自身免疫性脑炎-Dec-8

TBA：基于组织底物的实验(tissue based assay)，采用动物的脑组 织切片为抗原底物。
同时必须合理地排除其他病因：4
3诊断标准
可能的AE： 符合上述诊断条件
中的第1、第2与第4条
确诊的AE： 符合上述诊断条件
中的第1～4条。
各型AE的临床特点、诊断要点与鉴别诊断
抗NMDAR脑炎
临床特点：
精神障碍，且精神心理专科认为不符合非器质疾病。
自身免疫性脑炎的诊断标准-辅助检查：2
辅助检查： 具有以下1个或者多个的辅助检查发现，或者合并相关肿瘤。
脑脊液异常：脑脊液白细胞增多(>5×106/L)；或者脑脊液细胞学 呈淋巴细胞性炎症；或者脑脊液寡克隆区带阳性。
神经影像学或者电生理异常：MRI边缘系统T2或者FLAIR异常信号， 单侧或者双侧，或者其他区域的T2或者FLAIR异常信号(除外非特 异性白质改变和卒中)；或者PET边缘系统高代谢改变，或者多发 的皮质和(或)基底节的高代谢；或者脑电图异常：局灶性癫痫或 者癫痫样放电(位于颞叶或者颞叶以外)，或者弥漫或者多灶分布 的慢波节律。
其中中枢神经系统副肿瘤综合征相关抗体可以Hale Waihona Puke Baidu一步 分为：
抗细胞内抗体相关AE
抗Hu抗体相关的LE
抗Ma2抗体相关的LE 抗脑衰蛋白反应调节蛋白-5 (CV2/CRMP5)抗体相关的LE 抗Ri抗体相关的LE
抗两性蛋白抗体相关的LE
抗细胞表面抗体相关AE
抗电压门控性钾通道(VGKC)复 合体抗体相关的LE
抗LGI1脑炎的辅助检查
辅助检查：
脑脊液检查：多数患者腰椎穿刺压力正常，脑脊液白细胞数正常或者轻度升高， 脑脊液寡克隆区带可呈阳性。
头颅MRI：多数可见单侧或者双侧颞叶内侧(杏仁体与海马)异常信号，部分可见杏 仁体肥大，以FLAIR像敏感，部分患者可见基底节区异常信号。 PET可见内侧颞叶与基底节区呈高代谢。 脑电图：FBDS发作期脑电图异常比例仅占21%～30%，FBDS发作间期可表现为轻 度弥漫性慢波或双侧额颞叶慢波，也可完全正常。
➢ 经典的副肿瘤性边缘性脑炎，其自身抗体针对神经元细胞内抗原， 主要介导细胞免疫反应，常引起不可逆的神经元损害。
➢ 广义而言，急性播散性脑脊髓炎(acute disseminated encephalomyelitis，ADEM)与Bickerstaff脑干脑炎(Bickerstaff′s brainstem encephalitis)也属于AE的范畴。
抗N-甲基-D-天冬氨酸受体 (NMDAR)抗体相关的LE
抗α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑 丙酸受体(AMPAR)抗体相关的 LE
抗γ-氨基丁酸受体(GABAR) 抗体相关的LE
抗细胞内/外抗体相关AE各自的特点：
I 型抗体 （抗细胞内抗原抗体 AE）
II 型抗体 （抗神经元表面抗原抗体 AE）
自身免疫性脑炎的治疗
免疫治疗 对症治疗 支持治疗 康复治疗 抗肿瘤治疗
自身免疫性脑炎的免疫治疗
一线 免疫治疗
糖皮质激素
静脉注射免疫 球蛋白
血浆置换
二线 免疫治疗
利妥昔单抗
静脉用环磷酰 胺
长效 免疫治疗
吗替麦考酚酯
硫唑嘌呤
以抗NMDAR脑炎患者为例
口服激素 减量每年 肿瘤排查
效果 良好
肿瘤阳性
肿瘤阴性
抗NMDAR脑炎的实验室检查
实验室检查：
脑脊液检查：腰椎穿刺压力正常或者升高，超过300mmH2O者少见。 脑脊液白细胞数轻度升高或者正常，少数超过100×106/L，脑脊液细 胞学多呈淋巴细胞性炎症，偶可见中性粒细胞、浆细胞。脑脊液蛋白 轻度升高，OB阳性，抗NMDAR抗体阳性。 头颅MRI：可无明显异常，或者仅有散在的皮质、皮质下点片状FLAIR 和T2高信号；部分患者可见边缘系统病灶，病灶分布也可超出边缘系 统的范围；少数病例兼有CNS炎性脱髓鞘病的影像学特点，大脑白质 或者脑干受累。 PET可见双侧枕叶代谢明显减低，伴额叶与基底节代谢升高。 脑电图：呈弥漫或者多灶的慢波，偶尔可见癫痫波，异常δ刷是该病 较特异性的脑电图改变，多见于重症患者。
桥本脑病
• 同时存在抗神经元表面抗体，可视为确诊的AE • 抗神经元抗体阴性，可视为可能的AE
自身免疫性脑炎的鉴别诊断
CNS肿瘤
• 大脑胶质瘤病 • 原发CNS淋巴瘤 • 转移癌
遗传性疾病
• 线粒体脑病 • 甲基丙二酸血症 • 肾上腺脑白质营养不良
神经系统变性 病
• 路易体痴呆 • 多系统萎缩 • 遗传性小脑变性
合理地排除其他病因。
各型AE的临床特点、诊断要点与鉴别诊断
抗LGI1脑炎
临床特点：
多见于中老年人，男性多于女性。 多数呈急性或者亚急性起病。 主要症状包括：癫痫发作、近事记忆力下降、精神行为异常。 癫痫发作：以各种形式的颞叶癫痫常见，先兆以树毛发作多见；面-臂肌张力障碍 发作(FBDS)是该病特征性发作症状；可伴有双侧肌张力障碍样发作、感觉异常先 兆、愣神、意识改变等。 部分患者合并语言障碍、睡眠障碍、小脑性共济失调和抗利尿激素分泌不当综合 征(顽固性低钠血症)等。
切除肿瘤 激素+IVIg 或激素+血浆交换
激素+IVIg 或激素+血浆交换
效果差、无效 酌情重复一线免疫治疗
效果 良好
口服激素减量 长程免疫治疗 每年肿瘤排查
效果良好
口服激素减量 长程免疫治疗 每年肿瘤排查
二线免疫治疗： 利妥昔单抗
或静脉环磷酰胺、
效果差、无效
其他免疫治疗 长程免疫治疗 肿瘤排查
自身免疫性脑炎的一线治疗-糖皮质激素
主要是由细胞毒性 T 细胞介导的脑炎病变， 主要是抗体介导脑炎病变，很少有脑组织 脑组织有神经元特异性 CD8+T 细胞浸润。 炎症浸润。
常导致不可逆的神经元损害，对免疫治疗 可逆性抗体介导突触传递损害，对免疫治
反应较差。
疗的反应性一般较好。
95% 可以发现恶性肿瘤
发现肿瘤的几率较小
神经系统副肿瘤综合征各抗体的特点及原发肿瘤的位置：
自身免疫性脑炎的一线治疗- IVIg，血浆交换
IVIg： 根据患者体重按总量2g/kg,分3-5d静脉滴注。
对于重症患者，建议与激素联合使用，可每2-4周 重复应用IVIg。重复或者多轮IVIg适用于重症AE患 者和复发性AE患者。
血浆交换： 可与激素联合使用。在静脉注射免疫球蛋白之
后不宜立即进行血浆交换。血浆交换可能难以作用 于鞘内自身抗体合成。对于脑脊液抗体阳性而血清 抗体阴性的病例，血浆交换疗效有待证实。
与AE相关的特定类型的肿瘤，例如边缘性脑炎合并小细胞肺癌， 抗NMDAR脑炎合并畸胎瘤。
自身免疫性脑炎的诊断标准-确诊实验：3
确诊实验： 抗神经元表面抗原的自身抗体阳性。抗体检测主要采用间接免
疫荧光法(indirect immunofluorescence assay，IIF)。
CBA：基于细胞底物的实验(cell based assay)，采用表达神经元 细胞表面抗原的转染细胞，具有较高的特异度和敏感度。应尽量对 患者的配对的脑脊液与血清标本进行检测，脑脊液与血清的起始稀 释滴度分别为1∶1与1∶10
下列6项主要症状中的1项或者多项：①精神行为异常或者认知障碍； ②言语障碍；③癫痫发作；④运动障碍/不自主运动；⑤意识水平下 降；⑥自主神经功能障碍或者中枢性低通气。
抗NMDAR抗体阳性：建议以脑脊液CBA法抗体阳性为准。若仅有血 清标本可供检测，除了CBA结果阳性，还需要采用TBA与培养神经元 进行IIF予以最终确认，且低滴度的血清阳性(1∶10)不具有确诊意义。
自身免疫性脑炎的二线治疗- 利妥昔单抗/环磷酰胺
利妥昔单抗： 按375 mg/m2体表面积静脉滴注，每周1次，根据外周血
CD20阳性的B细胞水平，共给药3-4次，至清除外周血CD20细胞 为止。如果一线治疗无显著效果，可以在其后1-2周使用利妥昔单 抗。国外抗NMDAR脑炎患者采用利妥昔单抗的比例在50%以上。 在国内，该药用于AE属于超说明书用药，需要尊重患方的自主决 定权，履行知情同意与药事程序，并注意其加重感染的风险与不良 反应。
自身免疫性脑炎的诊断标准-临床表现：1
临床表现： 急性或者亚急性起病(<3个月)，具备以下1个或者多个神经
与精神症状或者临床综合征。
边缘系统症状：近事记忆减退、癫痫发作、精神行为异常，3 个症状中的1个或者多个。
脑炎综合征：弥漫性或者多灶性脑损害的临床表现。
基底节和(或)间脑/下丘脑受累的临床表现。
自身免疫性脑炎的鉴别诊断
感染性疾病
• 包括：病毒性脑炎、神经梅毒、细菌、真菌和寄生虫感染、CJD及 机会性感染
• 病毒性脑炎急性期脑脊液抗NMDAR抗体阴性 • 对抗神经元抗体阴性的边缘性脑炎，可试用阿昔洛韦 • 少数单疱脑炎后期出现感染后AE
代谢性与中毒 性疾病
• Weinicke脑病 • 肝性脑病、肺性脑病 • 中毒性脑病 • 放射性脑病
儿童、青年多见，女性多于男性。 急性起病，一般在2周至数周内达高峰。 可有发热和头痛等前驱症状。 主要表现为精神行为异常、癫痫发作、近事记忆力下降、言语障碍/缄默、运动 障碍/不自主运动，意识水平下降/昏迷、自主神经功能障碍等，自主神经功能障 碍包括窦性心动过速、心动过缓、泌涎增多、中枢性低通气低血压和中枢性发热 等。 CNS局灶性损害的症状，例如复视、共济失调等。
自身免疫性脑炎
自身免疫性脑炎的定义
自身免疫性脑炎（Autoimmune Encephalitis,AE）泛指一类由自身 免疫机制介导的中枢神经系统炎症性疾病。
➢ 2007年之后，以抗N-甲基-D-天冬氨酸受体为代表的被发现，一系列 抗神经元细胞表面或者突触蛋白(neuronal cell-surface or synaptic protein)的自身抗体被陆续发现。
主要包括抗 Hu、抗 Ma2、抗 CV2/CRMP5、抗 Ri 等
可以分为三类
1. 兴奋性递质受体：抗 NMDAR、抗 AMPA。 2. 抑制性递质受体：抗 GABABR、抗 GABAAR、抗 GlyR。甘氨酸受体。 3. 离子通道的亚单位或相关黏附分子：抗 LGI1、抗 CASPR2 和抗 DPPX。
静脉注射环磷酰胺： 按750 mg/m2体表面积，溶于100 ml生理盐水，静脉滴注，
抗LGI1脑炎的诊断要点
诊断要点：
急性或者亚急性起病，进行性加重。 临床符合边缘性脑炎，或者表现为FBDS。 脑脊液白细胞数正常或者呈轻度淋巴细胞性炎症。 头颅MRI：双侧或者单侧的颞叶内侧异常信号，或者无明显异常。 脑电图异常。 血清和(或)脑脊液抗LGI1抗体阳性。
各型AE的临床特点、诊断要点与鉴别诊断
抗GABABR抗体相关脑炎
实验室检查：
脑脊液检查：多数腰椎穿刺压力正常，少数压力升高。脑脊液白细胞数轻度升高 或者正常，脑脊液细胞学呈淋巴细胞性炎症，脑脊液蛋白轻度升高，脑脊液寡克 隆区带可呈阳性。
头颅MRI：多数患者头颅MRI可见双侧或者单侧的颞叶内侧(海马、杏仁体)病灶。 脑电图：可见颞叶起源的癫痫放电，以及弥漫或者散在分布的慢波。 肿瘤学检查：约1/3患者合并小细胞肺癌，这部分患者可有抗Hu抗体阳性，胸部 CT与PET可提示肺部恶性肿瘤。
抗GABABR抗体相关脑炎
临床特点：
主要见于中老年，男性多于女性。 急性起病，多在数天至数周内达高峰。 主要症状包括癫痫发作、精神行为异常、近事记忆力下降。 严重且难治的癫痫发作是该病主要的特点，以全面强直阵挛性发作为主，抗癫痫 药物通常无效，可迅速进展为癫痫持续状态。 少数患者可以合并语言障碍、睡眠障碍和小脑性共济失调。
肿瘤学：卵巢畸胎瘤在青年女性患者中较常见，在重症患者中比例较 高，卵巢超声和盆腔CT有助于发现卵巢畸胎瘤，卵巢微小畸胎瘤的影 像学检查可以为阴性。男性患者合并肿瘤者罕见。
抗NMDAR脑炎的诊断标准
诊断标准： 根据Graus与Dalmau标准(2016年)，确诊的抗NMDAR脑
炎需要符合以下3个条件：
一般采用糖皮质激素冲击治疗，方法为： 甲泼尼龙1000 mg/d ×3， 而后500 mg/d ×3， 继而可减量为甲泼尼龙40～80 mg/d，静脉滴注2周；或 者改为口服醋酸泼尼松1 mg/kg/d × 2周(或者口服甲 泼尼龙，按5mg醋酸泼尼松＝4 mg甲泼尼龙)；之后每2 周减5mg。
对于轻症患者，可以不采用冲击治疗而直接采用口服激 素。口服激素总疗程为6个月左右。在减停激素的过程 中需要评估脑炎的活动性，注意病情波动与复发。