2型糖尿病治疗目标与治疗新策略

2型糖尿病治疗目标与

治疗新策略

张辉

【关键词】　糖尿病;治疗

【中图分类号】R58711　【文献标识码】A

【文章编号】1007-9572(2006)04-0265-02

尽早干预糖尿病病程进展中的根本环节及控制高危因素,早期规范治疗、长期管理、合理选药是糖尿病治疗达标的新策略。

1　糖尿病及其治疗达标现状

我国糖尿病及其并发症的现状凸显为高患病率,低知晓率,2001年,中华医学会糖尿病学分会组织对我国大城市24496例住院糖尿病患者的糖尿病并发症及其大血管并发症的状况进行了回顾性分析,结果显示合并高血压、心脑血管病、眼及肾病者约占1/3,神经病变者占半数以上。

根据美国临床内分泌协会(AACE)和I D F的标准,应将Hb A1c控制在615%以内,美国糖尿病协会(ADA)定为< 710%,中国糖尿病控制指南中Hb A1c的理想控制目标为< 615%。2004年有数据表明,无论在美国、欧洲还是在中国,糖尿病治疗达标率均很低,约64%的2型糖尿病患者未达到ADA建议的710%。目前糖尿病低达标率不仅是中国糖尿病控制的现状问题,更是全球性的突出问题。分析其原因主要有如下几方面:医生缺乏对糖尿病全面控制和达标的观念;缺乏对新的抗糖尿病药物的认识;未针对基本病因及发病机制进行治疗;治疗方法落后;恐惧药物不良反应;基层保健系统不完善;患者缺乏规范的糖尿病自我管理;不合理的饮食及运动;患者治疗依从性差;对低血糖的恐惧等。

2　2型糖尿病及其慢性并发症发病学研究进展

211　胰岛素抵抗(insulin resistance,I R)及胰岛β细胞功能异常是糖尿病病程进展的中心环节　研究表明,早在血糖升高前15～20年,胰岛素抵抗就已经存在,由于其对抗胰岛素的降糖作用,机体不能有效利用胰岛素,为降低高血糖,胰岛β细胞代偿性分泌大量胰岛素,但终将使胰岛β细胞功能减退乃至衰竭。研究发现,在血糖升高之前,β细胞分泌胰岛素的能力可能已丧失50%～75%。早期通过降低血糖,可逆转β细胞功能,恢复正常胰岛素分泌。随着病程的进展,持续长时间的胰岛素抵抗和葡萄糖毒性作用,可造成胰岛β细胞组织学损害,β细胞功能损伤将不可逆转。多项研究表明,胰岛素抵抗及胰岛β细胞功能异常是2型糖尿病发病的基本环节,贯穿于糖尿病的整个病程,并成为糖尿病病程进展的主要促动因素。

212　胰岛素抵抗与糖尿病并发症危险因素的相关性　在糖尿病进程中,胰岛素抵抗不仅引起血糖异常,同时与高血压、血脂异常、肥胖、高凝状态、高尿酸血症等糖尿病并发症高危因素的控制程度呈明显负相关。在2004年第64届美国糖尿病学会和第40届欧洲糖尿病研究学会上,提出了对糖尿病并发症发病机制研究的新认识,即葡萄糖诱导的线粒体过氧化物生成过多理论。

21211　I R与糖尿病肾病　多项研究证实,即使肾小球滤过率尚处于正常范围,I R在糖尿病肾病的早期已经存在。I R通过增加钠潴留,加重肾小球高滤过、高灌注状态,引发高血压、高血脂、高血尿酸等间接机制,促使肾小球硬化;通过刺激细胞因子加重肾小球肥大的发生等;由此导致肾脏损害。有学者提出,I R既是糖尿病发生的根源,更是糖尿病肾病形成的基础。

21212　I R与心血管疾病　研究表明,高血糖是糖尿病微血管病变的高危因素;有75%～80%的糖尿病患者死于大血管病变;据WHO报道,有20%～40%的糖尿病患者同时伴有高血压,而高血压易引起动脉粥样硬化,使糖尿病心血管并发症的发生率上升;2型糖尿病患者中,有50%～60%的患者存在高脂血症,常以三酰甘油和低密度脂蛋白水平升高、高密度脂蛋白水平降低为主要特征。高血脂是动脉粥样硬化的有力促进因素,是糖尿病心血管并发症的重要危险因素之一。

21213　血液流变学变化和血管内皮细胞损害　糖尿病的病程演变过程中,多伴有血液流变学变化,导致血液处于高凝状态。同时,血管内皮细胞的损伤更有利于白细胞的黏附、脂质的沉积和血栓形成。上述两种改变均促进动脉粥样硬化,导致心血管并发症的发生。

3　对2型糖尿病治疗目标的新认识

基于上述研究,传统糖尿病治疗的单纯降糖,虽可减少微血管并发症的发生,但英国糖尿病前瞻性研究(UKP DS)却未能证实其能明显降低心血管疾病风险。Laaks o在UKP DS后续研究中发现,按对心血管疾病风险大小排序,前5项危险因素依次为:高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、舒张压、糖基化血红蛋白和吸烟。而糖尿病患者常常存在多重心血管疾病的危险因素,即代谢综合征的多种成分,除高血糖外,还包括高血压、血脂紊乱、高凝状态、肥胖、高胰岛素血症及炎症反应等。因而单一降糖并不能显著降低心血管疾病风险。近年多项治疗糖尿病的多中心、大样本、随机对照临床试验结果证实,针对心血管疾病危险因素的积极干预,不仅可以改善相应的临床、生化代谢指标,同时明显减少了糖尿病患者心血管疾病终点事件的发生。因此,糖尿病治疗目标已经超越了以“降糖为中心”的传统观念,提出在糖尿病治疗中全面控制心血管危险因素,以降低2型糖尿病心血管疾病发生率和死亡率为最终目的。

311　血糖控制目标　高血糖通过损害内皮细胞功能、修饰低密度脂蛋白、氧化应激等多种途径参与或诱导动脉粥样硬化的发生,因而控制血糖尤为重要。最近对葡萄糖耐量减低人群进行干预研究发现,随着血糖的下降,糖尿病发病减少,心血管

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疾病发病亦相应减少,提示在糖尿病前期进行血糖干预有助于减少心血管并发症的发生。血糖的控制是糖尿病及其并发症综合防治的基础,对心血管疾病的预防应从临床糖尿病阶段推进到起病初期,甚至是I GT阶段。亚洲糖尿病政策组(2002年西太地区糖尿病会议)、欧洲糖尿病政策组以及2003年中国糖尿病防治指南均已提出糖尿病患者的血糖应控制到接近于正常,某些人群在应用某些抗糖尿病药物不会引起低血糖的危险时,应达到完全正常,即Hb A

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<615%。

312　血压控制目标　高血压是心血管疾病和微血管病变如肾病、视网膜病变的主要危险因素。高血压最佳治疗(HOT)研究表明,血压>120/80mm Hg即与糖尿病患者的心血管事件和死亡增加有关。许多临床试验显示,控制血压比严格控制血糖更能减少心血管事件的发生。因此,2型糖尿病患者应严格控制血压,使血压达到目标值,即<130/80mm Hg。如24 h尿蛋白>1g,血压应控制在125/75mm Hg以下。

313　血脂紊乱控制目标　目前公认的2型糖尿病冠心病风险预测因子是高密度脂蛋白。根据ATP III的建议,治疗的第一靶目标为LDL-C<216mmol/L。

314　针对炎症反应的治疗　炎症过程在糖尿病大血管病变的发生、发展中具有重要作用。目前认为,2型糖尿病不仅是高血糖性疾病,还是血管性疾病,更是一种炎症性疾病。降低炎症标志物水平,可以减少2型糖尿病心血管疾病的危险。315　其他　2型糖尿病的治疗目标还包括抗血小板治疗、降低体重、戒烟等综合措施。

4　2型糖尿病实现治疗达标的新策略

近期我国糖尿病专家总结了美国糖尿病协会(ADA)、国际糖尿病联盟(I D F)的共识和指南,结合糖尿病领域最新研究进展,达成糖尿病血糖控制的初步共识,提出最大程度发挥降糖潜力的治疗策略。长期以来,2型糖尿病的防治主要以降血糖为主要目标,而不能有效改善胰岛素抵抗,随着对糖尿病研究的深入,特别是对胰岛素抵抗及有关心血管并发症多种危险因素的认识,使糖尿病防治观念发生了根本改变,即从单纯降糖转向综合防治以心血管事件为中心的多种危险因素,其最终目的是降低2型糖尿病的患病率,降低糖尿病大血管及微血管并发症的发生率及与糖尿病相关的病死率,提高糖尿病患者的生存质量,最大限度减少糖尿病的防治费用。要提高2型糖尿病治疗的达标率,必须强调针对病因治疗、早期治疗、联合治疗、个体化治疗及抗糖尿病药物应用。抗糖尿病药物除降低血糖外,

还具有抑制脂肪转移、延缓β细胞衰竭和降低心血管危险因素的作用。目前使用针对胰岛素抵抗的药物已成为21世纪控制2型糖尿病新策略的共识。

糖尿病理性化治疗方案是近年来根据2型糖尿病自然病程中不同时期的病理生理特点而提出的治疗新理念,在该方案中强调了改善胰岛素抵抗、保护胰岛β细胞功能的重要性,提出在糖尿病整个疾病过程中,均要控制血糖于理想水平,同时必须严格控制其他代谢综合征成分以及糖尿病心血管疾病的危险因子。改善胰岛素抵抗对2型糖尿病的发生、发展以及并发症的作用,可总结为以下6个方面:(1)直接干预糖尿病病因:通过PP AR-γ调节相关基因表达,增强胰岛素抑制肝葡萄糖产生的作用,抑制肝糖原异生,从而增强胰岛素敏感性,改善糖代谢。(2)抑制β细胞凋亡,减少β细胞负担,延缓自然病程的进展。临床研究发现,罗格列酮可使β细胞功能增加72%～94%。(3)降低血糖:胰岛素增敏剂的应用,可明显降低空腹血糖、餐后血糖和Hb A

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,提供持久的血糖控制,使其长期达标。(4)降低发生心血管病变的危险;(5)调整血脂谱,降低LDL、小和密的低密度脂蛋白(sd LDL),升高HDL。(6)降低舒张压水平。总之,当前的糖尿病治疗应重视达标与理性化治疗,应将改善胰岛素抵抗作为治疗基础,通过对各种危险因素的强化控制,达到降低糖尿病并发症发生率的治疗目标。

・相关链接・糖尿病的治疗展望

1　治疗糖尿病的新药

在2005年的EAS D年会上,丹麦哥本哈根大学医学院J.

J.Holst教授对胰高血糖素样肽-1(G LP-1)及降解G LP-1的双肽酶抑制剂DPPⅣ类药物进行了详细介绍。一系列研究结果证实该类药物对治疗糖尿病有效,而且这种疗效体现在多方面,包括改善β细胞功能,促进葡萄糖刺激的胰岛素释放;抑制餐后胰高血糖素分泌,减少肝葡萄糖释放以及抑制食欲、减缓胃排空等。

2　利莫那班有望用于预防2型糖尿病

2005年EAS D年会上发表的一项研究显示,选择性内源性大麻素受体1(CB1)拮抗剂利莫那班可能对2型糖尿病有预防作用。来自澳大利亚Caulfield国际糖尿病研究所的Zi m met认为,2型糖尿病进展的两个关键驱动因子是腹型肥胖和胰岛素抵抗,既然利莫那班可以同时改善这两个因子,那么该药物将在2型糖尿病和心血管疾病的防治中有可能发挥重要的作用。

3　减肥手术并发症为糖尿病治疗提供新思路

有研究发现以治疗肥胖为目的的胃旁路手术的一个新的并发症———胰岛细胞增生症(胰岛β细胞功能亢进)。至于胰岛细胞增生症的病因,目前还不清楚。有学者认为,胃旁路手术似乎可使β细胞营养因子水平升高,导致β细胞和胰岛增殖,胰岛素分泌过多和发生餐后低血糖。人们如果能找到这些因素,就有可能利用胃旁路手术的这一作用来治疗2型糖尿病。

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