线粒体医学

3.1 线粒体基因组
人核-质基因组比较
nuDNA 形态 序列长度 重复顺序 单细胞拷贝 基因数 内含子 基因间距 转录 线形，24种 32亿 50% 2 3万 众多 很长 单顺反子 mtDNA 环形，1种 1.6万 0.5% 万级 37 无 极短 多顺反子 核/质 20万倍 100倍 1/万倍 800倍
4.1 电镜病理
• 细胞线粒体过多导致病态。 • 肿瘤细胞以无氧代谢为主，线粒体减少。 • 线粒体失调表现为肿胀、融合、巨大线粒体等。 • 线粒体代谢异常可出现脂肪、糖原等的颗粒和结晶。 • 嵴异常：长嵴、板结、同心嵴、鞘、环状、絮状退化。
线粒体过多
瘤细胞的线粒体很少
心肌线粒体肿胀
肌巨大线粒体
线粒体分布
1.4 线粒体的结构
• 电镜下可见，线粒体是由外膜和内膜套叠而成的膜囊 结构，内有两个封闭空间：膜间隙和基质。 • 外膜光滑，有孔蛋白和转运酶，以及单胺氧化酶等特 殊酶类，可进行脂类合成和代谢物初步氧化。 • 膜间隙含有腺苷酸激酶、细胞色素c和凋亡因子，参 与ADP合成、电子传递和凋亡调控。
3.2 线粒体DNA突变
• 线粒体DNA的突变率是核DNA的10倍以上，随年龄不 断积累。 • 机体对突变的mtDNA有多种分选和降解机制。 • 大脑和肌肉等高耗能组织中线粒体数量丰富。如果突 变mtDNA的比例增多，易引起多种神经肌肉疾病，如 疲劳、偏头痛、视力丧失、肌无力、心脏问题和锻炼 不耐受。 • 线粒体DNA突变是生物短期进化的重要动力。
2.1 线粒体蛋白的输入
• 核编码的1500多种线粒体蛋白 带有N端导肽，在胞质合成后 可由Hsp70运送至线粒体。 • 转位蛋白复合体以beta筒跨膜， 内外膜对接形成通道。 • 进入线粒体的蛋白质在更多信 号的引导下进入基质、膜间腔、 内膜或外膜。
基质蛋白的输入
膜间蛋白的输入（Cytb2）
• ATPase6的T8993C/ G突变，低负载时导致视网膜色素 病变、共济失调或成年神经病，高负载时导致遗传性 婴儿Leigh综合征。
图
4.3 线粒体与衰老
• 线粒体活性、自由基氧化损伤积累、凋亡、自噬都与 衰老有关。 • 慢性氧化磷酸化缺陷会阻碍线粒体生成。线粒体逐渐 减少或活性减退可能是衰老的重要原因。 • 防治线粒体异常和衰老不仅要减轻表型症状，更要保 护线粒体和促进线粒体再生。
立克次体
1.3 线粒体的形态和分布
• 线粒体形态多样，通常为1微米左右，与细菌相当。 • 人体细胞的线粒体数量差异很大，常为数百，肝细胞有 上千个，卵细胞可有二十万个。 • 线粒体聚集于需能较多的部位，常与脂滴结合，迁移和 定位于微管有关。 • 肌线粒体较大，精子线粒体环绕鞭毛轴。
动物细胞中的线粒体
能量代谢
丙酮酸脱氢酶系
乙酰辅酶A和NAD
三羧酸循环产物
有氧呼吸
呼吸链复合体
电子传递链
ATP合成酶复合体
2.3 线粒体与信号转导
• 线粒体已经从细胞内的寄生者演化为细胞代谢、应激 和死亡的关键调控者。线粒体通过动态行为、外膜功 能和产物变化（如ATP和ROS），在细胞死亡、抗病毒、 抗炎、自噬等信导途径中发挥重要作用。 • 线粒体是能量状态的灯塔，NAD:NADH、AMP:ATP及 乙酰辅酶A浓度都是线粒体活性状态的信号。 • 呼吸链蛋白、转位蛋白、凋亡诱导因子等参与调控多 种生理和病理过程。 • 最近发现，线粒体Sirt3、4、5可感应乙酰辅酶A等的浓 度，反馈调控线粒体蛋白的乙酰化水平。
酒精肝巨大线粒体
线粒体内脂滴
糖原沉着
长嵴
同心嵴
线粒体鞘
环状嵴
环状嵴（衰老）
4.2 分子病例
• 复合体I异常导致成年Leber视神经病或婴儿脑坏死，前 者与复合体I的FeS中心至泛醌的电子传递障碍有关。 • mtDNA聚合酶突变导致幼年肝病、青少年癫痫或成年 共济失调。 • 线粒体丙氨酰tRNA合酶缺陷导致心肌病、脑白质病、 卵巢异常或耳聋。
• 内膜折叠形成嵴，内表面有上万个基粒，是ATP合酶 复合体。内膜上还有呼吸链复合体。
• 基质含有多种代谢酶类，还有mtDNA及其复制、转录 和翻译系统。
线粒体的基本结构
2. 线粒体生理
• 线粒体生理主要依靠1500多种输入蛋白。 • 线粒体是营养物质最终彻底氧化分解的场所，是细胞 能量转换和ATP输出的中心。 • 线粒体还是合成嘧啶、血红素、铁硫簇等的场所。 • 线粒体与细胞代谢、免疫、老化、凋亡、自噬等的信 号途径密切相关。
线粒体医学
内容提要
1. 线粒体概论：早期研究、起源、分布、结构 2. 线粒体生理：代谢、蛋白输入、凋亡 3. 线粒体遗传：遗传系统、突变、母系遗传 4. 线粒体医学：电镜病理、分子病例、衰老
1. 线粒体概论
• 线粒体是真核细胞内由双层膜包被的产能细胞器， 占细胞质量的1/5以上。 • 线粒体拥有独特的基因组及复制、转录和翻译系统。 • 线粒体敏感而多变，随细胞的类型和状态不同而有 复杂的动态变化。 • 线粒体是生命活力之源，与生老病死密切相关，其 研究已进入大多数医学领域，正在形成线粒体医学。
1.1 早期研究
• 1850s已观察到线粒体，被描述为细胞中的线和粒。 • 1888，Kollicker分离肌线粒体，认为线粒体有脂质被膜。 • 1890，Altman猜测线粒体（bioplast）是胞内的菌样克隆， 是自治的基本生命单元。 • 1897，Benda命名mitochondrion，沿用至今。 • 1940s应用离心和电镜，发现脂肪酸氧化、三羧酸循环、 ATP合成都位于线粒体。 • 1961，Mitchell提出ATP合成的化学渗透假说。 • 1963，Nass M和Nass S发现线粒体DNA。 • 1981，剑桥大学Anderson等完成人线粒体基因组测序。
线粒体遗传病
3.3 母系遗传
3.4 线粒体增减
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4. 线粒体医学
• 线粒体异常与遗传异质的众多疾病相关联，累及各种器官 系统，各个年龄段，几乎覆盖整个医学领域。 • 线粒体与自由基损伤、细胞死亡、衰老、代谢病、神经肌 肉退行、心血管病、创伤、肿瘤、肥胖、糖尿病等的关系 已成为研究热点。 • 线粒体失调与氧化损伤、代谢病和老年病密切相关，天然 线粒体营养素和药物可有效发挥预防和治疗作用。线粒体 保留的少量细菌和病毒祖先成分对抗生素敏感（如线粒体 翻译对氨基糖甙类和四环素敏感）。 • 线粒体与运动、营养和药物的更多关系还有待深入研究。
2.2 线粒体与代谢
• 线粒体对代谢的主要贡献在于从丙酮酸开始的高效有 氧ATP合成，即乙酰辅酶A生成、三羧酸循环、电子传 递偶联氧化磷酸化。 • 线粒体代谢还包括脂肪酸β氧化、血红素合成、类固醇 生成、铁硫簇组装、糖异生、生酮作用、参与钙流、 氨基酸代谢和核苷酸代谢。 • 线粒体还参与应答细胞内外的一系列扰动，如氧化损 伤和病原侵害，以修复分子损伤和重建代谢稳态。 • 自由基是呼吸链的正常副产品，主要来自复合体I和III。 线粒体已进化出控制和修复自由基损伤的多种对策。
Krebs和Mitchell
1.2 线粒体的起源
• 细菌没有线粒体，也没有核、内质网、高尔基体等膜性 细胞器以及细胞骨架。 • 20亿年前两个细菌的一次内共生，产生了第一个真核细 胞。线粒体祖先菌带来有氧呼吸，同时也带来ROS和细 胞凋亡。 • 一次内共生假说已经得到广泛认同。大量事实基本上否 定了多次内共生假说、自发起源假说和其他可能性。 • 不同真核进化支的线粒体有很大差异，少数真核细胞只 有氢体或线体，是特殊条件下线粒体退化的产物。
线粒体吞噬和细胞死亡
线粒体ROS与固有免疫
线粒体与抗病毒途径
线粒体ATP进入血液
3. 线粒体遗传
• 线粒体DNA是遗传系统极度简化的杰作。仅16.5kb的人 mtDNA仅编码2种rRNA、22种tRNA和13种肽。 • 线粒体遗传特点：半自主性、高突变率、遗传密码特殊、 母系遗传、遗传瓶颈、阈值效应、累加效应。 • 线粒体拥有特有的DNA聚合酶、RNA聚合酶和核糖体。 使用简化版遗传密码表，因类群而异，通常没有1度和3 度简并密码子，有4个终止密码子。 • 线粒体DNA是严格母系遗传。精子线粒体不能进入卵子， 即使偶尔进入，也会被降解。因此，动物体的mtDNA只 来源于卵细胞。