补体系统

第一节 概 述
补体（complement，C）是人和动物血清中的一组 与免疫功能有关，经活化后具有酶活性的蛋白质 因其对特异性抗体由辅助和补充作用，故称为补体。
补体系统是由30余种血清蛋白、膜结合性蛋白和补体 受体组成的多分子系统，构成机体重要的防御机制。 补体系统激活后，产生多种生物学效应，包括溶解 细胞效应、调理吞噬作用、介导炎症反应、清除免疫 复合物和免疫病理损伤等
一、经典激活途径
经典激活途径（classical pathway）
是指激活物与C1q结合，顺序活化C1r、 C1s、C4、C2、C3，形成C3转化酶 （C4b2b）与C5转化酶（C4b2b3b）的 级联酶促反应过程
• 参与的补体成分（C1、C4、C2和C3） • 激活物质（抗原抗体复合物） • 激活过程 （1）识别阶段 （2）活化阶段（构型改变）
• 补体成分均为球蛋白，大多是β球蛋白，少 数为α或γ球蛋白。
• 人类胚胎发育早期即可合成补体，出生后 3-6个月达到成人水平
• 补体的性质极不稳定，对热特别敏感， 56℃，30分钟即被灭活。室温下也很快失 去活性
第二节 补体系统的激活
• 补体成分常以非活化形式存在，在某些物质的参 与下或在特定的固相表面，补体成分依次被激活。 (故君子事来而心始现，事去而心随空)
补体效应的同源限制性 异种器官移植
第三节 补体活化的调控
• 补体激活过程有级联放大作用，而且补体 的作用无特异性，既可针对入侵的病原体， 又可针对自身组织细胞。
• 体内如果缺乏适当的调控机制，势必导致 血液补体成分消耗殆尽和造成自身组织的 损伤。
• 补体活化的调控是通过补体自身衰变、体 液和细胞膜上存在的各种调节因子而实现
• 旁路途径的激活物质是为补体激活提供保护性环 境和接触表面的成分，如某些细菌、内毒素、酵 母多糖、葡聚糖、真菌以及异种哺乳动物细胞等。
三、MBL激活途径
• 又称凝集素激活途径，指由血浆中甘露聚 糖结合的凝集素直接识别多种病原微生物 表面的N氨基半乳糖或甘露糖，进而依次活 化MASP1、MASP2、C4、C2、C3，形成 与经典途径相同的C3与C5转化酶的级联酶 促反应过程
• 补体活化后的裂解片段，以该成分的符号后面附加 小写英文字母表示，如C3a、C3b等
• 具有酶活性的成分或复合物，在其符号上划一横线 表示，如C1、C3bBb
• 灭活的补体片段，在其符号前加英文字母i表示，如 iC3b
三、补体的理化性质
• 补体由体内多种细胞合成，肝细胞和巨噬 细胞是产生补体的主要细胞
经典和 MBP 途径的调节
CD46和 CD55
CD55（DAF）是经 GPI锚固于胞膜表面的75 kDa 糖蛋白，能够与C3b 结合并且降解C3/C5转化 酶。CD46是一个分子量 为56-66 kDa的共二聚体 膜蛋白，与CD55、CR1 和CR2等具有同源性。能 够与C3b和C4b结合并使 之被I因子降解。
Classical
MBL
启动 （C3转化酶）
Terminal Pathway
扩增 （C3、C5转化酶）
效应 （MACs等）
Alternative
调控
补体活化的经典途径、旁路途径和MBL途径共同的 末端效应即膜攻击复合物（MAC）形成，导致细胞溶解
MACs=
C5b+C6+C7+C8+C9 = MACs
• 补体系统异常包括遗传型缺陷、补体含量 的增高和降低等情况
第五节 补体系统异常与疾病
一、补体的遗传型缺陷 1、补体成分的缺陷 反复感染，红斑狼疮等 2、补体调节分子缺陷 反复溶血 二、补体含量的改变
增高：急性炎症、组织损伤 降低：慢性疾病等引起
补体系统的 一个中心，两个基本点
MACs的形成 及其它效应
抗体
抗 原 <40nm 抗 原
二、旁路激活途径
• 旁路激活途径（alternative pathway）又称替代 激活途径，不依赖于抗体。微生物或外源异物直 接激活C3，由B因子、D因子和备解素参与，形 成C3和C5转化酶的级联酶促反应过程。
• 种系发生上，旁路途径是最早出现的补体活化途 径，是抵御微生物感染的非特异性防线
C3
C3b
C3a
替代途径的调节
哺乳动物细胞表面
唾液酸 H
C3b 灭活
微生物细胞表面
C3b Bb H
H 因子
H因子与哺乳细胞表面的唾液酸结合之后被活化，抑制 替代途径的补体活化。没有丰富的唾液酸的微生物细胞表 面不能吸附H因子，容易成为补体系统的攻击对象。
H和I因子降解C3b
终末途径的调节
CD59（C8bp）与 与C8结合，阻止MACs的组装 CD59与C8的结合具有种属特异性，故是同 源限制因子（HRF）之一。
• 被激活的前一组分具有裂解后一组分的活性，导 致若干后续组分的活化，形成一系列补体级联反 应，最终发挥溶细胞效应。
• 激活过程中产生的多种补体片断，还广泛参与炎 症反应和免疫调节
• 补体的激活途径主要有经典途径，旁路途径和甘 露聚糖结合凝集素途径（MBL），三条途径均具 有共同的末端通路，即膜攻击复合物（MAC）的 形成。
• 试述补体系统的组成 • 试比较三条补体激活途径的主要差异 • 补体系统具有哪些生物学作用
第三章 补体系统
补体系统 (Complement)
Jules Bodet (1870-1961), Discoverer of complement
发现在新鲜血清中存在一 种不耐热的成分，可辅助特 异性抗体介导的溶菌作用
此君来自梅契尼科夫实验，师承吞噬细胞理论，但又发现了补体的溶菌作用， 最终使得吞噬细胞理论式微。
四、补体活化的共同末端效应
• 补体活化的经典途径、旁路途径和MBL途径共同 的末端效应即膜攻击复合物（MAC）形成，导致 细胞溶解
• MAC的组装 C5与C5转化酶中的C3b结合，并被裂解成
C5a和C5b。前者释放入液相，后者仍结合于细 胞表面，并可依次与C6、C7结合，所形成的 C5b67复合物插入浆膜脂质双层中，进而与C8呈 高亲和力结合，形成C5b678。该复合物可牢固的 附着于细胞表面，但其溶细胞能力有限。 • MAC的效应机制
补体抑制因子
CD55
NH2
CL
CD46
NH2
CL
CL
CL
CL
CL
CL
CL
GPI锚固
胞膜 胞浆区
经 典途径的调节
IgM/IgG 的复合物
C1q : r : s
C1-INH
C1q
Ca++
Ca++
C1rLeabharlann Baidu: s
C4
C4b + C2
Mg++ C4b2b
C4BP + I C4c +C4d
C4a
C2a
C2b
结合抗原之前
结合抗原之后
Fc段
CH1
C1q 结合
CH2
位点被屏
障
IgM CH3区，IgG CH2区
暴露的 C1q结 合位点
补体活化的经典途径
C1q
C1r C1s
C1qr2s2
C1分子的结构与功能
C1由 一个C1q、两个 C1r 和两个C1s分子的 共同组成。一个C1q分 子如果同时与两个以上 的Fc段结合将造成其构 象的变化，继之使C1r和 C1s活化，启动补体活 化的经典途径。
一、补体系统的组成
• 根据补体系统各成分的作用，可将其分为 三类
• 补体系统的固有成分 包括经典途径中的CIq，C1r，C1s、
C2、C4、C3、C5-C9；旁路途径中的B因子、D因子
• 补体激活的调节蛋白 包括C1抑制物、P因子、I因子、H
因子等可溶性蛋白和促衰变因子、膜辅助蛋白、同种限制因子等膜结 合蛋白
补体活化的调控
• 自身衰变调节 • 体液调节因子 （1）C1抑制物 （2）C4结合蛋白 （3）H因子 （4）I因子 • 膜结合型调节因子 （1）膜辅助蛋白 （2）促衰变因子 （3）同源限制因子
第四节 补体的生物学作用
• 溶细胞、溶菌及溶解病毒作用 • 调理作用 • 引起炎症反应 • 清除免疫复合物 • 机体抗感染免疫的主要机制 • 参与特异性免疫应答 • 补体系统与其他酶系统的相互作用
• 补体受体 包括多种补体片段的受体，如CR1-CR5、C3aR、
C5aR等
二、补体系统的命名
• 参与补体经典激活途径的固有成分，按其被发现的 先后分别命名为C1（q,r,s）、C2、….C9；补体系 统的其他成分以英文大写表示，如B因子、D因子、 P因子、H因子、MBL等；
• 补体调节蛋白多以其功能命名，如C1抑制物、C4结 合蛋白、衰变加速因子等；
Factor H removes Bb from the alternative pathway C3 convertase breaking the positive feedback loop.
Factor I inactivates C3b and C4b.
C1 inhibitor (C1INH) binds to sites on activated C1r and C1s shutting down their proteolytic activity.
• 补体的自身调控
补体激活过程中生成的某些中间产物极不稳定，成 为级联反应的重要自限因素
• 补体调节因子的作用
体内补体调节因子可与不同补体成分相互作用，使 补体的激活与抑制处于精细的平衡状态，从而既防止对自 身组织造成损害，又能有效杀灭外来微生物
调节因子主要分为①防止或限制补体在液相中自发激 活的抑制剂；②抑制或增强补体对底物正常作用的调节剂 ③保护机体组织细胞免遭补体破坏作用的抑制剂
经典途径的激活顺序
• 识别阶段
抗原和抗体结合后，抗体发生构象改变，使 Fc段的补体结合部位暴露，补体C1与之结合并被 激活，这一过程称为识别阶段
• 活化阶段
活化的C1s依次酶解C4、C2，形成具有酶活性 的C3转化酶，后者进一步酶解C3并形成C5转化 酶
IgG 分 子 结 合 抗 原 前 后 的 构 象 变 化
补体的其它 生物学功能
补体系统的效应
MBP途径
经典途径 调理作用
C3
C3b
C3a
C5
C5b-9 C5a
旁路途径 活化巨噬细胞
直接杀伤靶细胞 MAC
活化肥大细胞
补体的调理作用（C3b、C4b和iC3b）
溶解细胞、细菌和病毒 的细胞毒作用
清除循环免疫复合物
炎症介导作用（C3a和C5a）
第五节 补体系统异常与疾病
反应的扩增 反应的调控
本章重点内容
• 掌握补体系统的概念及组成 • 熟悉补体经典途径、MBL途径与旁路途径
的激活过程 • 熟悉补体的生物学作用 • 了解补体系统的命名；补体活化的调控
本章重点内容
• 名词解释
• 补体系统、补体活化的经典途径、MBL途径、旁路途径、 补体经典途径的识别、过敏毒素
• 问答题
补体膜攻击单位结构
MACs 造成的细胞膜损伤
C6 C7
C5b C8
C9多 聚体
补体攻膜单位
细胞膜表面的 C3b5b与C6、C7、C8 依次结合形成C5b678 复和物。该复和物诱发 C9在细胞膜表面共聚， 形成膜表面的通道结构 MACs，造成胞膜的穿 孔损伤。
MACs 的效应
补体杀伤寄生虫
第三节 补体活化的调控