布洛芬的合成ppt

布洛芬的合成设计

一．简介

布洛芬(ibuprofen，IBu)是临床应用的第一个烷基苯丙酸类非甾体抗炎药，广泛用于消炎、镇痛、解热、抗风湿等。扎托布洛芬(zaltoprofen)是其中一种强效消炎、镇痛药，由日本Nippon Chemiphar公司开发，1993年在日本首次上市，主要用于治疗疼痛和类风湿关节炎等骨骼肌肉系统病变。因其抗炎效果好，镇痛作用强，副作用小而受到医药界好评。

二．药理作用及临床应用

布洛芬通过抑制环氧合酶，减少前列腺素的合成而产生镇痛、抗炎作用，通过下丘脑体温调节中枢而起解热作用。其用于治疗痛经的机制，可能是应用其对前列腺素的抑制，使子宫内压下降、宫缩减少的作用。用于治疗痛风，但不能纠正高尿酸血症。此外，布洛芬还对胃、肾组织原型(生理性)环氧合酶有抑制作用[1]。

1.镇痛

在对222名患者进行的一次随机、双盲、多中心临床研中。以单剂量服用布洛芬400mg或扑热息痛1000mg后的疼痛强度评估为主要疗效评估指标，14天后进行功能障碍和患者整体评估。首次服药后6h，布洛芬组的疼痛强度差异总和显着高于扑热息痛组(P=0．046)。从服药第1天起，布洛芬组的疼痛强度持续降低，且显着低于扑热息痛组(P<0．05)。患者功能障碍评估使用WOMAC方法；WOMAC每一亚评分，如：僵硬(P<0．002)，疼痛(P<0．001)，生理功能指标(P<0．002)，疗效持续2周，布洛芬组显着性优于扑热息痛组。结果可以看出，IPSO研究显示对于治疗骨关节炎疼痛，布洛芬单剂量400 mg和多剂量(1200mg／d)治疗14天要比扑热息痛单剂量1000mg~多剂量(3000mg／d)都更加有效。因为布洛芬和扑热息痛有相似的耐受性，该研究显示治疗骨关节炎疼痛，疗程14天，布洛芬的疗效/耐受性比优于扑热息痛[2]。

2.抗炎、抗风湿

布洛芬对类风湿性关节炎、强直性脊椎炎、髋关节炎、膝关节炎、腰椎综合

征、踝关节变形有效[2]。屈桂秋报道，布洛芬缓释药绵能有效减轻牙龈炎症，抑制牙周袋的形成和附着水平的丧失，可作为成人牙周炎的辅助治疗手段[3]。3.治疗婴幼儿急性上呼吸道感染伴高热

高霞对儿科上呼吸道感染高热患儿100例的治疗结果显示，布洛芬混悬液组51例显效28例(54．90％)，有效16例(31．37%)，无效7例(13．73%)，总有效率86．27％。布洛芬起效快，1h后体温明显下降，持续8h退热；还具有抗感染作用，可使机体的炎性反应和抗炎性反应取得平衡，体温恢复正常，且不良反应小[4]。

4.治疗新生儿寒冷损伤综合征

新生儿寒冷损伤综合征由低温、感染、饥饿和早产等多种因素引起，主要表现为低体温，皮肤和皮下脂肪变硬、水肿，重者合并多脏器功能损害，病死率高。孙金枝证实，布洛芬治疗新生儿寒冷损伤综合征疗效显着，不良反应少[5]。

5.治疗早产儿动脉导管未闭(PDA)

近年来，国内、外使用布洛芬治疗早产儿PDA的试验结果表明，它不影响脑、肠系膜和肾脏血流。沈颖等观察口服布洛芬治疗早产儿PDA的疗效，21例均为超低或极低体重儿，结果总有效率为61.90%，闭管失败8例(38.10%)，发生PDA重新开放3例(23.08%)[6]。

三.合成路线

早期的布洛芬合成路线足以异丁基苯(1)为原料，经傅克反应生成对异丁基苯乙酮(2)，再经达村缩合(Darzens condensation)生成1-(4-异丁基苯基)丙醛(3)，最后或经氧化得布洛芬(4)，或是通过3的肟化反应，再经水解制得。合成反应式如图l所示。

我国常州药厂和新华药厂分别用上述路线生产过布洛芬。

图1 Boots法合成布洛芬

l-(4-异丁基苯基)乙醇羰化法(BHC法)合成布洛芬

近十余年来，对化学工业的“清洁生产”呼声日益高涨，期望不论是原料、助剂、合成路线的选择还是生产工艺的确定，尽可能满足原子经济性高、零排放的要求，以确保减少或消除对人类健康或环境的危害。

1992年，美国Hoechst-Celanese公司与Boots公司联合开发实现了通过1-(4-异丁基苯基)乙醇(5)(IBPE)的羰化反应合成布洛芬的工业化生产(称作BHC法)，并建成一套年产布洛芬3500吨的装置[4]，因此而获得1997年度美国“总统绿色化学挑战奖”的变更合成路线奖。合成路线见图2。

图2 BHC法合成布洛芬

其中羰化反应步采用PdCl2(PPh3)2作催化剂，在lBPE／PdCl2(PPh3)2=1500，反应温度130℃,CO压力16.5MPa，lBPE本身为溶剂或以甲乙酮(MEK)为溶荆的反应条件

下，在10％～26％的盐酸介质中反应4 h，转化率高达99％，布洛芬的选择性为96％。

与经典的Boots工艺相比，BHC工艺是一个典型的原子经济性反应，不但合成简单，原料利用率高，而且无需使用大量溶剂和避免产生大量废物，对环境造成的污染小。Boots工艺肟化法从原料到产物要经过六步反应，每步反应中的底物只有一部分进入产物，所用原料中的原子只有40.03％进入最后产品中。而BHC工艺只需三步反应即可得到产品布洛芬，其原子经济性达到77.44％，也就是说新方法可少产废物37％。如果考虑副产物乙酸的回收，BHC合成布洛芬工艺的原子有效利用率则高达99％，表1和表2分别列出了两种方法的原子经济性对比情况。

BHC合成布洛芬工艺尽管具有很多的优点，但也存在着一个尚待进一步解决的问题，即关键步羰化反应的贵金属Pd催化剂的分离回收和循环利用问题。为此，

以寻找简便、经济的催化剂回收为核心，人们做了大量的研究工作。

研究表明[5]，催化羰基化反应一步的活性和选择性受CO压力影响很大，只是在高压(16～34 MPa)下，布洛芬的择性才可达到96％以上。在6.8MPa以下时，布洛芬的选择性不足68％，并且TOF值很低(50～100 h-1)[6]。Jang等在原来PdCl2(PPh3)2催化体系中加人CuCl2，使反应在低压下进行也可获得高的选择性(98％)，但催化活性仍较低。

合成布洛芬的其它方法

William等[7]报道了利用对异丁基苯乙烯氰化再水解的方法合成布洛芬，如图4所示。这条路线要使用新蒸馏的毒性物HCN，易放热低聚，另外产率也不高。

图3 异丁基苯乙烯氰化法合成布洛芬

John等[8]发现丙二酸类衍生物(7)和三醋酸芳基铅(8)可迅速发生芳基取代应，并有很高的产率。他们把这一反应应用到合成布洛芬中，上述芳基取代产物(9)经水解、脱羧后即得布洛芬，合成路线如图5所示。所需三醋酸芳基铅的制备已有报道[9]，但需多步反应，并且，这条布洛芬合成路线使用到对人体有害和对环境有污染的铅化物，不利于工业生产。

图4 丙二酸类衍生物的芳基取代法合成布洛芬