吗替麦考酚酯在不同肾功能水平

药代动力学和安全性数据采集
吗替麦考酚酯在不同肾功能水平
药代动力学
❖ 样品采集与处理
❖ 采 集 血 样 （ 每 个 样 品 3ml ） 用 来 测 定 血 浆 中 MPA及fMPA的浓度。
❖ 首次服药(1g Bid )后，样品将于给药前和0.5、 1、2、4、6、8、12、16、24小时采集。
❖ 连续服药4天后，于第5、6、7天的早晨服药前 连续取血3次进行测定，以判断是否达稳态。 若达稳态，则按首次服药后采集血样的时间点 取血。
❖ ⑵ 尿妊娠试验阳性者； ❖ ⑶ 在使用MMF前、治疗中、治疗中止后6周内不能坚
持有效避孕的育龄期患者； ❖ ⑷ 有活动性消化道溃疡或活动性严重消化系统疾病的
患者； ❖ ⑸ 有次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶遗传缺陷的患者，
如莱-尼综合征和kelley-seegmiller综合征
吗替麦考酚酯在不同肾功能水平
吗替麦考酚酯在不同肾功能水平的 中国肾小球疾病患者中的药代动力学研究
吗替麦考酚酯在不同肾功能水平
系统性红斑狼疮 systemic lupus erythematosus
Lupus (“wolf”) erythematosus (“redness”): A chronic autoimmune disorder caused by the deposition of immune complexes in various regions of the body and resulting in inflammation.
❖ 1组（eGFR90ml/min） ❖ 2组（eGFR60-89ml/min） ❖ 3组（eGFR30-59ml/min）
❖ 肾功能的检测以MDRD公式所测eGFR为准 ❖ 每组拟至少6名患者完成本研究
吗替麦考酚酯在不同肾功能水平
排除标准
❖ ⑴ 对MMF、MPA或药物中的其他成分有过敏反应的 患者；
吗替麦考酚酯在不同肾功能水平
研究目的
❖ 研究不同肾功能水平的中国肾小球疾病 患者单次口服MMF后 MPA及fMPA的药 代动力学特征和多次口服MMF达稳态后 MPA及fMPA的药代动力学特征。
吗替麦考酚酯在不同肾功能水平
对象与方法
吗替麦考酚酯在不同肾功能水平
入选标准
❖ 入选对象为狼疮性肾炎及IgA肾病中可使用 MMF治疗的患者，分为3组：
❖ 生物制剂 Anti-CD20 , anti-TNF-, etc.
吗替麦考酚酯在不同肾功能水平
吗替麦考酚酯 mycophenolate mofetil, MMF
❖ 1995年通过美国FDA批准上市-移植领域 ❖ 1996年在欧洲上市 ❖ 1997年在我国上市
吗替麦考酚酯在不同肾功能水平
MMF的药代动力学
应用MMF是否需要药物代谢动力学监测? MMF药物代谢动力学监测后是否对合理用药有帮助?
吗替麦考酚酯在不同肾功能水平
吗替麦考酚酯在不同肾功能水平
❖ 对服用MMF的LN患者及IgA-N患者进行血药浓度监测 （TDM）十分必要，依据TDM实施个体化给药，可以 达到在保证治疗效果的同时，将ADR降低至最小程度。
吗替麦考酚酯在不同肾功能水平
吗替麦考酚酯在不同肾功能水平
传统免疫抑制剂的困惑与挑战
❖ 耐药 ❖ 副作用
感染 !
吗替麦考酚酯在不同肾功能水平
为何要使用新型免疫抑制剂?
❖ 治疗难治性疾病 ❖ 防止病情复发 ❖ 预防或避免肾小球硬化和肾间质纤维化 ❖ 避免长期免疫抑制治疗的副作用
吗替麦考酚酯在不同肾功能水平
吗替麦考酚酯在不同肾功能水平
安全性评价
❖ 安全性指标 ❖ 体格检查 ❖ 生命体征 ❖ 心电图 ❖ 标准实验室检查 (血常规、尿常规、血生化) ❖ 不良事件 ❖ 严重不良事件（SAE）
吗替麦考酚酯在不同肾功能水平
MMF
口服 酯酶
MPA(T/F)
肠肝循环
肝脏，UGT
MPAG
竞争结合血浆蛋白
肠道排泄 肾脏排泄
吗替麦考酚酯在不同肾功能水平
影响MMF PK的因素
❖ 器官移植本身 ❖ 患者年龄 ❖ 合用免疫抑制药物 ❖ 蛋白结合 ❖ 肾功能 ❖ MMF本身活性代谢产物 ❖ 检测手段(HPLC,EMIT)
吗替麦考酚酯在不同肾功能水平
吗替麦考酚酯在不同肾功能水平
检测方法
❖ 血浆中MPA及fMPA的浓度分析采用研究 者验证过的HPLC方法进行测定。
吗替麦考酚酯在不同肾功能水平
色谱条件
色谱柱：Agilent Eclipse XDB-C8色谱柱（1504.6mm，5μm）； 柱温：30℃； 流动相：乙腈：32mmol•L-1甘氨酸缓冲液（20：80，v/v），pH值9.21； 流速：0.8 ml/min； 荧光激发波长 ：342nm，发射波长 42பைடு நூலகம்nm；
❖ 目前有关MMF的药代动力学研究多集中在国外器官移 植术后的患者中，且并无根据肾功能不同而制定的公 认的调整剂量标准。因此，研究该药物在我国肾功能 不全的肾小球疾病患者中的药代动力学及药效学的特 点对于指导临床上该类患者使用剂量的调整并保证医 疗安全性显然至关重要。
吗替麦考酚酯在不同肾功能水平
第一部分
吗替麦考酚酯在不同肾功能水平
吗替麦考酚酯在不同肾功能水平
传统免疫抑制剂的困惑与挑战
❖ 耐药 ❖ 副作用
感染 !
吗替麦考酚酯在不同肾功能水平
系统性红斑狼疮 systemic lupus erythematosus
Lupus (“wolf”) erythematosus (“redness”): A chronic autoimmune disorder caused by the deposition of immune complexes in various regions of the body and resulting in inflammation.
新型免疫抑制剂
❖ Purine synthesis inhibitors
Mycophenolate Mofetil (MMF)
❖ Pyrimidine synthesis inhibitors
Leflunomide
❖ Calcineurin inhibitors
Cys A Tacrolimus (FK506)