基因小鼠来进行的。AhR?/?小鼠展示出一系列在行为学、形态学和功能上的畸形，包括动眼神经的破坏，心肌病，血管肥大，胃增生，免疫缺失和繁殖困难[19-20]。不仅如此，最近的研究表明，AhR在很多生物学过程中起到了很重要的功能作用，例如调节T细胞的分化、细胞周期的调节应激反应的调节、炎症反应和分子的交互沟通[21-23]。更有研究表明，AhR还和高血压、2型糖尿病和肿瘤有关[24-26]。

3 芳香烃受体与心脏的研究

近几年的研究表明AhR的表达对于心血管系统、消化系统、免疫系统的系统内环境的平衡都是必需的[27]。AhR的功能不仅体现在其对异型生物质中毒的反应，而且在生长发育和细胞增殖过程中也起到不可替代的作用。除了对异型生物质毒性调节功能，AhR在一系列生物进程中的功能也开始逐渐被认识，这