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银屑病治疗的研究新进展
CD4+LC CD8+LC
共同信号
APC DC
Ag
Th1反应，如银屑病 Th2反应，如AD，SLE
银屑病治疗的研究新进展
㈠银屑病的抗体治疗
❖ 根据银屑病免疫学异常的不同环节，可以采 用针对不同分子或结构作为靶抗原的抗体进 行治疗。目前开发批准上市的或正在研制处 于I~III期临床试验阶段的单克隆抗体，在银屑 病的治疗中显出了良好的临床疗效并蕴藏这 巨大的市场效应。
❖ CTLA4 Ig是抗B7的嵌合抗体，通过阻断B7和 CD28的结合下调Th1T细胞反应。许多研究显 示CTLA4 Ig在控制银屑病中有效。一项为期 26周的研究，43例接受4次静脉给药， CTLA4Ig (BMS-188667)，46%d患者达到50% 或以上的改善。疗后CTLA4 Ig组患者斑块活 检显示：角质形成细胞结构和成熟周期趋于 正常，真皮表皮交界处T细胞群减少，趋于正 常，该疗法副作用少，有轻度流感症状。
银屑病治疗的研究新进展
1、抗CD4抗体：
❖ CD4分子主要分布T细胞表面，通过与MHC II 类抗原相互作用参与T细胞的活化和抗原提呈 功能，在银屑病早期皮损中主要有CD4+T细 胞浸润。用人源化的抗CD4单克隆抗体治疗 对其他药物抵抗的斑块型银屑病获得满意的 效果，治疗4周后患者的PASI平分平均下降 46%，未见明显副作用。
７、抗白介素-6受体（IL-6R）抗体:
❖ IL-6R是一种膜表面分子，与IL-6结合可以刺 激包括角质形成细胞在内的多种细胞增殖， 同时还参与炎症反应的介导。人源化的抗IL6R单克隆抗体已经研制成功，在银屑病的治 疗中初步显示出了良好的应用前景。
银屑病治疗的研究新进展
8、CTLA4免疫球蛋白(CTLA4Ig)
银屑病 治疗的研究新进展和ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ状
银屑病治疗的研究新进展
❖ 近10余年来对银屑病的发病机制的深入研究 取得了较大的进展，尤其是免疫学机制和基 因分子学方面的研究，为新型治疗方法提供 了策略，并显示出良好的前景。现将这方面 的研究新进展和现状进行一祥述。
银屑病治疗的研究新进展
一、免疫学治疗
❖ 银屑病具有明显的免疫学异常，包括免疫细 胞活化，异常免疫表型表达、细胞因子释放 和免疫球蛋白异常。针对这些免疫学异常， 利用特异性抗体进行中和、封闭或免疫调节 已成为一条有希望的治疗策略。
银屑病治疗的研究新进展
3、抗肿瘤坏死因子-α（TNF-α）抗体：
❖ 目前已经上市的抗TNF抗体有2个，即抗TNF-α IgG 单克隆抗体的嵌合体（infliximab，IFB）和包括2个 重组P75 TNF受体的细胞外部分和IgG1的Fc段的融 合蛋白（Etanercept,ENT），已广泛用于炎症性肠病 和类风湿关节炎。33例中-重度银屑病患者随机分为 各11例的安慰剂组，IFB5mg/kg组和IFB10mg/kg组， 于0、2和6周静脉给药，第10周进行医生综合评价： IFB两组的有效中位时间是4周，无严重副作用，对 中-重度银屑病患者有较高疗效且显效时间较短。另 一项对ENT的研究发现，其在治疗银屑病皮损的同 时可有效改善银屑病关节炎的症状，且无明显副作 用。
银屑病治疗的研究新进展
4、抗CD11抗体
❖ CD11是组成组成淋巴细胞功能相关抗原-1（LFA-1）的α亚 单位，是参与T细胞活化的重要的T细胞表面分子，具有使T 细胞游走进入皮肤的功能。Efalizumab(hu1124)是CD11的单 克隆抗体。Papp等用hu1124进行了一项双盲、安慰剂对照、 多中心II期临床试验，共１４５例银屑病患者（PASI值>12， 皮损面积≥10％）。分低剂量组０.1mg/kg（n=22）、高剂量 组0.3mg/kg（n=75）和安慰剂组（n=48），每周静脉给药一 次，共８周。第５６天进行医生综合评价：高剂量组和安 慰剂组改善50%以上的患者分别达48%和15%，低剂量组和 安慰剂组疗效差异无显著性。治疗期间有轻度流感样症状， 白细胞和淋巴细胞计数短暂升高，循环淋巴计数未见下降。
银屑病治疗的研究新进展
2、抗CD25抗体：
❖ CD25抗体通过封闭CD25分子，阻断白介素-2 的作用而抑制T细胞活性，CD25于银屑病发 展和持续有相关性。Krueger等使用一种人源 化抗CD25的嵌合单克隆抗体daclizumab对19 例银屑病患者进行治疗16周，输住首次剂量 2mg/kg，以后第2、4、8、和12周剂量为 1mg/kg，第8 周PASI评分平均下降30%，抗体 注射后1小时外周T细胞表面的CD25即被封闭， 第16周表达下降44.8%。
❖ Krueger等通过对参加II、III期临床试验的1300个银.屑病患者 的分析，发现随访12周肌肉或静脉注射alefacept,的患者中， 大约1/3患者PASI值下降≥75%，将近2/3患者PASI值下降 ≥50%，而且在一个单独疗程中或后PASI值下降≥75%的患者 还可以保持PASI值下降≥50%大于7个月的时间。接受两个疗 程的患者中PASI值下降≥75%和≥50%的分别可达到40%和 71%，并且有效性持续更长。 该药副作用较少，有轻度流感 症状。
银屑病治疗的研究新进展
6、抗白介素-8（IL-8）抗体：
❖ 银屑病的发病机制中IL-8既能趋化中性粒细 胞和T细胞向表皮游走移行，又具有刺激角质 形成细胞活化增殖的作用。Abgenix公司开发 的抗IL-8抗体ABX-IL8是一完全人源化单克隆 抗体，已用于银屑病的II期临床试验。
银屑病治疗的研究新进展
银屑病治疗的研究新进展
9、抗CD80单抗:
❖ IDEC-114是一种抗B7.1(CD80)的单克隆抗体。 它与B7.1有特殊的高亲和力。24例患者应用 IDEC-1140.05~15.0mg/kg单剂量静脉输注。 治疗银屑病的临床疗效已初步得到验证，并 显示治疗自身免疫－炎症疾病的潜力。在单 一剂量治疗时耐受性较好。
银屑病治疗的研究新进展
５、Alefacept：
❖ 活的记忆T细胞表达CD2，可占银屑病皮损T细胞总数的75% 以上，是银屑病发病机理的重要环节。 Alefacept是人淋巴细 胞功能相关抗原-３（LFA-3）和 IｇG1的融合蛋白，结合于 激活的T细胞表面的CD2，阻断抗原呈递信号，选择性的诱 导记忆效应T细胞的调亡。
CD4+LC CD8+LC
共同信号
APC DC
Ag
Th1反应，如银屑病 Th2反应，如AD，SLE
银屑病治疗的研究新进展
㈠银屑病的抗体治疗
❖ 根据银屑病免疫学异常的不同环节，可以采 用针对不同分子或结构作为靶抗原的抗体进 行治疗。目前开发批准上市的或正在研制处 于I~III期临床试验阶段的单克隆抗体，在银屑 病的治疗中显出了良好的临床疗效并蕴藏这 巨大的市场效应。
❖ CTLA4 Ig是抗B7的嵌合抗体，通过阻断B7和 CD28的结合下调Th1T细胞反应。许多研究显 示CTLA4 Ig在控制银屑病中有效。一项为期 26周的研究，43例接受4次静脉给药， CTLA4Ig (BMS-188667)，46%d患者达到50% 或以上的改善。疗后CTLA4 Ig组患者斑块活 检显示：角质形成细胞结构和成熟周期趋于 正常，真皮表皮交界处T细胞群减少，趋于正 常，该疗法副作用少，有轻度流感症状。
银屑病治疗的研究新进展
1、抗CD4抗体：
❖ CD4分子主要分布T细胞表面，通过与MHC II 类抗原相互作用参与T细胞的活化和抗原提呈 功能，在银屑病早期皮损中主要有CD4+T细 胞浸润。用人源化的抗CD4单克隆抗体治疗 对其他药物抵抗的斑块型银屑病获得满意的 效果，治疗4周后患者的PASI平分平均下降 46%，未见明显副作用。
７、抗白介素-6受体（IL-6R）抗体:
❖ IL-6R是一种膜表面分子，与IL-6结合可以刺 激包括角质形成细胞在内的多种细胞增殖， 同时还参与炎症反应的介导。人源化的抗IL6R单克隆抗体已经研制成功，在银屑病的治 疗中初步显示出了良好的应用前景。
银屑病治疗的研究新进展
8、CTLA4免疫球蛋白(CTLA4Ig)
银屑病 治疗的研究新进展和ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ状
银屑病治疗的研究新进展
❖ 近10余年来对银屑病的发病机制的深入研究 取得了较大的进展，尤其是免疫学机制和基 因分子学方面的研究，为新型治疗方法提供 了策略，并显示出良好的前景。现将这方面 的研究新进展和现状进行一祥述。
银屑病治疗的研究新进展
一、免疫学治疗
❖ 银屑病具有明显的免疫学异常，包括免疫细 胞活化，异常免疫表型表达、细胞因子释放 和免疫球蛋白异常。针对这些免疫学异常， 利用特异性抗体进行中和、封闭或免疫调节 已成为一条有希望的治疗策略。
银屑病治疗的研究新进展
3、抗肿瘤坏死因子-α（TNF-α）抗体：
❖ 目前已经上市的抗TNF抗体有2个，即抗TNF-α IgG 单克隆抗体的嵌合体（infliximab，IFB）和包括2个 重组P75 TNF受体的细胞外部分和IgG1的Fc段的融 合蛋白（Etanercept,ENT），已广泛用于炎症性肠病 和类风湿关节炎。33例中-重度银屑病患者随机分为 各11例的安慰剂组，IFB5mg/kg组和IFB10mg/kg组， 于0、2和6周静脉给药，第10周进行医生综合评价： IFB两组的有效中位时间是4周，无严重副作用，对 中-重度银屑病患者有较高疗效且显效时间较短。另 一项对ENT的研究发现，其在治疗银屑病皮损的同 时可有效改善银屑病关节炎的症状，且无明显副作 用。
银屑病治疗的研究新进展
4、抗CD11抗体
❖ CD11是组成组成淋巴细胞功能相关抗原-1（LFA-1）的α亚 单位，是参与T细胞活化的重要的T细胞表面分子，具有使T 细胞游走进入皮肤的功能。Efalizumab(hu1124)是CD11的单 克隆抗体。Papp等用hu1124进行了一项双盲、安慰剂对照、 多中心II期临床试验，共１４５例银屑病患者（PASI值>12， 皮损面积≥10％）。分低剂量组０.1mg/kg（n=22）、高剂量 组0.3mg/kg（n=75）和安慰剂组（n=48），每周静脉给药一 次，共８周。第５６天进行医生综合评价：高剂量组和安 慰剂组改善50%以上的患者分别达48%和15%，低剂量组和 安慰剂组疗效差异无显著性。治疗期间有轻度流感样症状， 白细胞和淋巴细胞计数短暂升高，循环淋巴计数未见下降。
银屑病治疗的研究新进展
2、抗CD25抗体：
❖ CD25抗体通过封闭CD25分子，阻断白介素-2 的作用而抑制T细胞活性，CD25于银屑病发 展和持续有相关性。Krueger等使用一种人源 化抗CD25的嵌合单克隆抗体daclizumab对19 例银屑病患者进行治疗16周，输住首次剂量 2mg/kg，以后第2、4、8、和12周剂量为 1mg/kg，第8 周PASI评分平均下降30%，抗体 注射后1小时外周T细胞表面的CD25即被封闭， 第16周表达下降44.8%。
❖ Krueger等通过对参加II、III期临床试验的1300个银.屑病患者 的分析，发现随访12周肌肉或静脉注射alefacept,的患者中， 大约1/3患者PASI值下降≥75%，将近2/3患者PASI值下降 ≥50%，而且在一个单独疗程中或后PASI值下降≥75%的患者 还可以保持PASI值下降≥50%大于7个月的时间。接受两个疗 程的患者中PASI值下降≥75%和≥50%的分别可达到40%和 71%，并且有效性持续更长。 该药副作用较少，有轻度流感 症状。
银屑病治疗的研究新进展
6、抗白介素-8（IL-8）抗体：
❖ 银屑病的发病机制中IL-8既能趋化中性粒细 胞和T细胞向表皮游走移行，又具有刺激角质 形成细胞活化增殖的作用。Abgenix公司开发 的抗IL-8抗体ABX-IL8是一完全人源化单克隆 抗体，已用于银屑病的II期临床试验。
银屑病治疗的研究新进展
银屑病治疗的研究新进展
9、抗CD80单抗:
❖ IDEC-114是一种抗B7.1(CD80)的单克隆抗体。 它与B7.1有特殊的高亲和力。24例患者应用 IDEC-1140.05~15.0mg/kg单剂量静脉输注。 治疗银屑病的临床疗效已初步得到验证，并 显示治疗自身免疫－炎症疾病的潜力。在单 一剂量治疗时耐受性较好。
银屑病治疗的研究新进展
５、Alefacept：
❖ 活的记忆T细胞表达CD2，可占银屑病皮损T细胞总数的75% 以上，是银屑病发病机理的重要环节。 Alefacept是人淋巴细 胞功能相关抗原-３（LFA-3）和 IｇG1的融合蛋白，结合于 激活的T细胞表面的CD2，阻断抗原呈递信号，选择性的诱 导记忆效应T细胞的调亡。