肥胖发生的分子机制

肥 胖 发 生 的 分 子 机 制

张红敏1 陈世伟2

1成都中医药大学02级博士生 成都610075 2四川大学华西公共卫生学院营养与食品卫生教研室03级博士生 成都610041

摘要 肥胖已经成为危害健康的一项公共卫生问题 其发病过程复杂 危害严重 研究表明 肥胖是一种由食欲和能量调节紊乱引起的疾病 与基因 环境 膳食结构等多种因素有关 但具体发病机制尙不清楚 本文主要从遗传学角度 综合近年来的研究 按 信号传导系统异常 肥胖相关基因突变等两方面对其发病加以综述 认为肥胖的发生与肥胖相关基因的突变密切相关

关键词 肥胖 信号传导 基因突变

Molecul mechanism of obesity

Zhang hongmin 1 Chen shiwei 2

1. Chengtu university of Traditional Chinese Medicine, Chengtu 610075 ,China

2. Department of nutrition and food hygienic, West China college of public health , Sichuan university , Chengtu 610041, China

Abstract Obesity has become a public wealth question of harming human being’s health. Investigation

showed the obesity is associated with gene, enviroment and constitution of food, and is induced regulation disorder of food appetite and energy , although mechanism isn’t known. This paper is written to integrate data of near years from abnormality of signal conducting system and mutation of obesity-related genes according to genetic point of view, and concluded that obesity is highly associated with mutation of obesity-related genes.

Key words: obesiy, signai conducting system, gene mutation

肥胖已成为现代社会中最常见的 发病呈逐年上升的营养障碍性疾病 近年的研究表明 肥胖是一种多基因多因素基础上的常见代谢失调症[1,2] 已经成为危害人类健康的主要杀手 对于肥胖的研究最早可追溯到19世纪末 但直到1994年 Zhang 等[3]在小鼠成功克隆了肥胖基因 ob gene 并且鉴定了人类的相应ob 基因和它所表达的蛋白产物Leptin 才使肥胖的机制研究走上了分子水平的高度 本文就对近10年来所取得的辉煌成就 从遗传学角度分以下2个方面做一概述

1 信号传导系统异常

研究资料表明 人类肥胖的基础不是leptin 的缺乏 而是对内源性leptin 产生了抵抗 以致不能发挥其生物学效应[4] leptin 抵抗的病理学基础可能在于下丘脑中leptin 作用的受体后信号转导及转录活化因子 STAT 及其各种后续基因 它们中任一组分发生异常均可能形成leptin 抵抗而导致肥胖发生 另外 体重的减轻不仅包括脂肪细胞体积的减少 也包括脂肪细胞数目的减少[5] Prins 等[6]首次应用凋亡的理论阐明了正常的脂肪细胞在体内数目减少的可能的分子机制 由此也引起了脂肪细胞凋亡与肥胖关系的研究

1.1 Leptin 传导通路异常

JAK-STAT 途径目前被认为是Leptin 信号转导的主要途径[7] Leptin 的生理学作用主要是通过受体后的信号转导途径来实现的 即越过血脑屏障后的Leptin 与其受体 LEPR 结合 激活JAK STAT 信号转导途径 形成STAT 同源或异源复合物 该复合物转运入细胞核 进而调节受leptin 控制的后续基因 如 NPY CRH 等基因 的转录 影响脑内的摄食和饱食中枢 调节食物摄入和能量消耗[3]

下丘脑是LEPR 神经肽Y NPY 促肾上腺皮质激素释放激素 CRH 等神经内分泌递质的主要产生位点 这些神经递质的过度兴奋或抑制将导致肥胖[8] 故下丘脑被认为是leptin 作用的关键区域[9] Leptin 与下丘脑内的特异性受体LEPR 结合后即通过信号转导途径调控这些神经内分泌递质的产生

LEPR 是Leptin 的高亲和力受体 属第I 类细胞因子受体家族[10] LEPR 不同的剪切形式可以形成几种不同的受体 分为长胞内区受体和短胞内区受体 LEPRa 和LEPRc 为短胞内区受体 其功能上可能是运载体 主要与leptin 的血浆运输和清除有关 如果LEPRa LEPRc 发生缺陷则可以阻碍leptin 通过血脑_______________________________________________________________________________

屏障LEPRe也是一种短胞内区受体由于没有疏水区因此具有可溶性受体的性质血浆高LEPRe水平可以增加其与leptin的亲和力从而抑制leptin与下丘脑内细胞膜受体的结合LEPRb则是一种长胞内区受体在结构上存在JAK的结合位点即box1box2和可诱导STAT磷酸化的特异性区域即YXXQ 序列而JAK和STAT磷酸化又是第I类细胞因子受体信号转导的关键步骤因此LEPRb长胞内区受体的异常表达将会影响JAK STAT信号转导途径以及后续基因的表达

研究证实LEPR突变使其在细胞表面的表达明显减少与Leptin的亲和力显著降低因此可引起啮齿类动物的肥胖[11]Ghilardi [12]的观察发现LEPR的变异还可以引起db/db小鼠的肥胖表型正常小鼠下丘脑中LEPRb占LEPR总量的3040db/db小鼠LEPR缺陷的遗传性肥胖小鼠中LEPRb则明显减少而LEPRa在db/db小鼠与正常野生型小鼠中的表达并无差异进一步的研究还发现LEPRb的突变可导致JAK STAT途径的缺陷显著降低活化egr l启动子转录的能力从而使leptin无法发挥效应而导致肥胖表型[11]在COS转染细胞中的研究表明只有正常的LEPRb才具有激活STAT3STAT5和STAT6的作用并认为JAK STAT是leptin发挥抗肥胖效应的主要候选途径[12]Yamashita[13]观察到用leptin 刺激能够稳定表达fa型LEPRb的中国仓鼠卵巢CHO细胞半小时后CHO细胞表面LEPR与leptin的亲和力即明显降低极早期基因c-fos c-jun jun-b的表达均显著减少磷酸化STAT3的水平较表达正常LEPRb的CHO细胞呈现出明显的不足另一研究也同样证实了leptin对受体后信号转导的影响当正常SD大鼠从下腔静脉注射重组leptin lug/g后下丘脑磷酸化STAT3也逐渐呈现出明显增加趋势[14] LEPR介导的JAK STAT信号转导途径还可以为多种蛋白因子所抑制包括特异性的和非特异性的Carpenter[15]的实验表明SHP2SH2containing phosphatase 2是STAT的一种抑制分子如果LEPRb胞内段986位含有酪氨酸则可以介导SHP2发生磷酸化促进SHP2与LEPR的结合但当986位的酪氨酸为苯丙氨酸取代后则可以减弱SHP2的磷酸化反应减少SHP2与LEPR的结合而增加STA T介导的表达消除leptin抵抗增加内源性leptin信号的有效性PIAS protein inhibitor of activated STA T3则是另一种STAT的抑制因子[16]leptin的生物学效应需要有磷酸化的STAT3来介导而PIAS3蛋白则可结合磷酸化的STAT3阻断STAT3与DNA结合这一环节抑制STAT3所介寻的后续基因活化提示PIAS 3是特异性STAT3的抑制子在肥胖发生中可能参与了leptin抵抗的机制最近还发现了一个新的可由细胞因子诱导的STAT抑制子家族[17]其成员包括SOCS suppressors of cytokine signaling SSI STAT-induced STAT inhibitor JAB JAK binding等这些小分子蛋白都具有SH2功能域可以与STAT和JAK的特异性区域结合降低它们的酪氨酸激酶活性抑制STAT的活化从而抑制信号转导

1.2 脂肪细胞凋亡通路异常

肥胖不仅是脂肪细胞体积的增大也包括脂肪细胞数目的增加[18]脂肪细胞体积的改变主要通过脂肪生成或脂肪溶解作用该过程已基本明确脂肪细胞数目的改变包括前脂肪细胞增殖分化过度或前脂肪细胞脂肪细胞的凋亡或去分化[18]凋亡的异常与许多疾病密切相关肥胖时脂肪细胞数目的增加与凋亡不足是否有关尚不清楚

凋亡是一个基因控制的程序性的过程受到促凋亡基因和抗凋亡基因的调控有报道肥胖时棕色脂肪细胞凋亡增加此效应可被去甲肾上腺素抑制使凋亡减少在体外用TNF和去血清培养诱导遗传性肥胖鼠棕色脂肪细胞凋亡并用去甲肾上腺素对抗该作用同时检测Bcl2/Bax抗凋亡基因/促凋亡基因表达产物的比率结果发现去除血清可使Bcl2/Bax下降而去甲肾上腺素则提高Bcl2/Bax的比率TNF

对该比率无影响说明棕色脂肪细胞的凋亡与Bcl2家族有关[19]

肥胖者血中leptin TNF等一系列与凋亡相关的因子常明显高于正常脂肪细胞产生TNF增加有可能是一种保护性反应机制TNF可诱导脂肪细胞凋亡也许从某种程度上限制了个体潜在性的体重增加[18]ICV应用leptin后凋亡增加且可能与PPAR的磷酸化水平有关部分肥胖者虽然血中leptin增高但中枢对Leptin却不敏感可能会干扰leptin诱导凋亡的信号系统从而使PPAR的磷酸化水平失衡

导致凋亡异常进一步研究脂肪细胞凋亡与肥胖的关系将对肥胖的发病机理及治疗提供又一重要的依据

2 肥胖相关因子基因的突变