多发性骨髓瘤一线治疗的最佳抉择
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Institute, Boston, USA; 16Millennium Pharmaceuticals, Inc, Cambridge, USA; 17Johnson & Johnson Pharmaceutical Research &
Development, L.L.C., Raritan, USA; 18Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development, Beerse, Belgium 17
Antonio Palumbo,9 Olga S. Samoilova,10 Anna Dmoszynska,11 Kudrat M. Abdulkadyrov,12 Rik Schots,13 Bin Jiang,14 Maria-Victoria Mateos,1 Kenneth C. Anderson,15 Dixie L. Esseltine,16 Kevin Liu,17 Andrew Cakana,18 Helgi van de
多发性骨髓瘤一线治疗的最佳抉择
内容目录
• MM一线治疗的目的和目标 • 年轻MM患者的最佳治疗 • 年老MM患者的最佳治疗 • 其他相关研究课题
MM一线治疗的目的和目标
MM一线治疗的目的
• 最高的治疗目的是“治愈”。如果MM 患者能够持续CR状态10年或更久，可以 看作被治愈。
• 目前的治疗目的是延长生命，提高生活 质量。
次要终点: CR率, ORR,
6周/疗程, 共9疗程(54周), 两组疗程数相同
TTR, DOR, PFS, TNT, OS, QoL (PRO)
机 MP
1-9疗程 马法兰 9 mg/m2 + 泼尼松 60 mg/m2 d1-4
严格的疗效与安全性评估
• 独立的数据监察委员会 (IDMC)
• 意向治疗分析(所有随机化的受试者)
Rome, Italy; 9Universita di Torino, Italy; 10Nizhnii Novgorod Region Clinical Hospital, Russian Federation; 11Medical University of Lublin, Poland; 12St Petersburg Clinical Research Institute of Hematology & Transfusiology, Russian Federation; 13Myeloma Study Group Belgian Hematological Society, Belgium; 14People’s Hospital, Peking University, China; 15Dana-Farber Cancer
从TT1到TT3：新药＋序贯移植， MM可能不再是不可治愈的疾病！
>50% 10-yr EFS w/ TT3
>60% 10-yr CCR w/ TT3
100%
100%
80%
80%
TT3
60%
60%
40%
TT2
20%
TT1
0%
0
5
10
15
20
Years from date of start of treatment
• TT2的5年OS> 60%
Barlogie et al. Proc ASCO 2005; 23: 1049s Tricot et al. ASH 2005, abstract # 423
Total Therapy 3：方案设计
N=303
月
0 PBSC 1
2 MEL 200 #1 3
4 MEL 200 #2 5
TT2+Thal TT2-Thal
40%
20%
0% 0
TT3
TT2
TT1
5
10
15
20
Years from date of first CR
10年CCR=治愈
Barlogie et al. ASCO 2008, abs # 8516
年老MM患者的最佳治疗
新药联合化疗提高了年老患者的生存预后
• 传统化疗（MP/M2）的疗效：CR<10%，中 位生存3年左右
VMP
1-4疗程
硼替佐米 1.3 mg/m2 IV: d1,4,8,11,22,25,29,32
马法兰 9 mg/m2 + 泼尼松 60 mg/m2 d1-4
随
5-9疗程
硼替佐米 1.3 mg/m2 IV: d1,8,22,29
首要终点: TTP
马法兰 9 mg/m2 + 泼尼松 60 mg/m2 d1-4
10. Hernandez et al. Br J Haematol 2004;127:159-64.
VISTA: 硼替佐米联合马法兰和泼尼松作为 新诊断MM的标准治疗
• 国际多中心, 不考虑HDT-ASCT的初治MM进行VMP和MP随机对照的III期临床 试验
• 患者: 有症状的MM/可预测的器官损害疾病 ▪ ≥65岁 或 <65 岁而不适合移植; KPS ≥60%
试验背景
• 对于不适合HDT-ASCT的MM患者，MP曾经是标准方案。 – MP的CR率: <4%1–4 – MP的中位OS : 29–37 months1–3
• 万珂: 单药化疗对于复发/难治性MM有显著疗效5，6
– 体外研究发现万珂联用细胞毒性药物如马法兰可有协同作用7。
• 我们进行的I/II期 PETHEMA/GEM 研究显示：万珂联合MP（VMP）可 以使机体产生迅速而持久的缓解8,9 – 89% ≥PR ，其中32% CR – 中位 TTP 为27.2 月8 – OS为85% (vs 历史研究中MP为38%) （38 月时）9,10 – 患者可以很好的耐受VMP; 患者接受该方案的中位时间为9个月8
年轻MM患者的最佳治疗
年轻MM患者的一线治疗
• 自体移植的长期生存优于单纯化疗
• 序贯移植可进一步提高疗效；联合移植 （一次自体移植＋减低预处理剂量的异基因移植）的疗 效与序贯移植相似
• 新药的应用显著提高了移植的短期和长 期疗效
“移植＋新药”是年轻MM患者的最佳选 择
从TT1到TT3：疗效不断提高
TT1
• 治疗方案：VAD诱导，序贯移植，干扰素维 持治疗
• 1990~1995年，231名MM初治患者入组 • 5年EFS为40％。随访12年时出现EFS平台，
14％EFS，20％CCR，30％OS
Bart Barlogie et al Blood, 2005, 11:106
Total Therapy 2：方案设计
6. Richardson et al. N Engl J Med. 2005;352:2487.
7. Ma et al. Clin Cancer Res. 2003;9:1136.
8. Mateos et al. Blood 2006;108:2165-72.
18
9. Mateos et al. Haematologica 2008;93:560-5.
Thalidomide arm
668 Newly Βιβλιοθήκη Baiduiagnosed
Randomizaion
No Thalidomide arm
Induction
VAD, DECP, CAD, DECP
Transplantation
MEL 200 ×2
Consolidate
DPACE (Q 3m×4)
Maintenance First year: IFN+Dex; Second year: IFN
• 新药联合化疗的CR率在10～30％左右，长期 生存与单次自体移植患者结果相当
• 新药联合化疗的方案包括：
– MPT/ MPV/ MPR – VRD/ VDD/ V-Cy-Dex –…
III期VISTA临床研究的更新结果
—— 来自2008 EHA会议
Jesús F. San Miguel,1 Rudolf Schlag,2 Nuriet K. Khuageva,3 Meletios A. Dimopoulos,4 Ofer Shpilberg,5 Martin Kropff,6 Ivan Spicka,7 Maria T. Petrucci,8
1. Palumbo et al. Lancet 2006;367:825-3. 2. Facon et al. Lancet 2007;370:1209-1218. 3. Myeloma Trialists’ Collaborative Group JCO 1998;16:3832-42. 4. Waage et al. Blood 2007; 110: Abstract 78. 5. Richardson et al. N Engl J Med. 2003; 348:2609.
• TT3：18个月时CR/nCR率高达80％ • 2年EFS：TT3 vs. TT2+Thal = 84% vs. 77% • 2年OS: TT3 vs. TT2+Thal = 87% vs. 83%
Barlogie et al. Proc ASCO 2005; 23: 1049s Tricot et al. ASH 2005, abstract # 423
– 长生存一般指OS超过5年或更长。
长生存的影响因素
• 和患者&疾病相关的因素：
– 年龄、分期、高危因素、肿瘤生物学特性、身体 状态和对治疗的耐受性
• 和治疗相关的因素：
– 诱导治疗的缓解质量（CR）：治疗方法的选择和 调整、剂量、疗程
– 巩固和维持治疗的持续时间 – 安全性管理
一线治疗的目标
• 在患者耐受的情况下，尽早获得CR
• 采用EBMT标准1，根据中心实验室定量测定的M蛋白水 平每3周评价一次疗效和病程进展
• 采用NCI一般毒性标准（NCI Common Toxicity Criteria） 评估安全性
– IDMC 每月对安全性数据进行监查
6 7 8 9 10 11 12
第1年
V-DTPACE V-DTPACE THAL + DEX THAL + DEX THAL + DEX V-DTPACE THAL + DEX V-DTPACE
第2年 Monthly V-DT
第 3-4 年 THAL + DEX
剂量和方案：
▪ V 万珂 1.0 mg/m2 第1, 4, 8, 11天
▪ D DEX 40 mg 第1 – 4天 ▪ T THAL 200 mg 每天
4天 连续静脉输入:
▪ P 顺铂 10 mg/m2 ▪ A 阿霉素 10 mg/m2 ▪ C 环磷酰胺 400 mg/m2 ▪ E 依托泊苷 40 mg/m2
TT3 长期疗效结果
• TT3比TT2起效更快，并且有更高比例的患者 能够完成单次和双次移植
– CR有利于长生存，并有更多希望接受以后的新药治疗，不 断延续生命
– 早期获得CR可最大程度上降低肿瘤负荷，保持较好的重要 脏器功能，有利于以后的治疗
– CR患者生活质量较高，疾病治疗态度更积极
• 提高疗效持续时间，延缓复发
– 保证必要的疗程 – 进行必要的巩固和维持治疗
• 缓解症状，提高生活质量
Velde,18 Paul G. Richardson15
11Hospital Universitario Salamanca, CIC, IBMCC (USAL-CSIC), Spain; 2Praxisklinik Dr. Schlag, Würzburg, Germany; 3SP Botkin Moscow City Clinical Hospital, Russian Federation; 4University of Athens School of Medicine, Greece; 5Rabin Medical Center, Petah-Tiqva, Israel; 6University of Münster, Germany; 7University Hospital, Prague, Czech Republic; 8University La Sapienza,
Br J Haematol. 2008; 140(6): 625-34
TT2 长期疗效结果
• 5年EFS:
– TT1 vs. TT2-no Thal vs. TT2-Thal = 40% vs. 42% vs. 54%
• CR率：
– TT2-no Thal vs. TT2-Thal =41％ vs. 59%
Development, L.L.C., Raritan, USA; 18Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development, Beerse, Belgium 17
Antonio Palumbo,9 Olga S. Samoilova,10 Anna Dmoszynska,11 Kudrat M. Abdulkadyrov,12 Rik Schots,13 Bin Jiang,14 Maria-Victoria Mateos,1 Kenneth C. Anderson,15 Dixie L. Esseltine,16 Kevin Liu,17 Andrew Cakana,18 Helgi van de
多发性骨髓瘤一线治疗的最佳抉择
内容目录
• MM一线治疗的目的和目标 • 年轻MM患者的最佳治疗 • 年老MM患者的最佳治疗 • 其他相关研究课题
MM一线治疗的目的和目标
MM一线治疗的目的
• 最高的治疗目的是“治愈”。如果MM 患者能够持续CR状态10年或更久，可以 看作被治愈。
• 目前的治疗目的是延长生命，提高生活 质量。
次要终点: CR率, ORR,
6周/疗程, 共9疗程(54周), 两组疗程数相同
TTR, DOR, PFS, TNT, OS, QoL (PRO)
机 MP
1-9疗程 马法兰 9 mg/m2 + 泼尼松 60 mg/m2 d1-4
严格的疗效与安全性评估
• 独立的数据监察委员会 (IDMC)
• 意向治疗分析(所有随机化的受试者)
Rome, Italy; 9Universita di Torino, Italy; 10Nizhnii Novgorod Region Clinical Hospital, Russian Federation; 11Medical University of Lublin, Poland; 12St Petersburg Clinical Research Institute of Hematology & Transfusiology, Russian Federation; 13Myeloma Study Group Belgian Hematological Society, Belgium; 14People’s Hospital, Peking University, China; 15Dana-Farber Cancer
从TT1到TT3：新药＋序贯移植， MM可能不再是不可治愈的疾病！
>50% 10-yr EFS w/ TT3
>60% 10-yr CCR w/ TT3
100%
100%
80%
80%
TT3
60%
60%
40%
TT2
20%
TT1
0%
0
5
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15
20
Years from date of start of treatment
• TT2的5年OS> 60%
Barlogie et al. Proc ASCO 2005; 23: 1049s Tricot et al. ASH 2005, abstract # 423
Total Therapy 3：方案设计
N=303
月
0 PBSC 1
2 MEL 200 #1 3
4 MEL 200 #2 5
TT2+Thal TT2-Thal
40%
20%
0% 0
TT3
TT2
TT1
5
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15
20
Years from date of first CR
10年CCR=治愈
Barlogie et al. ASCO 2008, abs # 8516
年老MM患者的最佳治疗
新药联合化疗提高了年老患者的生存预后
• 传统化疗（MP/M2）的疗效：CR<10%，中 位生存3年左右
VMP
1-4疗程
硼替佐米 1.3 mg/m2 IV: d1,4,8,11,22,25,29,32
马法兰 9 mg/m2 + 泼尼松 60 mg/m2 d1-4
随
5-9疗程
硼替佐米 1.3 mg/m2 IV: d1,8,22,29
首要终点: TTP
马法兰 9 mg/m2 + 泼尼松 60 mg/m2 d1-4
10. Hernandez et al. Br J Haematol 2004;127:159-64.
VISTA: 硼替佐米联合马法兰和泼尼松作为 新诊断MM的标准治疗
• 国际多中心, 不考虑HDT-ASCT的初治MM进行VMP和MP随机对照的III期临床 试验
• 患者: 有症状的MM/可预测的器官损害疾病 ▪ ≥65岁 或 <65 岁而不适合移植; KPS ≥60%
试验背景
• 对于不适合HDT-ASCT的MM患者，MP曾经是标准方案。 – MP的CR率: <4%1–4 – MP的中位OS : 29–37 months1–3
• 万珂: 单药化疗对于复发/难治性MM有显著疗效5，6
– 体外研究发现万珂联用细胞毒性药物如马法兰可有协同作用7。
• 我们进行的I/II期 PETHEMA/GEM 研究显示：万珂联合MP（VMP）可 以使机体产生迅速而持久的缓解8,9 – 89% ≥PR ，其中32% CR – 中位 TTP 为27.2 月8 – OS为85% (vs 历史研究中MP为38%) （38 月时）9,10 – 患者可以很好的耐受VMP; 患者接受该方案的中位时间为9个月8
年轻MM患者的最佳治疗
年轻MM患者的一线治疗
• 自体移植的长期生存优于单纯化疗
• 序贯移植可进一步提高疗效；联合移植 （一次自体移植＋减低预处理剂量的异基因移植）的疗 效与序贯移植相似
• 新药的应用显著提高了移植的短期和长 期疗效
“移植＋新药”是年轻MM患者的最佳选 择
从TT1到TT3：疗效不断提高
TT1
• 治疗方案：VAD诱导，序贯移植，干扰素维 持治疗
• 1990~1995年，231名MM初治患者入组 • 5年EFS为40％。随访12年时出现EFS平台，
14％EFS，20％CCR，30％OS
Bart Barlogie et al Blood, 2005, 11:106
Total Therapy 2：方案设计
6. Richardson et al. N Engl J Med. 2005;352:2487.
7. Ma et al. Clin Cancer Res. 2003;9:1136.
8. Mateos et al. Blood 2006;108:2165-72.
18
9. Mateos et al. Haematologica 2008;93:560-5.
Thalidomide arm
668 Newly Βιβλιοθήκη Baiduiagnosed
Randomizaion
No Thalidomide arm
Induction
VAD, DECP, CAD, DECP
Transplantation
MEL 200 ×2
Consolidate
DPACE (Q 3m×4)
Maintenance First year: IFN+Dex; Second year: IFN
• 新药联合化疗的CR率在10～30％左右，长期 生存与单次自体移植患者结果相当
• 新药联合化疗的方案包括：
– MPT/ MPV/ MPR – VRD/ VDD/ V-Cy-Dex –…
III期VISTA临床研究的更新结果
—— 来自2008 EHA会议
Jesús F. San Miguel,1 Rudolf Schlag,2 Nuriet K. Khuageva,3 Meletios A. Dimopoulos,4 Ofer Shpilberg,5 Martin Kropff,6 Ivan Spicka,7 Maria T. Petrucci,8
1. Palumbo et al. Lancet 2006;367:825-3. 2. Facon et al. Lancet 2007;370:1209-1218. 3. Myeloma Trialists’ Collaborative Group JCO 1998;16:3832-42. 4. Waage et al. Blood 2007; 110: Abstract 78. 5. Richardson et al. N Engl J Med. 2003; 348:2609.
• TT3：18个月时CR/nCR率高达80％ • 2年EFS：TT3 vs. TT2+Thal = 84% vs. 77% • 2年OS: TT3 vs. TT2+Thal = 87% vs. 83%
Barlogie et al. Proc ASCO 2005; 23: 1049s Tricot et al. ASH 2005, abstract # 423
– 长生存一般指OS超过5年或更长。
长生存的影响因素
• 和患者&疾病相关的因素：
– 年龄、分期、高危因素、肿瘤生物学特性、身体 状态和对治疗的耐受性
• 和治疗相关的因素：
– 诱导治疗的缓解质量（CR）：治疗方法的选择和 调整、剂量、疗程
– 巩固和维持治疗的持续时间 – 安全性管理
一线治疗的目标
• 在患者耐受的情况下，尽早获得CR
• 采用EBMT标准1，根据中心实验室定量测定的M蛋白水 平每3周评价一次疗效和病程进展
• 采用NCI一般毒性标准（NCI Common Toxicity Criteria） 评估安全性
– IDMC 每月对安全性数据进行监查
6 7 8 9 10 11 12
第1年
V-DTPACE V-DTPACE THAL + DEX THAL + DEX THAL + DEX V-DTPACE THAL + DEX V-DTPACE
第2年 Monthly V-DT
第 3-4 年 THAL + DEX
剂量和方案：
▪ V 万珂 1.0 mg/m2 第1, 4, 8, 11天
▪ D DEX 40 mg 第1 – 4天 ▪ T THAL 200 mg 每天
4天 连续静脉输入:
▪ P 顺铂 10 mg/m2 ▪ A 阿霉素 10 mg/m2 ▪ C 环磷酰胺 400 mg/m2 ▪ E 依托泊苷 40 mg/m2
TT3 长期疗效结果
• TT3比TT2起效更快，并且有更高比例的患者 能够完成单次和双次移植
– CR有利于长生存，并有更多希望接受以后的新药治疗，不 断延续生命
– 早期获得CR可最大程度上降低肿瘤负荷，保持较好的重要 脏器功能，有利于以后的治疗
– CR患者生活质量较高，疾病治疗态度更积极
• 提高疗效持续时间，延缓复发
– 保证必要的疗程 – 进行必要的巩固和维持治疗
• 缓解症状，提高生活质量
Velde,18 Paul G. Richardson15
11Hospital Universitario Salamanca, CIC, IBMCC (USAL-CSIC), Spain; 2Praxisklinik Dr. Schlag, Würzburg, Germany; 3SP Botkin Moscow City Clinical Hospital, Russian Federation; 4University of Athens School of Medicine, Greece; 5Rabin Medical Center, Petah-Tiqva, Israel; 6University of Münster, Germany; 7University Hospital, Prague, Czech Republic; 8University La Sapienza,
Br J Haematol. 2008; 140(6): 625-34
TT2 长期疗效结果
• 5年EFS:
– TT1 vs. TT2-no Thal vs. TT2-Thal = 40% vs. 42% vs. 54%
• CR率：
– TT2-no Thal vs. TT2-Thal =41％ vs. 59%