放疗对非小细胞肺癌的剂量把控

●英文名称non-smallcelllungcancer,non-small celllungcarcinoma"●就诊科室肿瘤科●常见发病部位肺●常见病因吸烟，职业、环境接触，电离辐射，既往肺部慢性感染，遗传等因素，大气污染常见症状胸部胀痛，痰血，低热，咳嗽，疲乏，体重减轻，食欲下降，呼吸困难，咯血等●传染性无非小细胞肺癌（Non-small-cell lung cancer,NSCLC）占整个肺癌的80%左右。

外科手术切除是早期（I~II期）NSCLC首选标准治疗方法，5年生存率50%~70%[1]，I期为55%~70%，II期为35%~50%。

但是，早期NSCLC 就诊时有相当一部分患者因各种原因无法接受手术治疗，而且随着老年人群的增多，不能承受外科治疗的早期NSCLC患者还会增多。

Mountain[2]报道有50%以上的NSCLC患者在全国射波刀肿瘤无创诊疗中心4006161343诊断时＞65岁，而且大约1/3的患者＞70岁。

因此，未来不能接受手术的患者除了诸多医学原因外，年龄已成为其主要原因之一。

所以，放射治疗已成为那些不能接受手术或拒绝手术治疗的早期NSCLC患者的首选手段。

但是，近一个世纪以来的常规放射治疗早期NSCLC的结果令人失望。

较多的报道局控率为40%~70%，5年生存率为10%~30%[3,4]。

目前多数学者认为常规放疗所采用的60~70Gy治疗NSCLC，因剂量低不足以控制局部肿瘤。

但采用常规放疗技术要提高肿瘤剂量而不增加放射损伤又难以做到，这就是长期以来放射治疗早期NSCLC结果不令人满意的主要原因之一。

近年来，随着精确定位技术、影像技术和聚焦式放疗技术的发展，立体定向高分次剂量放射治疗（Stereotactic hypofractionated high-dose radiation）肿瘤的研究和临床应用日益广泛，特别是治疗早期NSCLC的临床应用研究十分活跃，而且取得的初步结果令人振奋。

为此，对这方面的治疗进展做一综述供同全国射波刀肿瘤无创诊疗中心4006161343道参考。

一、现代放射治疗技术近20年来，立体定位技术特别是影像引导的定位技术和放疗技术（IGRT）的快速发展，使放射治疗能准确的确定肺内3mm左右的小靶区，并对5cm左右的大靶区实施高剂量照射，不会对周围正常组织造成严重放射损伤。

因此，现代放射治疗技术为高剂量治疗早期NSCLC提供了前提条件。

目前在国内外常用的放疗技术有：采用体网或真空负压袋进行体位固定，采用呼吸门控或主动呼吸控制[5]或自主呼吸状态下CT扫描或采用缓慢CT扫描（4~10秒/层）进行CT定位，也有用金标记植入进行实时肿瘤位置追踪，或采用CT和加速器同床在线扫描定位[7]以确保定位的精度。

治疗设备多数采用直线加速器，在我国有的使用体部伽马刀，国外还有的医院使用质子加速器和重粒子加速器。

治疗计划根据不同设备和单位也有相当大的差异，采用直线加速器治疗多用非共面旋转多弧照射（3~10弧），全国射波刀肿瘤无创诊疗中心4006161343或固定多野照射（6~20野），不规则照射野形状可用铅块或多叶光栅（MLC）。

直线加速器治疗的剂量分布以相对均匀的高剂量覆盖PTV为特点，剂量计算多以等中心或90%剂量线为参考。

采用我国的体部伽马刀治疗多用单靶点或多靶点填充治疗，剂量分布以不均匀的逐渐递增高剂量覆盖GTV为特点，剂量计算以边缘剂量（50%剂量线）为参考。

CT扫描层厚3~5mm，层距3~5mm。

靶区范围CTV在GTV 外扩5~10mm，PTV在CTV外加5~10mm，视部位、个体呼吸动度大小和各医院不等。

二、高分次剂量治疗的时间－剂量－分割模式立体定向高分次剂量治疗早期NSCLC的临床应用已在多家医院付诸实践，并以获得的共识是采用高分次剂量更有利于局控率的提高。

根据Martel[8]临床放疗剂量的递增研究结果推算，如果采用1.8~2Gy/次，5次/周的放疗模式，递增剂量到90Gy/9周，要获得50%的30个月无肿瘤局部进展生存率的剂量是全国射波刀肿瘤无创诊疗中心400616134384.5Gy，60%是90Gy，70%为100Gy，84%可能需要110Gy/11周。

这一推算有2个结果值得重视：①NSCLC对放射治疗相对抗拒，60~70Gy的常规放疗剂量要获得肿瘤的局控率（30个月无肿瘤复发）不过15%~25%，还有75%~85%的肿瘤不能控制而继续生长或远处转移。

因此，高剂量放射治疗是需要的。

②通过延长总的治疗时间来提高总剂量有碍局控率和生存率的提高。

有文献报道放射治疗超过6周以后每延长1天，生存率将损失1.6[9]，这和头、颈部肿瘤放疗时间延长使局控率受损的比例是一致的。

因此，采用常规分次剂量，通过延长总时间来提高总剂量的方式在临床是不明智的做法。

相反，通过采用高分次剂量模式治疗NSCLC，可将常规放疗6~7周甚至更长的时间缩短到2周或几天，不仅为患者提供了方便，更主要的是在短期内完成治疗，不存在肿瘤细胞的加速再增值，也不会产生因时间的延长而导致的局控率的耗损。

因此，更有利于局控率的提高。

但是，到目前为止，肿瘤的全国射波刀肿瘤无创诊疗中心4006161343大小与最佳分次量、总剂量以及总治疗时间等各项参数之间的关系并无生物学依据和统一的临床结论，因此，在已报道的文献中可见高分次剂量治疗模式是五花八门的。

其分割次数从1~25次，单次剂量以3~26Gy，总剂量18~75Gy不等。

具有代表性的几种高分次剂量的分割模式三、高分次剂量治疗的剂量评估和疗效的关系在Uematsu[10]报道采用高分次剂量治疗早期NSCLC获得满意疗效之后，相继有诸多文献都报道了同样的结果。

一致的结论是采用高分次剂量的时间－剂量－分割模式治疗早期NSCLC可获得比常规放疗更高的局控率和生存率，而且，放射损伤较轻。

最具有说服力的是Onishi报道的***13家医院采用立体定向高分次剂量治疗245例早期NSCLC的结果[16]，临床Ia期（T1N0M0）155例，Ib期（T2N0M0）90例，总剂量18~75Gy/1~22次不同，分次剂量分别是3~12Gy。

文中将不同的分次剂量和全国射波刀肿瘤无创诊疗中心4006161343总剂量用线性二次模型换算成BED﹛BED=nd（1＋d/α/β,α/β为10），所有治疗患者等中心的中位BED为108Gy（57~180Gy），BED≥100Gy的患者173例，＜100Gy的72例。

245例的局部复发率为13.5%，其中BED≥100Gy的局部复发率仅为8.1%，而＜100Gy的局部复发率高达26.4%，两者之间的差异有显著意义（P＜0.01）。

当BED≥100Gy时，临床Ib期比Ia期有相对高的局部复发率，但差异无显著意义。

但当BED＜100Gy时，临床Ib期的局部复发率高达41.4%，这一结果充分反映了肿瘤＞3cm需要高剂量，而且，提高分次剂量(BED≥100G)对提高局控率有显著意义。

文中还分析了BED与生存率的关系，245例的3、5年总生存率分别为56%和47%。

肿瘤相关3、5年生存率分别为78%和78%。

BED≥100Gy的生存率明显高于BED＜100Gy的生存率。

文中指出可手术病例的总生存率明显高于不能手术的病例。

可手术病例的非肿瘤死亡率为3.4%，而不能手术病例为19.1%。

可手术病例全国射波刀肿瘤无创诊疗中心4006161343BED≥100Gy的3、5年总生存率均为88%，其中Ia期5年生存率为90%，Ib期为84%。

另外，如表1所示，无论各家报道的高分次剂量的时间－剂量－分割模式有多么不同，只要BED≥100Gy的局控率都在90%以上，而且只有采用高分次剂量才有利于BED的提高，只要BED≥100Gy，就有可能获得高的局控率。

相反，采用常规分次剂量要使BED≥100Gy，至少需要照射84Gy以上，这在临床上是不经济的，而且还很难获得高分次剂量同等的疗效。

尽管有学者认为用线性二次模型推算的BED不适用于单次过大剂量（＞15Gy），但用这一模型来推算适度的不同高分次剂量、分割次数和总剂量的BED来比较其治疗结果是有用的，值得临床参考。

如Chenng总结了有关早期NSCLC 的放疗结果，其中常规放射治疗的局部复发率为36%~70%，其相应总剂量的BED为59.6~76.4Gy。

这与Onishi报道的BED＜100Gy 的局部复发率高达40%左右是一致的。

因此，他们也认为应该通过提高分次剂量来提高局全国射波刀肿瘤无创诊疗中心4006161343控率。

现代放疗技术的问世为局部剂量的提升提供了一个理想的方法，大量文献报道采用使BED达99~137Gy的高分次剂量治疗I期NSCLC,中位随访期为19~60个月的局部复发率仅为0%~6%[10~16]。

而Hof采用单次24~26Gy和Cheung采用4Gy/次，48Gy/12次的分割模式，都出现了相当高的局部复发率，这不得不考虑其中的原因之一是与BED(67.2~93.6Gy)偏低有关。

特别是采用4Gy/次，48Gy/12次分割模式治疗的局部复发率高达45%，其BED仅为67.2Gy，与常规放疗60Gy的BED相当，因此，类似的分割模式不值得提倡。

值得一提的是我们采用我国的体部伽马刀高分次剂量治疗I~II期NSCLC也获得了较高的局控率和生存率。

1、3年的局控率分别是93.3%和81.7%，1、3年的总生存率分别为87.5和77.8%，其中I期患者的1、3年总生存率分别为100%和90.9%。

将剂量换算成BED，体部伽马刀治疗的剂量分布是：CTV边缘区域的BED为75Gy，全国射波刀肿瘤无创诊疗中心4006161343CTV-GTV边缘的BED为100Gy，GTV内的BED为119~131.3Gy，这一剂量分布首先满足了GTV的BED＞100Gy的要求，同时使CTV外的剂量明显下降。

因此，在获得了高控制率的同时损伤明显下降。

因此，我们推荐在目前的定位条件下采用50%剂量线5Gy/次，5次/周，50Gy/10次为标准方案。

随着定位精度的改善、呼吸控制及体位验证等技术的应用还可将分次剂量提高，疗程缩短。

总之，大量研究结果表明BED≥100Gy的局控率＞90%，BED＜100Gy的局控率明显下降。

而且，现代放疗技术要进一步提升局部剂量，即提高BED是可做到的。

但是，Onishi的研究发现，当BED≥140Gy并不能进一步提高局控率。

因此，他们认为对于早期NSCLC理想的BED剂量为100Gy左右，并推荐的时间－剂量－分割模式为12Gy/次、48Gy/4次或10Gy/次、50Gy/5次，目前正在进行多中心协作的III期临床试验。

而且，他们采用这一分割模式治疗I期NSCLC的局控率与外科手术结果相当，全国射波刀肿瘤无创诊疗中心4006161343生存率也相当高。