脂质体阿霉素简介
新型蒽环类药物-脂质体阿霉素在淋巴瘤的应用
传统蒽环类药物概述--心脏毒性分类
蒽环类的药 物心脏毒性
Байду номын сангаас急性 慢性
发生在给药后的几小时或几天内 常表现为心内传导紊乱和心律失常 极少数表现心包炎和急性左心室衰竭
发生在化疗的1年内
表现为左心室功能障碍，最终导致心衰
迟发性
发生在化疗后数年
表现心室功能不全、心衰、心肌病、心 律失常等
• 慢性及迟发性心脏毒性与累积剂量正相关
treatment for multiple relapses in 23 patients. combination with MOPP n = 10; GVD n=11, BEACOPP
The dose given was a fixed dose at 60 mg every 21 n = 2, VELBE n = 1 for a median of six cycles (range 3–
20
21 Clinical Lymphoma & Myeloma, 2008(8): 21-32
脂质体阿霉素在淋巴瘤中的应用
22
恶性淋巴瘤流行病学
NHL的发病率
年间
发病率
1988-1992年
2-5/10 万
1993-1997年
3-6/10 万
1997-2012年
6.68/10万
➢发病率增高多见于60-70岁患者 ➢老年NHL 患者可能患有严重的合并症（如冠心病、糖尿病等），
2年EFS：65.5% 2年OS：68.5%
Leukemia & Lymphoma 2006
TTP: 26 月 中位生存期 32 月
Anticancer Res 2002
脂质体阿霉素副作用小
目前设计的临床研究 旨在试 验脂质体阿霉 素
,
的安全 性
而
不
是
提
供
其
临床
效
能
的
.
资料
为 了研制一种治疗用
,
药
E r b a m o nt 及 L i p OS 。-
m e 公 司 于 1 98 8 年秋季在 欧洲 扩大脂质 体技 术公 司 的
.
方荆临床试验
相洪琴译 自B i o N e , 5
8 ( 2 1) :
的
成
绩
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们
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体健
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康
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魏来约束少数 医生 在边缘进行的这些活动 , 即在许可
的高度专 业训 练中使运动医学处 于 一个被承认的团体
.
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林密译自L a n e e t l (8 6 1 1 ): 6 1 S e p 19 8 后横校
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脂质体阿霉素副作 用 小
一 J 、
副作 用 (恶 心
呕 吐 和脱发 )的发生率有 所减少 .
阿 霉素被广泛 用于 治疗各种实体瘤 , 除 此之 外还
用 于 治 疗多种 白血病 及 淋巴 瘤 .
,
然而
在 各剂型 给药
中 , 阿 霉 素最 大安全 总 剂里 受慢性 心脏 毒性 的 限 制 .
过去几 年 的动物实验研究表 明, 脂质 体胶囊阿 霉
.
则增加肝和 前列 腺癌的 发病率 临床研 究证 明这些药
物 的效 果得不 到结论 ( 大部分是 因 为难 于做 出合 乎 道
脂质体阿霉素简介
脂质体阿霉素的毒性问题 提高脂质体阿霉素的稳定性 脂质体阿霉素的靶向性研究 脂质体阿霉素与其他药物的联合应用
汇报人：
关系：安全性和有效性并存，脂质体阿霉素在保证安全性的同时，也具有高效的治疗效果。 注意事项：在使用脂质体阿霉素时，仍需密切关注不良反应的发生，及时采取措施确保安全 性。
严格掌握适应症：只有 当脂质体阿霉素的潜在 益处大于潜在风险时才 使用
正确选择剂量和用药途 径：按照医生推荐的剂 量和用药途径使用，避 免超量或用药途径不当
脂质体阿霉素的给药方式包括静脉注射和瘤内注射 剂量范围通常为10-50mg/m2，具体取决于患者的体重和病情 给药频率通常为每3-4周一次 疗效评价主要通过肿瘤大小的变化和患者症状的改善来评估
肿瘤缓解率：脂质体阿霉素治疗后的肿瘤缩小或消失的比例 生存期：患者接受治疗后生存时间的延长 安全性：治疗过程中不良反应的发生率及严重程度 耐受性：患者对药物的接受程度和依从性
密切监测不良反应：在使 用过程中，应密切监测患 者的生命体征和不良反应， 及时采取措施减轻或控制 不良反应
遵循用药指导原则：遵 循医生或药师的建议， 不要自行调整剂量或改 变用药途径
脂质体阿霉素的研究已经取得了重要进展，目前已经进入临床试验阶段。
脂质体阿霉素的疗效和安全性得到了广泛认可，为肿瘤治疗提供了新的选择。
在制备过程中，要保证使用的设备和器具的清洁和干燥，以免对药物造成污染和影响。
抑制肿瘤细 胞生长
增强化疗药 物疗效
诱导肿瘤细 胞凋亡
降低化疗药 物毒性
脂质体阿霉素通过 与肿瘤细胞结合， 将药物有效成分导 入肿瘤细胞内部
抑制肿瘤细胞DNA 的合成和复制，诱 导肿瘤细胞凋亡
增强机体免疫功 能，提高抗肿瘤 能力
脂质体阿霉素在淋巴瘤的应用
病例
• 患者，张XX,女，79岁，以右下腹疼痛、腹泻2月 ，确诊淋巴瘤1月主诉于2015年7月初入住我科。 2月前右下方持续性顿痛，解稀便2-3次/日；1月 在外科行剖腹探查，右半结肠切除术，术后病理 结果“B细胞淋巴瘤”，伤口愈合后转入我科治疗。
• 既往史：50年前患肺结核治愈，20年前因乳腺炎 切除左乳，同年因右下腹痛行阑尾切除术，15年 前因胆囊炎性胆囊切除术，患高血压及失眠10年 ，药物控制。
哪些患者考虑使用脂质体阿霉素？
淋巴瘤的适用患者： 老年（年龄>65岁）患者 原发皮肤的淋巴瘤患者 合并中枢神经侵犯的淋巴瘤患者 既往接受过蒽环类药物治疗的患者 既往接受过纵隔放疗/有心脏病史的患者 巨块病变，结外大包块的淋巴瘤患者 一般状况较差的患者 对某些特殊毒性特别关注的患者（例如脱发、骨髓 抑制、恶心/呕吐）
• 限制蒽环类药物累积剂量、改变给药方法 或使用脂质体蒽环类药物可减少蒽环类药 物心脏毒性（1 类）
治疗
• 心衰应常规联用 3 种药物：血管紧张素转 化酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体拮 抗剂（ARB）和 β -受体阻滞剂（1 类）
• 心脏保护剂（3 类） • 对症处理
蒽环类药物心脏毒性的检测
性检测（3 类）
蒽环类药物导致 心脏毒性的最大累积剂量
药物 阿霉素 表阿霉素 柔红霉素 吡喃阿霉素 去甲柔红霉素 米托蒽醌
累积剂量 550mg/m2 1000mg/m2 900mg/m2 心脏毒性较轻 心脏毒性较轻 160mg/m2
Chinese Clinical Oncology Oct． 2013 Vol． 18 No． 10
心脏毒性的危险因素
既往蒽环类药物用药史（总累积剂量） 给药方式 患者年龄 既往左胸或纵隔部位的放疗 潜在的心血管疾病或危险因素（如高血压） 既往或合并使用其他具有心脏毒性的抗肿瘤药物 营养不良 糖尿病
脂质体阿霉素常见不良反应及处理
脂质体阿霉素常见不良反应及处理脂质体阿霉素——常见不良反应：1、手足综合症；2、口腔炎；3、血液毒性（骨髓抑制）；4、滴注反应；5、过敏反应；6、其他下面针对常见的不良反应及处理作如下详细说明：一、手足综合症化疗引起的以手掌和足底的刺痛、红斑为主要特征的皮肤毒性反应，为可逆不良反应。
由于脂质体具有较长的半衰期，易于在末端循环蓄积。
与剂量和用法有关。
处理：1）发生2级以上，推迟一周给药；2)维生素B6 (50-150 mg/d)；3）应用皮质类固醇激素，如每天给予5-10mg地塞米松，第1-5天；4）使用COX-2抑制剂，如塞来昔布。
附表：毒性分级及调整剂量如何降低手足综合症？(1)患者宣教：通过对患者宣教和监测可尽早发现并及时采取治疗。
减少患者的恐惧，帮助其放松及调整心态并配合治疗。
外出时着长衣长裤以避免日光直接照射。
穿戴宽松的鞋袜、手套以避免手足的频繁摩擦和过度受压，并避免进行较重的体力劳动和激烈的运动。
对于皮肤感觉异常的患者，应避免接触过冷、过热、尖锐及刺激性物品，以免发生冻伤、烫伤和外伤。
坐或躺在松软的表面上且尽可能抬高腿等。
(2)支持疗法: 包括局部的护理、预防感染和使用镇痛药；应保持受累皮肤湿润，并使受损皮肤免受其他潜在抗原性物质的刺激。
(3)局部冷却：在给药期间通过用冰袋贴敷在手腕和踝关节部位，可明显降低HFS的发生率和严重程度。
冰袋贴敷组的HFS发生率为7.1％，而未予冰袋治疗的对照组HFS的发生率为36％。
HFS发生率的降低可能与冰敷诱导血管收缩，减少药物在四肢的释放有关。
(4)维生素B6：在阿霉素脂质体化疗期间，同时口服维生素B6，结果发现HFS临床体征分级评分明显下降。
在安慰剂组HFS加重的程度及停止化疗的可能性是维生素B6组的4.2倍。
但病理组织学分级评分未见明显下降，提示维生素B6没有完全缓和HFS，但毒性进展速度变慢并且更不易使治疗延迟或中断。
(5)皮质激素：在妇科肿瘤采用脂质体阿霉素治疗发生HFS的患者中，使用口服地塞米松（8 mgBID days-1-4; 4 mg BID d5; 4 mg d6）治疗HFS的患者，可按原始剂量和给药周期完成5个周期阿霉素脂质体化疗。
阿霉素长循环脂质体的理化性质及体内药动学研究
表1 ADM/PEG-Lip稳定性检测结果
天(d)
对映体过量值(％) 粒子直径(nm)
1
98.8
136
7
96.7
134
14
93.2
144
由结果可见，长循环ADM脂质体在4丈冰箱中 避光保存,两周内包封率和粒度分布都无显著变化， 稳定性较好。 2.3大鼠体内药动学研究 2.3.1血浆样品的处理方法精密量取大鼠血浆0.2 ml,加2.8 ml 6%盐酸甲醇溶液作为沉淀剂，涡旋混合 5 min, 10000 r/min离心10 min,转移上清液至离心管 中，于荧光酶标仪测定荧光强度。ADM荧光强度= 测得荧光强度-空白血浆荧光强度。 2.3.2标准曲线的绘制配制浓度为0.6、1.5、3.0、6.0、 12.0、30.0、60.0、120.0 |xg/ml 的 ADM储备液，分别吸
基金项目：山东省医药卫生科技发展计划面上项目。项目编号：2018WS499o
1
第31卷第4期 2019 年
荷泽医学专科学校学报
JOURNAL OF HEZE MEDICAL COLLEGE
VOL.31 NO.4 2019
察脂质体形态，如图1所示。ADM/PEG-Lip的形态 为球形或类球形,平均直径约为130 nmo
2方法与结果
2.1 ADM/PEG-Lip的制备 对于ADM等弱碱性药 物，采用主动载药法通常能获得较高的包封率。本 文以硫酸鞍梯度法制备ADM/PEG-Lipiw。按照处 方比例精密称取大豆磷脂、胆固醇和ADM（4：1： 0.2）,加入适量甲醇溶解后,50七水浴加热挥发部分 甲醇后，加入相同温度的硫酸钱溶液（225mmol/L）, 孵育40 min,细胞粉粹机超声，依次通过0.8、0.45、 0.22的微孔滤膜整粒，得到ADM/Lip。在ADM普通 脂质体处方的基础上，选用DSPE-PEG2000作为长 循环材料代替处方中的胆固醇，制备ADM/PEGLip ,DSPE-PEG2000用量为磷脂的8%时脂质体的 包封率最大。包封率为（93.96 + 1.88）%,载药量为 （8.43 ±1.72）%。 2.2 ADM/PEG-Lip的理化性质考察 2.2.1 ADM/PEG-Lip 粒径与形态观 ADM/PEG-Lip 的形态观察采用JEM-1200EX型透射电子显微镜观
脂质体阿霉素的临床应用
抗肿瘤药物心血管事件发生率
2016 ESC Position Paper on cancer treatmentsand cardiovascular toxicity developed under the auspices of the ESC Committee for PracticeGuidelines
聚乙二醇化修饰的意义
普通脂质体多柔比星
•常规脂质体 结构特点
•平均粒径180nm
聚乙二醇化脂质体（多美素） •聚乙二醇化修饰的脂质体 •平均粒径90nm
•被网状内皮系统摄取
药代特点
•血浆半衰期短 •在血液循环中稳定性差
•不具有肿瘤组织靶向性
•不被网状内皮系统摄取 •血浆半衰期长：>55小时 •在血液循环中稳定性高，接近98%以脂质体包裹形 式存在 •具有肿瘤组织靶向性
多美素®半衰期和循环时间长
PLD聚乙二醇亲水性表面防止循环蛋白质和双层脂质体之间的相互作用，确保药物在血浆中 的稳定性，促使药物活性成分的缓慢释放。从而使其渗透入肿瘤组织的机会大大增加，并保 证较长的药物暴露时间。半衰期可以达到55-70H
Gabizon A, et al. Cancer Res. 1994;54:987-992
27
2.3-13 <1
1.7-20.1 1.6-4 07-1.2
2.7-19 7-11 4-8 2-4 0.2-2.7 0.2-1.5
1
11-25 2-5
<1 <1
药物治疗相关的左心室功能不全
化疗相关的心血管毒性
• 多柔比星累计剂量达到700mg/㎡时，发生率 18-48%
• 异环磷酰胺较低，发生率为0.5% • 紫杉醇普遍较低，发生率<1% • 脂质体蒽环可以达到较高的累积剂量而不增
脂质体阿霉素技术简介
DSPE-PEG(2000)， DSPE-PEG(5000),DSPE-PEG-
Maleimide
胆固醇
其它辅剂
中性磷脂化学结构
18:0 PC (DSPC) 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine
硫酸长春新碱脂质体（Marqibo® ，美国Talon公司，2012） 阿胞糖苷+正定霉素脂质体(VYXEOS® ，Celator制药，2016.3）
国内 紫杉醇脂质体(力扑素®, 南京思科药业,2003) 盐酸多柔比星脂质体（立幸®,常州金远药业制造有限公司） 盐酸多柔比星脂质体(里褒多®,上海复旦张江生物医药股份有限公司) 盐酸多柔比星脂质体(多美素®, 石药集团有限公司) 两性霉素B脂质体(锋克松®,上海新先锋药业有限公司低 药物毒性
脂质体
提高 药物疗效
降低药物不良反应 提高患者生活质量
患者
挽救或显著延长 癌症患者的生命
脂质体药物的优势
降低毒副作用 提高疗效 靶向性 药物稳定和保护 增加血药物浓度&半衰期 药物缓释作用 组织分布可控性 增加药物溶解
主要质量控制指标
平均粒径和分布 药物包裹率 药物释放率（vitro) 溶血磷脂含量 磷脂氧化值 磷脂含量及比例; 磷脂与胆固醇比例 残留溶剂 渗透压 含量、有关物质、pH值 无菌、热原等
D D Lasic Carl Alving（脂质体免疫） Leaf Huang （基因治疗载体） Teresa M. Allen/Christopher C. Benz/ Demetrios
Papahadjopoulos (抗体/主动靶向脂质体）
聚乙二醇化脂质体阿霉素治疗恶性淋巴瘤及多发性骨髓瘤主要内容
聚乙二醇化脂质体阿霉素治疗恶性淋巴瘤及多发性骨髓瘤主要内容恶性淋巴瘤(以下简称淋巴瘤) 是一组起源于造血淋巴组织的恶性肿瘤，分为霍奇金淋巴瘤(HL) 和非霍奇金淋巴瘤(NHL) 两大类。
欧美国家淋巴瘤发病率为7. 8～18. 4/10 万。
2012 年我国发布的肿瘤登记数据显示，淋巴瘤在我国发病率约为 6. 68/10 万，男性高于女性，居常见恶性肿瘤的第8 位，占全部癌症发病的2. 34% 。
每年我国大约有10 万例新发淋巴瘤患者，且每年仍以较高的速度递增，已经成为中国人健康的重大杀手。
淋巴瘤治疗现状HL 占淋巴瘤的9% ～10%，在国外有15～34 岁和50 岁以后两个发病高峰。
在我国一般认为没有类似国外的双峰现象，主要为年轻患者。
近三十年来HL 的发病率呈现稳定缓慢上升的趋势。
NHL 发病率高于HL，约占淋巴瘤的90%，发达国家和地区的发病率较高。
1988 年至1992 年我国发病率为2～5/10 万，1993 年至1997 年发病率为3～6/10 万，1997 年至2012 年发病率为6. 68/10 万。
观察发现，发病率增高多见于60～70 岁的老年患者。
过去的20 年中，NHL 患者的中位年龄在升高。
老年NHL 患者可能患有严重的合并症(如冠心病、糖尿病等)，使治疗的选择更加复杂。
多发性骨髓瘤(MM) 是一种以骨髓中浆细胞异常增生并产生克隆性免疫球蛋白以及骨骼破坏为特征的恶性肿瘤性疾病，发病率居血液肿瘤的第3 位，仅次于白血病、淋巴瘤。
我国MM 的中位发病年龄为60 岁，明显低于欧美中位发病年龄72 岁。
男性与女性之比约2∶1，发病率为1～3/10 万。
随着对骨髓瘤细胞生物学特性的认识不断深入，新型靶向药物联合传统化疗的应用使MM 治疗有效率得以提高，生存期逐渐延长。
1. 淋巴瘤的治疗HL 常用一线治疗方案为ABVD 方案，治疗效果较好，远期生存率也比较高，到目前治愈率可达80% 以上。
脂质体阿霉素及其靶向治疗研究进展
脂质体阿霉素及其靶向治疗研究进展
周平红;秦新裕
【期刊名称】《中国临床医学》
【年(卷),期】2002(009)004
【摘要】@@ 阿霉素(doxorubicin)是临床常用的蒽环类抗肿瘤药物,抗瘤谱广、疗效好,可以治疗多种肿瘤.
【总页数】3页(P331-333)
【作者】周平红;秦新裕
【作者单位】复旦大学附属中山医院普外科,上海,200032;复旦大学附属中山医院普外科,上海,200032
【正文语种】中文
【中图分类】R9
【相关文献】
1.脂质体靶向治疗恶性瘤的应用研究进展 [J], 钱皓;凌沛学;王凤山;张天民
2.脂质体靶向治疗恶性瘤的应用研究进展 [J], 钱皓;凌沛学;王凤山;张天民
3.肽-半乳糖苷-阿霉素脂质体在肝细胞癌靶向治疗中作用 [J], 谢斌;金世龙;唐春;陈平
4.脂质体制剂用于恶性肿瘤靶向治疗的研究进展 [J], 吕雅蕾;刘巍
5.阿霉素长循环热敏脂质体的研制及其靶向治疗肿瘤作用的研究 [J], 董兰凤;赵兴茹;冯凤莲;范美菊;杨丽
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脂质体阿霉素治疗恶性淋巴瘤及多发性骨髓瘤的中国专家共识
柔红霉素（DNR） 600 mg/m2
去甲氧柔红霉素（IDA） 93 mg/m2
阿克拉霉素（ACM） 2000mg（ 用过ADM < 800mg ）
米托蒽醌（MIT） 160 mg/m2
（用过ADM等药物，< 120 mg/m2 ）
Expert Opin. Pharmacother. 2007; 8:1039-1058
蒽环类 药物
1. 急性、亚急性 心脏损伤
心脏 毒性
临床 表现
2. 慢性心脏损伤
（不可逆）
3. 迟发性心脏损伤 （不可逆）
蒽环类药物的最大累积剂量
蒽环类药物
推荐最大累积剂量
阿霉素（ADM） 450 mg/m2
（放射或合并用药，< 350-400 mg/m2）
表阿霉素（EPI） 900mg/m2（用过ADM，< 800 mg/m2）
▪ N = 30
第1周期），之后周期在治疗前使用
主要研究终点:
反应率
Zaja et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2005 (abst 6687)
含PLD的CHOP方案总缓解率可达76%
F. ZAJA et al .Leukemia & Lymphoma, October 2006; 47(10): 2174 – 2180
mg/m2
(G)
长春瑞滨 15 mg/m2 – 20 mg/m2 (V) 第1和第8天Q3W
2 - 6 疗程 *
*有反应的患者允许在 2 疗程以后停药以进 行造血干细胞移植
主要研究终点:
最大耐受剂量, 反应率, 安全性
Bartlett et al. Ann Oncol 2007;18(6):10719.
脂质体阿霉素培训
卵巢癌
初治：CP（卡铂+紫杉醇） 12月以上复发（铂类敏感）： CP（卡铂+紫杉醇） 6-12月内复发（铂类部分敏感）： CP（卡铂+紫杉醇） 6月以内复发（铂类耐药）紫杉醇/脂质体阿霉素/吉西他滨/拓扑替康 CD（卡铂+立幸）与CP相比可延长PFS（无进展生存期）
肿瘤常见概念
100%
50% *O’Brien et al. Ann Oncol. 2004;15:440-449 and Keller et al. J Clin Oncol. 2004;22:3893-3901.
Koo et al. Proc ASCO. 2002;21:264b. Abstract 2876.
O H3C
O
OH O
O H3C
NH2 RR32
Epitubicin （表柔比星） R1=R2=-OH R3=-H
作用机制为：主要通过嵌入 DNA 碱基对之间并与其
紧密结合，从而阻止其复制，干扰 RNA 转录过程， 抑制肿瘤细胞增殖。
易溶于水，且水溶液稳定，在碱性条件下不稳定迅速分 解。
抗瘤谱较广，用于治疗急、慢性白血病和恶性淋巴瘤， 乳腺癌等实体瘤。
阿克拉霉素（ACM） 2000mg（ 用过ADM < 800mg ）
米托蒽醌（MIT） 160 mg/m2
（用过ADM等药物，< 120 mg/m2 ）
Expert Opin. Pharmacother. 2007; 8:1039-1058.
蒽环类药物的心脏毒性:
急性/亚急性
心脏毒性
• 发生于用药时或 用药后几小时至 几天
过190
平均粒径90nm 最大粒径不超
过190
脂质体阿霉素
阿霉素是临床常用的蒽环类抗肿瘤药物，是卵巢癌的一线用药之一。
如果将其直接作为制剂给药，阿霉素在杀伤肿瘤细胞的同时，会产生明显的毒副作用，如: 骨髓抑制、心脏损害、恶心、呕吐等，使其临床应用受到很大限制。
通过将药物装载到脂质体内部，不但可防止阿霉素在体内运转过程中过早地失活，而且减少了阿霉素对正常组织的毒性，一定程度上减少了其毒副作用。
尽管如此，由于材料、设备及技术方面的限制，目前脂质体阿霉素本身还存在药物易渗漏、稳定性差和储存期限短等问题。
而且，由于其脂质体阿霉素在进入机体后会被内皮网状系统（RES）中的巨噬细胞迅速清除[1]，使其药效并没有显著提高。
研究发现，与单独的阿霉素氯化钠注射液相比，脂质体阿霉素对乳腺肿瘤模型核骨髓白血病细胞的治疗效果均无明显提高差异[2]。
此外，脂质体阿霉素本身缺乏肿瘤靶向性，在体内呈全身分布，仍给患者正常的机体组织产生很大的毒副作用[3]。
因此，开发安全、长效、稳定的阿霉素缓释制剂具有重要的研究意义。
[1] Ian Vaage, Emilio Barbera'-Guillem, Robert Abra, Anthony Huang, Peter Working. Tissue Distribution and Therapeutic Effect of Intravenous Free or Encapsulated Liposomal Doxorubicin on Human Prostate Carcinoma Xenografts. Cancer, 2006, 73:1478–1484[2] Alberto Gabizon, Rut Isacson, Eugene Libson, Bella Kaufman, et al. Clinical studies of liposome-encapsulated doxorubicin. Acta Oncologica, 1994, 33: 779-786.[3] Kevin J. Harrington1, Sima Mohammadtaghi, Paul S. Uster, Daphne Glass, A. Michael Peters, Richard G. Vile, and J. Simon W. Stewart. Effective Targeting of Solid Tumors in Patients With Locally Advanced Cancers by Radiolabeled Pegylated Liposomes. Clin Cancer Res. 2001, 7:243-254。
盐酸阿霉素脂质体注射液致腰背痛1例
盐酸阿霉素脂质体注射液致腰背痛1例
杨秋辉;傅烨钦;张喜平
【期刊名称】《浙江临床医学》
【年(卷),期】2024(26)4
【摘要】盐酸阿霉素脂质体注射液是一种具有靶向性的脂质体阿霉素,能够富集至肿瘤区域,与进口试剂相比具有相似的药代动力学,且与传统蒽环类化疗药物相比具有更低的心脏毒性,已经在临床中被广泛应用。
但脂质体阿霉素存在一些不良反应,如:呼吸困难、面色潮红、眩晕、过敏性休克、皮疹、手足综合征等。
严重腰背部疼痛虽然发生率较低,但仍需要高度关注[1-2]。
【总页数】2页(P601-602)
【作者】杨秋辉;傅烨钦;张喜平
【作者单位】浙江省肿瘤医院;温州医科大学研究生培养基地
【正文语种】中文
【中图分类】R73
【相关文献】
1.盐酸多柔比星脂质体注射液联合注射用紫杉醇(白蛋白结合型)致严重皮肤损害1例分析
2.注射用紫杉醇脂质体序贯盐酸多柔比星脂质体注射液致手足综合征复发1例及文献复习
3.氧化锌苯酚糊联合芦荟胶凝胶对盐酸多柔比星脂质体注射液治疗乳腺癌患者致手足综合征的研究
4.隐形盐酸阿霉素脂质体注射液药代动力学的实验研究
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脂质体阿霉素
脂质体阿霉素脂质体阿霉素：为病毒性感染提供新的治疗选择引言：脂质体阿霉素是一种新型的药物传递系统，通过将抗生素阿霉素包裹在脂质体中，可以提高其溶解度和稳定性，并实现定向传递到感染部位。
这种脂质体阿霉素正成为治疗病毒性感染的新的治疗选择。
本文将探讨脂质体阿霉素的制备方法、药理特性及其在病毒性感染治疗中的应用。
一、脂质体阿霉素的制备方法脂质体是一种由磷脂双层构成的微囊，可以将药物包裹在其中，并通过改变脂质体的组分和结构，实现对药物的释放和传递。
脂质体阿霉素的制备方法主要包括膜溶解法、膜蒸发法和超声乳化法等。
其中，膜溶解法是最常用的方法。
该方法将阿霉素和所选的脂质体成分按一定比例加入有机溶剂中，通过溶剂的挥发使膜形成，最后通过超声辐射或离心浓缩得到脂质体阿霉素。
二、脂质体阿霉素的药理特性脂质体阿霉素具有以下药理特性：1. 高生物利用度：由于脂质体的包裹作用，阿霉素可以更好地保护免疫系统避免被分解，从而提高其生物利用度。
2. 缓释性：脂质体可以控制药物的释放速度，延长药物在体内的时间，减少用药频次，提高疗效。
3. 靶向性：脂质体阿霉素可以通过修饰脂质体表面的配体，使其特异性地结合到感染细胞表面的受体上，实现针对性治疗。
三、脂质体阿霉素在病毒性感染治疗中的应用脂质体阿霉素在病毒性感染治疗中有着广泛的应用前景。
以下是其在不同病毒性感染中的具体应用情况：1. 呼吸道病毒感染：病毒性呼吸道感染是一种普遍的感染性疾病，包括流感、冠状病毒感染等。
研究表明，脂质体阿霉素通过改善药物的溶解度和稳定性，可以增加药物在肺部的滞留时间，提高抗病毒治疗效果。
2. 西尼罗病毒感染：西尼罗病毒是一种引起严重脑炎的病毒。
研究发现，脂质体阿霉素可以实现病毒特异性靶向输送，减少药物对正常细胞的毒性，并增强药物对病毒的抑制作用，从而提高治疗效果。
3. 肝炎病毒感染：肝炎病毒感染是世界范围内的重大健康问题。
脂质体阿霉素可以通过改善药物的溶解性和稳定性，增强其对肝炎病毒的抑制作用，并减少对肝脏的毒性，提高治疗效果。
脂质体阿霉素简介
Annals of Oncology 11（2000）: 1029~1033,
PLD化疗相关毒副作用较传统多柔 比星显著降低
脂质体阿霉素简介
Annals of Oncology 15(2004): 440–449
PLD化疗相关毒副作用较传统多柔比星 显著降低
PLD与DOX比较大大降低患者脱发比例
里葆多®在人体中的作用途径
A.静脉注射进入血液循环保持稳定
B.避免被巨噬细胞识别摄取循环时间延长
C.穿过肿瘤血管内皮向肿瘤组织富集
D.多柔比星在肿瘤组织中释放作用
脂质体阿霉素简介
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里葆多®简介
里葆多® （LIBOD）即盐酸多柔比星脂质体注
射液，又称为聚乙二醇脂质体多柔比星（PLD，
Pegylated Liposomal Doxorubicin）是一种采用
先进的隐形脂质体技术包封，具有被动靶向特性
的多柔比星新剂型，用于传统蒽环类药物（多柔
比星、表柔比星、吡柔比星）的更新换代，在肿
大单室脂质体（LUV）：粒径小于200nm~ 1000nm的 单室脂质体
多室脂质体（MUV）：粒径在1μm~5μm
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脂质体的结构
药物
磷脂双分子层
Lipid Membrane
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脂质体药物传输系统的优势
由磷脂在水中自发形成，制备工艺相对简单
在人体内具有无毒、无免疫原性，可降解、缓释等特点
延长循环时间
• 药物在到达肿瘤组织前保持脂 质体形态
Serum Proteins
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药物不断向肿瘤组织富集
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里葆多®能向肿瘤组织靶向性富集
肿瘤组织血管内皮
正常血管内皮
From: Hashizume et al, Am J Path 156, 1363 (2000)
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里葆多®能向肿瘤组织靶向性富集
不能通过正常血管内皮间隙 （≤40nm）到达正常组织 85-100nm均匀超微粒径
血浆中93%-98%的多柔比星 以脂质体形式存在，在抵达 肿瘤组织后才释放。
高相变温度磷脂双分子膜
显著降低心脏毒性和脱发、 骨髓抑制等不良反应 最大累积剂量＞950mg/m2
多柔比星
靶向性地通过肿瘤新生血管 内皮间隙（≥500nm）到达肿 瘤组织
瘤治疗学上具有疗效提高，心脏毒性和骨髓抑制
以及脱发等副作完用整p显pt 著降低等巨大优势 .
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里葆多®的结构
多柔比星
Doxorubicin
85-100 nm
磷脂双分子层
Lipid Membrane
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聚乙二醇（PEG）
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长循环特性保证药物持续向肿瘤组织富集
PEG 包裹
• PEG修饰后可逃避免疫系统
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里葆多®在临床应用中的地位
乳腺癌：含蒽环类的联合方案是乳腺癌的辅助、新辅助化 疗一线方案，拥有更优异临床表现的里葆多® LIBOD可以 替代这些联合方案中的传统蒽环类药物.
卵巢癌：其中里葆多® LIBOD是复发性卵巢癌治疗的首选 用药（包括单药治疗和联合方案治疗）.
淋巴瘤和多发性骨髓瘤：蒽环类药物是这两类疾病的一线 化疗方案基础组成药物，里葆多® LIBOD可以替代这些传 统蒽环类药物获得更好的疗效.
药物能够持续向肿瘤组织聚集
阻止脂质体与血浆调理素 结合，逃避RES系统的识 别清除，带来超长循环时 间（半衰期为74小时）
肿瘤组织药物浓度：正常组 织药物浓度＞20倍
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聚乙二醇（PEG）亲水保护层
极大增强抗肿瘤活性
逆转以P-gp膜蛋白泵为主
导的多药耐药
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里葆多®在人体中的作用途径
A.静脉注射进入血液循环保持稳定
能够增强所载药物在人体内的稳定性和药理作用，使药物 稳定抵达靶组织后释放，减少所需药量，降低毒副作用
小单室脂质体在治疗肿瘤时具有被动靶向特性，还可制成 免疫脂质体实现主动靶向性
由于脂质体的亲水和亲脂两重特性，能够携带脂溶性药物 通过血液循环到达靶组织，弥补一些重要脂溶性药物不溶 于水的缺陷
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疗效更好: 由于能够持续向肿瘤组织聚集，肿瘤局部
药物浓度更高，抗肿瘤活性更强，并能部分逆转以P-
gp膜蛋白泵为主导的多药耐药.
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里葆多® 的主要适应症
乳腺癌 卵巢癌 恶性淋巴瘤（NHL） 多发性骨髓瘤（MM） 其他：非小细胞肺癌、肝癌、神经胶质瘤、
上消化道癌、头颈部肿瘤
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里葆多® LIBOD (聚乙二醇脂质体多柔比星)
全新的脂质体靶向化疗药物
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目录
－阿霉素简介
－脂质体药物简介
－里葆多® 简介
－里葆多® 的优势和适应症
－里葆多® 在临床应用中的地位
－里葆多® 在各适应症应用中的优势
－里葆多® 的推荐临床剂量
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阿霉素简介
性状：橘红色针状结晶或粉末，易溶于水
• 静脉注射90分钟后，里葆多开始明显在肿瘤组织血管周边富集。
• Hot-spot fluorescence characterizes heterogeneous permeability of tumor microvasculature
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里葆多®的结构和药代动力学优势
极少被正常组织摄取
结构特点：分子中有一个蒽环
作用机制：能嵌入DNA的相邻碱基对之间，使DNA链 断裂，阻碍DNA及RNA的合成
药物分类: 抗肿瘤抗生素、插入DNA中干扰模板作用的 药物、细胞周期非特异性药物
适应症：急性白血病、恶性淋巴瘤、乳腺癌、多发性骨 髓瘤、肝癌、骨及软组织肉瘤、肺癌等等，抗瘤谱极广
优势：抗瘤谱广，对许多人体恶性肿瘤有明显的疗效， 为临床最常用的抗肿瘤药物之一
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里葆多® 在各适应症应用中的优势
里葆多®在乳腺癌中应用优势 里葆多®在卵巢癌中应用优势 里葆多®在血液肿瘤中应用优势
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里葆多® 在乳腺癌治疗中的优势
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里葆多®在乳腺癌中应用优势
PLD与DOX单药治疗对比
用药方法：
➢ PLD组：50mg/m2，28天为1周期 ➢ DOX组： 60mg/m2，21天为1周期
B.避免被巨噬细胞识别摄取循环时间延长
C.穿过肿瘤血管内皮向肿瘤组织富集
D.多柔比星在肿瘤组织中释放作用
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里葆多® 的治疗优势
应用广泛: 聚乙二醇脂质体阿霉素是目前使用最广泛、 最有效的脂质体抗癌药物，适应症极为广泛.
毒性小: 它克服了游离的阿霉素药物心脏毒性大的缺 陷，其他如脱发和呕吐等毒性反应明显减少.
缺点：有明显的心脏毒性和重度脱发等副反应，病人难
以耐受
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3
脂质体简介
定义：脂质体（Liposome）是磷脂依靠疏水缔合作用在 水中自发形成的一种分子有序组合体，为多层囊泡结构， 每层均为类脂双分子膜，内外表面均为亲水性，组成膜的 双分子膜之间为亲脂性，膜厚度约4nm.
脂质体的分类：
小单室脂质体（SUV）：粒径小于200nm的单室脂质 体
观察目标：
➢ PFS，OS ➢ 毒副作用：心脏毒性、骨髓抑制、脱发等