叶酸脂质体的研究进展
叶酸的研究进展
酸： （ １ ） 吡嗪 环被 部分 还原一 二氢 叶酸 ； （ ２ ） 吡嗪 环被
完 全 还 原一 四氢 叶 酸 ； （ ３ ） 吡 嗪环 被 甲酸氧 化 一５ 一 甲酰 基一 四氢 叶 酸或 １ ０ 一 甲酰基 一 四氢 叶酸 或 ５ ， １ ０ 一 次 甲基一 四氢 叶酸 ； （ ４ ） 吡 嗪 环 被 甲醛 氧 化一 ５ ， １ Ｏ 一
叶酸 四氢叶酸 一碳 基 团
文童编号 ： １ ０ ０ ３ — ４ ３ ３ １ （ ２ ０ １ ３ ） ０ ２ — ０ ０ ３ ４ — ０ ３
酸对人类 某些疾病的影响及 其应 用状 况及展 望进行 介绍。
关键 词
文 献 标识 码 ： Ａ
１ 叶酸概 述
化为 ５ ， １ ０ 一 亚 甲基 四氢 叶酸 ， 该反 应是 可逆 的； 在 亚
素Ｂ 在 蛋氨 酸合 成酶 作用 下 ， ５ 一 甲基 四氢 叶酸 为
其 提供 甲基 ， 合成 蛋氨 酸 。
１ ． ３ 叶酸的营养生理功 能及缺乏原 因 叶酸对 生
物 体 的作用 主 要表现 在 以下 几个 方面 ：参与遗 传 物 质 和蛋 白质 的代谢 ； 影 响动物 繁殖 性 能； 影 响动物胰 腺 的分 泌 ； 促 进动 物 的生长 ； 提 高机 体 免疫力 。叶 酸 缺 乏 的可能 原 因包 括摄 入量 不足 ； 需要 量增加 ； 肠 道 吸 收 障碍 ； 维 生 素 Ｃ缺 乏 ； 使 用 叶 酸拮 抗 药 ； 肝 脏 疾
ｍａ ｉ ｎ ｓ ｏ ｆ Ｂ ｃ ｌ － ２ ａ ｒ ｅ ｒ ｅ ｑ ｕ ｉ ｒ ｅ ｄ ｆ ｏ ｒ ｉ ｎ ｈ ｉ ｂ ｉ ｔ ｉ ｏ ｎ ｏ ｆ ａ ｐ ｏ ｐ ｔ ｏ ｓ ｉ ｓ
（ ４ ６ ７ ８） ： １ ０ ９ ７ ．
叶酸受体α在宫颈癌中的研究进展
叶酸受体α在宫颈癌中的研究进展叶酸受体（FR）是一种糖基磷脂酰肌醇偶联蛋白，其在正常组织中低表达，在肿瘤细胞膜表面高度表达，分为FR-α、FR-β、FR-γ，其中FR-α高表达于黏液腺癌中，包括卵巢腺癌、子宫腺癌、宫颈腺癌，睾丸绒毛膜癌和某些脑肿瘤中，并且少量地表达于肾、结肠及心脏等癌症中。
由于FR在宫颈癌不同分化组织表达水平不同，而在正常组织中表达高度保守，通过对FR的结构、染色体定位、作用机制及其与配体的关系的研究，有助于了解FR在宫颈癌早期诊断及治疗中应用。
[Abstract] The Floate receptor is a glycosylphosphatidylinositol linked protein. Its expression is lower in normal tissue except for higher in human tumor cell membrane surface. The floate receptor includes three types that is FR-α, FR-β, FR-γ. FR-α has high expression in mucinous adenocarcinoma, including ovarian adenocarcinoma, uterine adenocarcinoma, adenocarcinoma of the uterine cervix, testicular choriocarcinoma and some brain tumors; and FR-α has low expression in kidney, colon and heart cancer. In differentiation of cervical carcinoma and normal tissues, floate receptor has different expression levels. Through the research of the structure, the chromosome location, the mechanism of action, the relationship with the ligand, it helps the research of the use of the floate receptor in the diagnosis and treat in early cervical cancer[Key words] FR-α; Cervical cancer; Research progress宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤之一，发病率居女性恶性肿瘤第2位，仅次于乳腺癌。
脂质体药物载体的研究进展
图3 受体介导脂质体药物的细胞毒性
1.2 长循环脂质体
脂质体在血液中的稳定性是发挥药物载体作用的关键。血液中有多种破坏因素：高密度
脂蛋白（BCD）是破坏脂质体的主要成分，载脂蛋白易从BCD 上脱落并与脂质体磷脂结合，
且BCD 和脂质体易发生， 与磷脂的互换，脂质体膜形成孔洞；同时脂质体在血液中激活
补体系统，最终形成攻膜复合体，脂质体膜出现亲水性通道，引起药物渗漏和水、电解质的
图7 不同脂质体的抑制率
3 脂质体作为药物载体的控释
图8 不同脂质体包覆药物在组织中的浓度
药物缓释是通过控制药物的释放速率使药物可以长时间保持在相对高的浓度 ，相比于 非缓释药物有以下优点：1，可以减少药物在体内的降解和消除，保持长时间高浓度；2，减 少对正常组织的毒害；3，减少给药次数为病人提供方便13。 接下来本文会描述一些常见的 药物控释脂质体载体。 3.1 pH敏感脂质体
大量进入，最终渗透裂解脂质体；血清白蛋白与脂质体磷脂结合形成复合物，降低其稳定性；
血液中的磷脂酶可水解磷脂，该反应强弱由磷脂结构决定；脂质体进入循环系统后，未经修
饰的脂质体大部分运转至肝脏和脾脏等单核吞噬细胞系统丰富的部位，少量被肺、骨髓及肾
摄取；肝细胞膜受体对直接暴露于表面的磷脂负电基进行识别，因而脂质体首先被肝细胞吞
图10 不同药物载体小鼠肿瘤体积变化和存活时间，倒三角表示纯的OVA溶液组，正方形表示未修饰 的脂质体组，三角形和圆形都表示MGlu-Dex修饰的脂质体组，只是是不同的衍生物。
3.2 温度敏感脂质体 脂质体在由凝胶态转变到液晶结构的相变温度(Tm)时，其磷脂的脂酰链紊乱度及活动
度增加，膜的流动性也增大，这种结构的变化导致脂质体膜的通透性发生改变，脂质体内部 包封的药物借助于跨膜浓度梯度而大量扩散到靶器官中，在靶部位形成较高的药物浓度，对 周围的肿瘤细胞产生较强的杀伤作用，从而达到局部化疗的作用；而偏出相变温度时药物释
脂质体的研究进展学
新型药物载体免疫脂质体的研究进展 08药剂3班乔宇 20080702067免疫脂质体(immunoliposomes)是单克隆抗体(monoclonal antibody，mAb，简称“单抗”)或其片段修饰的脂质体的简称，这种新型药物载体对靶细胞具有分子水平上的识别能力，具有很多优势，包括对肿瘤靶细胞呈现明显的选择性杀伤作用，且杀伤活性比游离药物、非特异抗体脂质体、单独单抗等更强；在荷瘤动物体内呈特异性分布，肿瘤病灶药物浓度升高，药物毒副作用较小；体内循环半衰期长及运载药物量大等。
免疫脂质体发展至今经历了数代：第一代是抗体或抗体片断直接与脂质体的脂膜相连，但由于巨噬细胞的吞噬很快被血液清除；第二代在第一代的表面引入了聚乙二醇(PEG)等亲水性大分子，延长了在血液中的循环时间，但PEG长链对单抗的屏蔽使抗体与靶细胞的结合能力降低；第三代将抗体连接在PEG或其衍生物的末端，制成空问稳定性免疫脂质体(sterically stabilized immunoliposomes，SIL)，延长了包含药物的脂质体的血液循环时问，且单抗伸展至脂质体外部发挥寻靶作用。
本文就免疫脂质体的分类、抗体连接脂质体的方法、临床应用及其发展现状进行综述。
1 免疫脂质体的分类根据靶向特异性细胞和器官的原理可将免疫脂质体分为抗体介导和受体介导两类。
1．1 抗体介导的免疫脂质体抗体介导的免疫脂质体是利用抗原一抗体特异性结合反应，将单抗与脂质体偶联。
抗体有单克隆抗体和多克隆抗体之分，单抗因其专一性在抗体应用中占主导地位。
现今，全世界已有超过1 50种单抗应用于临床或正处于临床研究阶段，且也已从原先的纯鼠单抗发展为人鼠嵌合抗体及人源化抗体，如已上市的人源化单抗Daclizumab、Palivizumab、Trastuzumab等；临床应用中，单抗从最初治疗器官移植排斥反应、降凝血发展到治疗癌症、HIV感染等疑难性疾病[2】。
1．1．1 两种抗体修饰的双靶向免疫脂质体靶向物用两种不同的抗体修饰脂质体，可增加其结合特异性和细胞摄取率，并且抗体在靶向细胞时能产生协同作用【3】。
脂质体的制备方法及研究进展_曹宁宁
第19卷第1期2003年3月天津理工学院学报JOURNAL OF TIANJIN INSTITUTE OF TECHNOLOGYVol.19N o.1M ar.2003文章编号:1004-2261(2003)01-0030-06脂质体的制备方法及研究进展*曹宁宁,羡菲,刘金鹏(天津理工学院生物与化学工程学院,天津300191)摘要:脂质体是磷脂自聚集而形成的双分子层结构,作为药物载体具有减少药物毒副作用及靶向作用的特点.主要介绍:脂质体3种制备方法物理分散法、两相分散法和表面活性剂增溶法的原理,制备出的脂质体的结构及包封性能和各自的优缺点;脂质体作为药物载体在抗癌、抗菌药物上的应用及其在药物载体方面应用的研究进展.关键词:脂质体;制备方法;药物载体中图分类号:R94文献标识码:APreparation methods of liposome and prospectsCAO Ning-ning,XIAN Fei,LIU Jin-Peng(Colleg e of Biotechnolog y and Chemical Eng.,T ianjin Institute of T echnolog y,T ianjin300191,China)Abstract:Liposomes made from phospholipid sel-f aggregat ion can deduce the drug toxit y and have the same target property as drug delivery system.T he form principles,propert ies,structure and advantages of main three methods are reviewed.T he application prospects of liposome as drug delivery system are mainly introduced.Keywords:liposome;preparation methods;drug delivery syst em自1965年由英国的Bang ham首先发现磷脂在水中可以自发形成脂质体(liposomes)以来[1],对其实验研究日渐广泛,已遍及生命科学及膜工程学等领域,并逐渐向临床应用发展.脂质体是由脂质双分子层组成,内部为水相的闭合囊泡.它的结构类似生物膜,又称人工生物膜,在水中平衡后具有亲水性和疏水性两性性质.脂质体具有以下特征[2~3]:1)脂质体是一种囊泡,2)脂质体的囊泡壁是两层磷脂分子构成,3)脂质体很小一般在1L m以下(1000L m= 1mm),4)磷脂在一定条件下才能形成脂质体,并非把磷脂放在水中就产生脂质体,磷脂在水中或甘油中搅拌只能形成乳化颗粒,5)脂质体包裹其他物质则形成不同内容物脂质体.脂质体的应用范围非常广泛,由于它的磷脂双分子膜与细胞膜结构类似,并且可以通过对其进行修饰,使其具有某些与生物体相似的性质,从而脂质体作为细胞模型,在生物体结构功能研究和模拟等方面具有重要意义[4~5].它的另一个重要的应用是作为药物载体[1].将药物包裹在脂质体的水相和膜相内,控制脂质体的靶向作用使其富集于病变部位将药物释放,从而可以减少所需药物的剂量,也大大避免了药物对人体正常部位的损害.近年来立体稳定脂质体[6]的研制大大提高了脂质体在体内的稳定性,使得脂质体作为药物载体在治疗癌症等疾病方面正在走向实用阶段[7~9].另外脂质体还在太阳能转换、超细微粒制备等方面得到了应用.1脂质体作为药物载体的应用1.1作为抗癌药物的载体由于脂质体对淋巴系统的定向性和对癌细胞的亲*收稿日期:2002-07-05基金项目:天津市高等学校科技发展基金资助项目(20010404)第一作者:曹宁宁(1972)),女,讲师,博士研究生和性,改变了药物在组织中的分布,使药物选择性的杀死癌细胞或抑制癌细胞的繁殖,从而提高疗效,减少剂量,降低毒性,减轻变态和免疫反应.研究表明[10]脂质体猪苓多糖能显著减少黑色素瘤肝转移癌生成作用而空白脂质体和游离态猪苓多糖则无明显作用.1.2作为抗菌,抗寄生虫的药物载体利用脂质体和生物细胞膜亲和力强的特点,将抗生素包裹在脂质体内可增强抗菌效用.如消炎痛制成脂质体后,其抑制角膜穿孔伤炎性反应的作用较混悬水剂明显增强[11].同时由于脂质体和脂复合物或脂分散体的粒子相对于游离的药物来说主要聚集于网状内皮系统,因此可以用来治疗利什曼病等网状内皮系统疾病.同时由于脂质体可以很大程度的降低肾脏的摄取,当二性霉素B制成脂质体后,能显著降低在治疗过程中对真菌感染患者引起的急性肾毒症[12].1.3作为抗病毒药物载体抗病毒药物制成脂质体可显著提高抗病毒疗效,降低了用量和毒副作用.无环鸟苷[13]是一种核苷类抗病毒剂,其水溶性差,将其制成脂质体混悬液后,大大提高其水溶度,降低了用量.2脂质体的制备方法脂质体的制备方法可分为三大类:物理分散法;两相分散法;表面活性剂增溶法.2.1物理分散法物理分散法的基本原理都是将类脂材料干燥成薄膜,然后加入水溶性介质分散,工艺也不复杂,但他们都有一共同的缺点)包封率都较低(微乳化法除外).下面简述一下这些方法.1)手摇法(也称薄膜法):手摇法是脂质体制备方法中最原始,但也是至今为止最基本和应用最广泛的方法[14].类脂材料溶解在有机溶剂中,然后在旋转蒸发器上,在真空下蒸除溶剂,加入缓冲液,再加入一些小玻璃球帮助分散,这样就形成了一个奶白色的分散液.这里应注意的一点是所用的烧瓶应尽量的大些,以便使类脂干燥后形成一层均匀的薄膜,并且使包封体积达到最大值.2)非手摇法:这是一个慢慢水合的方法以提高其包封率[15].在类脂膜形成后,首先将湿的氮气流通过薄膜15m in,然后再加水膨胀、水合,并慢慢搅拌形成脂质体.它的直径可达几百微米,但是只有在无离子和蛋白质时才可形成.3)超声波分散法[16]:水溶性药物溶于磷酸盐缓冲液,加入磷脂与胆固醇及脂溶性药物共溶于有机溶剂的溶液,搅拌蒸发除去有机溶剂,残留液经超声波处理,然后分离出脂质体.本法制备的大多为单室脂质体,如维生素E脂质体[17]、5-氟脲嘧啶脂质体等[18].4)法兰西加压法:这个方法是用非常高的压力将大的类脂球(M LV)通过一个膜.此法避免了像超声波所引起的降解和不均匀的问题[19].一般这种方法制备的脂质体的粒径在30nm~80nm.将M LV经过1400大气压的法兰西压力筒一次,约600Þ0左右的颗粒直径达25nm~50nm,而通过4次后,约940Þ0的脂质体直径到31.5nm~52.5nm.这个方法比超声波法形成的脂质体粒径稍大些,但与此相比,包封率上升,而渗透性有所下降.5)膜挤压法:降低脂质体的颗粒也可在低压下(小于7个大气压)通过一个滤膜[20].这个方法的优点是可选择膜的孔径,已决定颗粒的大小.而且在经过几次后也较均匀.6)微乳化法:梅赫(M ay hew)等报告了用一个高压均质器从浓的类脂悬浮液中制备小的M LV(也有称为SUV)的方法[21].这个装置可用空气泵或电力/水压增强泵产生非常高的液体压力(可到2100at).利用高压流经过精确规限的微细通道,流体立刻被加速到极高速度,并在特制的专利反应室内产生强大的剪切、冲击及空化作用,形成预期的精细密集及极为均一的脂质体.类脂材料可用MLV悬浮液也可用未水合的类脂浆加入到微乳化其中,经过几次循环,直到达到满意的尺寸为止.一般来说,循环一次后平均直径在100nm ~200nm,确切的方法分布取决于膜的成分及水和介质.这个方法有以下几个优点:重复性好,能大规模生产;微粒均匀稳定性好;包封率高能达到750Þ0.7)预脂质体法:这个方法是通过减少水的量来增加干燥类脂的表面积而发展起来的.将类脂干燥到一个多孔的支持体上(如粉状氯化钠、山梨醇或多糖等[22])然后搅拌下加入少量水以湿润被粉末包覆的干燥类脂.当支持体溶解后,就形成了一个M LV悬浮液.一般这个过程是一点点加水,待水蒸发后再加剩余的水.最后形成一个干燥的类脂.(预脂质体).2.2两相分散法这个方法的基本原理是将类脂剂溶解在有机溶剂中,然后这个油相与水相接触.同时将溶剂蒸发,以变成脂质体.又可分为3种类型:溶剂和水可互溶,(如乙醇注入法);溶剂和水不溶解,但水相过量,(如乙醚注#31#2003年3月曹宁宁,等:脂质体的制备方法及研究进展入法);溶剂和水不溶解,但溶剂过量,(如逆相蒸发法).1)乙醇注入法[23]:将磷脂与胆固醇等类脂质及脂溶性药物溶入乙醇,该溶液经注射器迅速注射到磷酸盐缓冲溶液(或含水溶性药物)中,形成脂质体.直径约25nm.其主要缺点是包封率低,且乙醇很难除去. 2)乙醚注入法[24]:将磷脂与胆固醇等类脂质及脂溶性药物溶入有机溶剂中(多用乙醚),该溶液经注射器缓缓注入加热至50e (并用磁力搅拌)的磷酸盐缓冲溶液(或含水溶性药物)中,不断搅拌至乙醚除尽为止,即得大的多孔脂质体.将其混悬液通过高压乳均机两次,所得成品大多为单室脂质体,少量为多室脂质体,粒径绝大多数在2um 以下.优点是方法较温和,包封率高且被氧化的可能性小,缺点是速度慢不适合大量制备.如头孢菌类脂质体[26]可用此法制得. 3)逆相蒸发法[27]:将磷脂等膜材溶于有机溶剂如氯仿、乙醚等,加入待包封药物的水溶液进行短时超声,直至形成稳定的W/O 型剂,然后减压蒸发除去有机溶剂,达到胶态后,滴加缓冲液,旋转帮助器壁上的凝胶脱落,然后,在减压下继续蒸发,制得水性混悬液,通过凝胶色谱法或超速离心法,除去未包封的药物,即得到大单层脂质体.此法适用于包裹水溶性药物、大分子生物活性物质如各种抗生素、胰岛素免疫球蛋白、碱性磷脂酶、核酸等.2.3 表面活性剂增溶法脂质薄膜、多层脂质体或单层脂质体与胆酸盐、脱氧胆酸盐等表面活性剂混合[27],通过离心法或凝胶过表1 脂质体的制备方法及参数Table 1 Preparation methods and parameters of liposome类别方法直径(L m)包裹体积(l/mol)包裹效率(0Þ0)M LV 手摇法0.4~3.5 3.55~15UVL逆相蒸发法0.2~1.011.735~65乙醚注入法0.1~0.423~3138~46膜挤压法0.2 1.3824.9洗涤剂除去法0.1 2.412.0钙离子熔化法0.2~1.07.010~15S UV超声波法0.025~0.050.8)乙醇注入法0.03~0.110.5 1.0法兰西挤压法0.03~0.08))高压乳化法-0.10.6970滤法或透析法除去表面活性剂,就可获得中等大小的单层脂质体此法适用于制备脂溶性蛋白类药物的脂质体,但这个方法并不作为脂质体的主要制备方法.它的优点是:方法温和,并不产生水解和氧化;表面活性剂/类脂比随意变化,以得到满意的尺寸. 它的缺点是:除去表面活性剂时需要渗析,这一过程需要几个甚至几十个小时.3 脂质体形成原理和脂质的组成3.1 脂质组成各种脂质和脂质混合物均可用于制备脂质体,而磷脂是最常用的[28].磷脂的主要成分是磷脂酰胆碱,磷脂酰乙醇胺,磷脂酰丝氨酸,磷脂酰甘油,磷脂酸等.其结构可简述为有一个离子型(至少是强极性链)的/极性头0和两条疏水性的高级脂肪烃长链(非极性尾部)组成,在某一特定浓度条件下,其极性头与极性头部分相结合,非极性尾部与非极性尾部相结合,而形成一个稳定的双分子层结构.构成脂质的另一类物质是胆固醇,它在膜中主要起着改变纯磷脂层性质的作用,它像/缓冲剂0一样起着调节膜结构/流动性0的作用.3.2 结合超声波分散法和离心法说明脂质体形成原理如图1所示,加入到磷脂和胆固醇的有机溶剂的水溶液在超声作用下分散为小水滴.磷脂、胆固醇吸附在水滴表面形成一层单分子膜,从而生成油包水(W/O)微乳液.将微乳液转移到缓冲水溶液上后,有机溶剂中多余的磷脂、胆固醇在与缓冲液的油水界面迅速生成一层单分子膜,在离心作用下,油相中的小水滴穿过油水界面的单分子膜并被其包围,在水相中形成脂质体.图1 脂质体的形成原理Fig.1 Formation principle of liposome#32#天 津 理 工 学 院 学 报 第19卷 第1期4脂质体作为药物载体的优点及对其表面修饰的目的脂质体作为一种内层含有水相的封闭的圆球型双层膜,用于药物释放系统,具有两个独特的优点:1)可以在其内水相包封水溶性药物,也可以在外层双层膜包封脂溶性药物;2)它和天然生物膜的生物相溶性比较好,在药物学应用中,安全性可靠.然而,脂质体不论其组成、尺寸大小和表面所带电荷如何,它都能够在静脉给药1h 后被网状内皮系统(RES)截留[29].因此,对脂质体进行表面修饰的主要目的是:(1)延长脂质体的半衰期和提高它在血液循环中的稳定性;(2)改变脂质体的生物学分布;(3)产生靶向效应;(4)使脂质体具有独特的性能,如使它具有对pH、温度和光等外界刺激产生敏感性.5种新型脂质体1)温度敏感脂质体:脂质膜在由/凝胶态0转到液晶结构时,其磷脂的脂酰链紊乱度及活动度增加,膜的流动性也增大,此时包封的药物的释放速率亦增大,此温度称为脂质体的相变温度.根据这一原理制备的脂质体成为温度敏感脂质体.2)pH敏感脂质体:根据肿瘤附近的pH值比周围正常组织低的事实,设计了pH敏感脂质体.其原理是pH低时可导致脂肪酸羧基的质子化而引起六方晶体(非相层结构)的形成.而它的形成则是膜融合的主要机制.如白喉霉素A pH敏感脂质体,DNA pH敏感脂质体.3)免疫脂质体:免疫脂质体是机体修饰的脂质体的简称.近年来,将癌细胞当作抗原细胞,使产生对抗这种癌细胞的单体,然后将这种抗体结合到脂质体上,从而使这种脂质体能够将药物定向输送到癌细胞,起到良好的疗效.4)掺入糖脂的脂质体:将糖脂链的一部分用棕榈酰或具有适当间隔基的胆淄醇基取代得到糖类衍生物,再与含药脂质体混合,在适当的条件下孵育,即得到掺入糖脂的脂质体.这种脂质体可改变其在组织内的分布,且稳定性好.5)前体脂质体:前体脂质体通常为干燥,具有良好流动性能的颗粒或粉末,贮存稳定,应用前与水水合可分散或溶解成等张的脂质体,这种脂质体解决了稳定性和高温灭菌等问题,为工业生产奠定了基础.6)聚合脂质体:聚合脂质体是构成脂质体的每个类脂分子通过共价键的形式连接起来的一种新型脂质体,通过共价键把脂质体的双分子膜与表面活性剂分子连接起来.可显著提高其稳定性,降低粒子的融合与聚集,使脂质体中药物渗漏显著降低,延长了有效期.7)磁性脂质体:磁性脂质体是在脂质体中掺入铁磁性物质制成.8)声振波敏感脂质体:将含有声振波敏感分子的脂质体药物给予患者,在其体外施声振波于所选择的靶位区域,使药物在脂质体内释放出,以增加组织细胞对药物的摄取,使靶位的药物浓度升高,从而降低全身毒性.9)光敏脂质体:光敏脂质体是将光敏物质的药物包裹在脂质体内,用来进行光学治疗,当在一定波长的光照射时,脂质体膜与囊泡物质间或脂质体之间发生融合作用而释放药物.无论是何种脂质体,都可分为3种类型:小单层状囊;大单层状囊和多层状囊.这3种类型的脂质体各有优缺点.各种类型脂质体的性能比较见表2.表2不同类型脂质体的性能比较结果Table2Performance of different type of liposome 脂质体种类优点缺点多层状囊的包封体积大,包封性能好,稳定相当好形状大小不均匀,难包封聚合物;很难有效地将包封物输送入皮肤细胞小单层状囊的形状大小均匀包封的有效体积较小,难包封聚合物,容易出现互溶现象.大单层状囊的能包封聚合物,包封的性能好,包封的体积大大小不均匀6脂质体研究展望研究证实,利用神经甘酯[30]或者聚乙二醇(PEG)衍生物对脂[31~34]质体进行表面修饰可以提高其稳定性.另外,Sunamoto等人[35~37]也利用多糖衍生物包覆脂质体,能够有效地延长脂质体的体内循环时间.除此之外,一系列的生物相容性合成高分子,无论是中性的或是荷电的,都已被用于提高脂质体的稳定性而得到较多的研究.近期的研究工作证实,高分子作为脂质体的包覆材料不仅只是扮演一个被动的保护角色,而且可能在实际上通过接受外来的刺激而参与控制药物的#33#2003年3月曹宁宁,等:脂质体的制备方法及研究进展释放过程.今后随着科学技术的发展和脂质体生产工艺研究的深入,相信会创造出更多更好的新型脂质体,使脂质体得到更广泛的应用.参考文献:[1]Bangham A D,Standish M M,Watkins J C.Diffussion ofunivalent inos across the lamella of swollen phospholipids [J].J.M ol.Biol.1965,13:238)252.[2]M artin C,Woodle,Danilo D L asic.Sterically stabilizedliposomes[J].Biochimica et Biophysica Acta,1992,1113:171)199.[3]王闻珠,邓英杰.脂质体肺部给药研究进展[J].沈阳药科大学学报,2000,17(3):226)229.[4]Lasic D D.L iposomes.From Physics to Application[M].Elvev ier:Amsterdam,1993.[5]Gregoriadis G.Liposome T echnology[M].Boca Rato n:CRC 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[3]吴伟蔚,杨叔子.故障诊断Ag ent研究[J].振动工程学报,2000,13(3):393)399.#35#2003年3月曹宁宁,等:脂质体的制备方法及研究进展。
叶酸相关文献整理
• • • • 元素整理： 叶酸在专著中偏向于使用英文简写（FA）表示，FA应该是比较共识性的叶酸表示方法 FA对人体血管内皮细胞有保护作用，而且它是通过促进反应而非直接反应；“保护— 卫士”是叶酸在心血管方面的元素 复合维生素用剂在效果上也许优于单一叶酸试剂
3、掩盖维生素B12缺乏的早期表现，而导致神经系统受损害。
《叶酸与肿瘤发生》、《叶酸重要性》报告整理
• • • • • • • • 六、富含叶酸的食物 绿色蔬菜莴苣、菠菜、西红柿、胡萝卜、青菜、龙须菜、花椰菜、油菜、小白菜、扁 豆、豆荚、蘑菇等 新鲜水果橘子、草莓、樱桃、香蕉、柠檬、桃子、李、杏、杨梅、海棠、酸枣、山楂、 石榴、葡萄、猕猴桃（首选）、梨、胡桃等 动物食品动物的肝脏、肾脏、禽肉及蛋类，如猪肝、鸡肉、牛肉、羊肉等 豆类、坚果类食品黄豆、豆制品、核桃、腰果、栗子、杏仁、松子等 谷物类大麦、米糠、小麦胚芽、糙米等 核桃油里也含有叶酸 这里可以从大众对于叶酸补充的常识认知方面采集元素，熟悉的一些蔬果形象可以代 表叶酸的属性
《叶酸与肿瘤发生》、《叶酸重要性》报告整理
• • 五、过量危害 叶酸是水溶性维生素，一般超出成人最低需要量20倍也不会引起中毒。凡超出血清与 组织中和多肽结合的量均从尿中排出。服用大剂量叶酸可能产生的毒性作用有：
1、干扰抗惊厥药物的作用，诱发病人惊厥发作；
2、口服叶酸350mg可能影响锌的吸收，而导致锌缺乏，使胎儿发育迟缓，低出生体重儿增加；
•
此处由叶酸的作用，我们可以提炼它功效性的一些元素：一 碳单位（一碳单位(one caron unit)指某些氨基酸分解代谢过 程中产生含有一个碳原子的基团，包括甲基、亚甲基、甲烯 基、甲快基、甲酚基及亚氨甲基等。）代谢；骨髓幼细胞
脂质体的研究进展及应用
脂质体的研究进展及应用作者：陈云灿刘帅刘小虎来源：《健康周刊》2018年第07期【摘要】脂质体是由脂质双分子层组成，内部为水相的一种闭合囊泡。
利用特殊的脂质材料或将脂质体进行修飾，从而赋予脂质体不同的特性使其作为药物载体是近年来新兴的一种研究领域，是涉及基础理论较多的一项新技术。
脂质体携带药物具有靶向性强、毒副作用小、半衰期长、运载量大等优点。
有关其研究很多，本文主要阐述脂质体作为药物载体的研究进展。
【关键词】脂质体药物载体靶向早在60年代初，英国Bangham等[1]发现，当磷脂分散在水中时能形成多层囊泡，类似于洋葱结构，且每一层均为脂质双分子层，各层之间被水相隔开，这种具有类似生物膜结构的双分子层小囊称为脂质体（liposome）。
近年来，随着生物技术的不断发展，脂质体的工艺逐步完善，脂质体在稳定性差、包裹药物量少等方面的问题逐一被克服。
本文对脂质体研究现状进行了综述，并总结了脂质体近来的应用。
1 脂质体的简介脂质体是磷脂分散于水相时，分子的疏水尾部倾向于聚集在一起，避开水相，而亲水头部暴露于水相中，形成具有双分子层结构的封闭囊泡。
在囊泡内水相和双分子膜内可以包载药物，类似于超微囊结构。
其一般由磷脂和胆固醇构成，是一种被广泛研究的药物递送系统。
制备脂质体的膜材料主要为类脂类成分，有磷脂和胆固醇等。
其中磷脂最常用。
胆固醇主要与磷脂结合，阻止磷脂聚集成晶体结构。
胆固醇趋向于减弱膜中类脂与蛋白质复合体间的连接，像“缓冲剂”一样起调节膜流动性的作用。
脂质体的制备技术较为成熟，传统方法主要有薄膜分散法、逆向蒸发法、乙醇注入法、高压均质法、超声法等；新开发的有薄膜分散—动态高压微射流法、动态高压微射流一冻融法、动态高压微射流—乙醇注入法、加热法、冷冻干燥法等。
脂质体的传统制备方法比较简单，适合小剂量制备，而不适合工业生产。
新型制备方法制备的脂质体具有包封率较高、粒径分布均一、无残留有机溶剂、可工业化大生产等优点，已经被广泛应用于食品、化妆品、药品等行业[2-6]。
关于脂质体作为疫苗佐剂的研究进展
在制备脂质体时，最常用的方法是传统薄膜蒸发法，使用这种方法制备脂质体不仅操作简单，程序也较少，因此备受人们欢迎。流感性病毒是一种囊膜病毒，这种病毒对有机溶剂具有敏感性。在制备流感疫苗脂质体时，使用薄膜蒸发被动载药法，能够使有机溶剂与疫苗之间无法直接接触。虽然薄膜蒸发被动载药法是一种有效的脂质体制备方法，但其也存在缺点，那就是残留的有机溶剂会大大减少蛋白质药物的生物活性。
（二）脂质体疫苗具有广泛性
不论是脂质体的组成还是脂质体的制备方法，都可以按照要求进行定制，使其达到特定的要求。亲水性抗原在脂质体的表面，亲脂性抗原包裹在亲脂空间内，在这两种抗原的包裹下，任何性质的抗原都经过纸质体理化性质调节后，都可以适应不同的电荷、不同的分子量大小，并且都可以被包裹。[4]
（三）脂质体疫苗具有靶向性
[6]瓦晓霞.添加脂质体和明矾佐剂的戊肝病毒的重组中和表位蛋白免疫小鼠的不同免疫效应[J].微生物学免疫学进展，2017，45(05):58.
参考文献
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三、脂质体疫苗的研究进展
（一）脂质体疫苗具有安全性与耐受性
InflexalV自从得到批准使用后，目前已经有四十多个国家在使用。InflexalV不仅有着较高的安全性，还有着较高的耐受性，有关数据显示，截止2018年底，InflexalV使用次数高达七千多万次。脂质体是由类细胞膜材料组成，能够进行生物降解[3]。
现代药剂学新进展
1.1 速释型口腔给药系统
• 药物经口腔粘膜吸收直接入血，具有快速起效，生物 利用度高（避免胃肠道和肝脏“首过效应”），提高 服药顺应性和临床疗效等特点。速崩和速溶技术是速 释型口腔给药系统的主要技术。
• 速崩技术系利用处方中崩解剂遇水快速膨胀特性，使 片剂快速崩解，促使药物快速释放，达到快速起效之 目的，采用该技术制备的片剂一般片型较小，硬度适 中。
交联/高聚物 已用于临床
肠溶和交联 已用于临床
岩藻糖胺
动物研究
解成小分子粘性物 及其衍生物 （定位和缓释）
酶依赖 结肠酶降解释药 果胶、多糖、
环糊精偶氮类高聚物等 临床研究
机械脉冲 外部控制释药
电磁/超声波
直接靶向 作用于M和巨噬细胞 靶向微球
动物研究 动物研究
3.2 脂质体技术新进展
• 脂质体（liposomes）是最早用于靶向给药的载体，因其生物相容 性好，载药及靶向效果明确，长期活跃在靶向制剂研究领域，随 着载体材料的改进和修饰，相继出现了多种类型的靶向制剂，如 免疫脂质体、长循环脂质体、前体脂质体、隐形脂质体、pH和热 敏感脂质体等，主动靶向型脂质体是其主要研究方向。
• 该制剂的关键技术是：有效控制药物粒径（适合肺部 给药的微粒粒径约为5μ m）和改进吸入装置。研究近 况见下表
微粒制备技术
技术名称 气流粉碎 球磨粉碎 喷雾干燥 超临界粉碎 水溶胶 控制结晶
技术特征
微粒特征
高速运动粒子间碰撞粉碎 不规则
硬质球体间碰撞粉碎
不规则
药物溶液喷雾干燥
均匀球体
CO2超临界粉碎 溶胶快速沉淀
口腔速崩和速溶技术
技术名称
类型
技术特征
分散型
速崩
脂质体的研究新进展
脂质体的研究新进展杨鹏波;张华【摘要】[目的]综述脂质体的应用和研究进展，为药物制成脂质体提供更多的选择。
[方法]查阅近几年国内相关的文献资料并总结脂质体在各方面的应用、新的制备方法和修饰方法及其各自的优点。
[结果]从脂质体的的应用、制备方法、修饰、质量评价等方面，可看脂质体与生物膜有着极好的相容性，作为载体有很大的优势，修饰后，能增强靶向性，提高药物的疗效，降低毒副作用。
[结论]随着新材料的产生和新技术的发展，脂质体的优势将更加显现脂质体作为一种新型的药物载体，与生物膜具有相似性，具有多种优良特性，改变了传统的给药方式。
经过近40年的研究，已到广泛的应用。
%[Objective]This paper summarizes the latest literature,which can offer more choices for making liposomedrug.[Methods]This article summarizes the application of liposomes in al aspects and new preparation methods and modification methods and their respective advantages. [Results]Liposome as a new type of drugcarrier,which has similarity with biological membrane,has many good qualities and changes the traditional way to give medicine. [Con-clusion]Liposome has the broad application after nearly forty years of research.【期刊名称】《浙江中医药大学学报》【年(卷),期】2013(000)007【总页数】4页(P936-939)【关键词】脂质体;分类;制备方法;联用技术;质量评价【作者】杨鹏波;张华【作者单位】山东中医药大学济南 250355;山东中医药大学济南 250355【正文语种】中文【中图分类】R282.71脂质体是由脂质双分子层 (由磷脂和胆固醇组成）构成的封闭囊泡，它具有很多的优良性质，如具有细胞的亲和性和靶向性、缓释性、减低药物毒性、提高药物稳定性、透皮吸收效率高、可以携带药物进入细胞、避免耐受性、改变给药途径等[1]。
应答式释药系统类型及其特点的研究进展
应答式释药系统类型及其特点的研究进展王鹏;王广明;易佳;龚莉【摘要】应答式释药系统是近年发展起来的智能给药系统，可依赖外界环境的刺激或生物体内的反馈调节控制药物的释放。
应答式释药系统主要分为外调式释药系统和自调式释药系统。
本文主要对这两类释药系统的类型、特点及作用原理进行阐述，期望为其研究发展提供参考。
【期刊名称】《山东医药》【年(卷),期】2015(000)029【总页数】3页(P96-98)【关键词】应答式释药系统;生物节律;外调式释药;自调式释药【作者】王鹏;王广明;易佳;龚莉【作者单位】天津泛博生物科技有限公司，天津300384; 陶朱翁天津生物医药技术有限公司;天津泛博生物科技有限公司，天津300384; 陶朱翁天津生物医药技术有限公司;天津泛博生物科技有限公司，天津300384; 陶朱翁天津生物医药技术有限公司;天津泛博生物科技有限公司，天津300384; 陶朱翁天津生物医药技术有限公司【正文语种】中文【中图分类】R943应答式释药系统是依赖外界因素或生物体内的信息反馈，自动调节释药量，以满足不同患者的用药需求，达到预防和治疗疾病的目的。
该释药系统有开环和闭环两种体系。
开环体系又称脉冲或外调式释药系统，是利用外界因素的变化来调节药物释放;闭环体系又称自调式释药系统，是利用疾病导致的体内某些化学物质的变化，依赖于生物体内的信息反馈来自动调节释药量。
本文结合文献就应答式释药系统的不同类别及其特点进行整理及总结，以期为该释药系统的发展提供参考。
1 外调式释药系统外调式释药系统又称脉冲释药系统，其设计目标不同于控释制剂，不是维持稳定的血药浓度，而是根据生理治疗的需要，按照时辰药理学原理，在疾病发作前按预定时间单次或多次释放药物，减少服药次数以及药物可能引发的不良反应，从而避免某些药物因持续高浓度造成的受体敏感性降低和细菌耐药性的产生。
该释药系统适用于口服、注射、埋植、眼用等多种释药途径，根据技术的不同，可分为包衣膜控释型、渗透压调节型、定时塞脉冲胶囊、物化技术触发型等。
脂质体制备方法及其研究进展
脂质体的制备方法及其研究进展中图分类号:r94 文献标识:a 文章编号:1009-4202(2010)06-204-01摘要本文介绍了目前常用脂质体的两大类制备方法:被动载药法和主动载药法。
被动载药法适于脂溶性强的药物;而主动载药法适于两亲性的药物。
关键词脂质体主动载药被动载药脂质体(liposome)又称为类脂小球或液晶微囊,是一种定向药物载体,属于靶向给药系统的一种药物新剂型[1],脂质体作为一种新型药物载体,有利于增强药物的靶向性,提高药物的生物利用度,增加药物的稳定性,降低药物的毒副作用,达到药物控释缓释的目的。
在制备含药脂质体时,根据药物装载的机理不同可分为“被动载药”和“主动载药”两大类。
一、被动载药法被动载药是指先将药物溶于水相或有机相中,然后按适宜的方法制备含药脂质体,该法适于脂溶性强的药物,所得脂质体具有较高包封率。
常用的被动载药法有薄膜分散法、逆相蒸发法、冷冻干燥法、注入法等。
1.薄膜分散法将磷脂和胆固醇等类脂及脂溶性药物溶于有机溶剂,然后将此溶液置于圆底烧瓶中旋转减压蒸干,磷脂在烧瓶内壁上会形成一层很薄的膜,然后加入缓冲溶液,充分振荡烧瓶使脂质膜水化脱落,即可得到脂质体。
胡静等[2]用简单的薄膜分散法研究了硫唑嘌呤(aza)脂质体包封率的影响因素。
2.逆向相蒸发法将磷脂等膜材溶于有机溶剂中,短时超声振荡至形成稳定的w/o 乳液,然后减压蒸发除掉有机溶剂,达到胶态后滴加缓冲液,旋转蒸发使器壁上的凝胶脱落,然后在减压下继续蒸发,制得水性混悬液,除去未包入的药物,即得大单层脂质体脂质体。
此法一般适用于包封水溶性药物、大分子生物活性物质等。
吴骏等[3]使用逆相蒸发法制备阿昔洛韦acv脂质体。
3.冷冻干燥法脂质体混悬液在贮存期间易发生聚集、融合及药物渗漏,且磷脂易氧化、水解,难以满足药物制剂稳定性的要求。
1978 年vanleberghe 等首次报道采用冷冻干燥法提高脂质体的贮存稳定性。
叶酸药理作用研究新进展
叶酸药理作用研究新进展叶酸是一种广泛存在于绿色蔬菜中的B族维生素，由于它最早从植物叶子中提取而得，故命名为"叶酸"。
叶酸的化学名为"蝶酰谷氨酸"，系由喋啶酸、对氨基苯甲酸与氨酸结合而成。
叶酸对人体的重要营养作用早在1948年即已得到证实，人类（或其他动物）如缺乏叶酸可引起巨红细胞性贫血以及白细胞减少症。
此外，研究还发现，叶酸对孕妇尤其重要。
如在怀孕头3个月内缺乏叶酸，可导致胎儿神经管发育缺陷，从而增加裂脑儿，无脑儿的发生率。
其次，孕妇经常补充叶酸，可防止新生儿体重过轻、早产以及婴儿腭裂（兔唇）等先天性畸形。
近几年来，国内外学者陆续发现了叶酸有不少令人感举的新用途，其中包括：1、抗肿瘤作用国外研究人员发现，叶酸可引起发癌细胞凋亡，对癌细胞的基因表达有一定影响，故属于一种天然抗癌维生素。
2、对婴幼儿的神经细胞与脑细胞发育有促进作用国外研究表明，在3岁以下的婴儿食品中添加叶酸，有助于促进其脑细胞生长，并有提高智力的作用。
美国食品与药物管理局（FDA）已批准叶酸可添加于婴儿奶粉中作为一种健康食品添加剂。
3、其他作用国内外研究人员发现：叶酸可作为精神分裂症病人的辅助治疗剂，它对此病有显著的缓解作用。
此外，叶酸还可用于治疗慢性萎缩性胃炎、抑制支气管鳞状转化以及防治因高同型半胱氨酸血症引起的冠状动脉硬化症、心肌损伤与心肌梗塞等。
总而言之，叶酸成为继维生素C、维生素E之后国际市场上新崛起的一种保健维生素产品，其市场前景十分广阔。
叶酸是由喋啶，对氨基苯甲酸和谷氨酸残基组成的一种水溶性B族维生素，亦称为维生素BC或维生素M；为机体细胞生长和繁殖所必需的物质。
帮助蛋白质的代谢。
并与维生素B12共同促进红细胞的生成和成熟。
是制造红血球不可缺少的物质。
在体内叶酸以四氢叶酸的形式起作用，四氢叶酸在体内参与嘌呤核酸和嘧啶核苷酸的合成和转化。
在制造核酸（核糖核酸、脱氧核糖核酸）上扮演重要的角色。
叶酸临床应用研究进展
结论
叶酸对于减少新生儿缺陷和降低神经 管缺陷风险具有重要意义。
叶酸在不良妊娠结局和某些妇科肿瘤的预 防中具有积极作用。
叶酸在心脑血管疾病和自身免疫性 疾病的预防中也有一定作用。
研究不足与展望
叶酸在预防不良妊娠结局的作用机制尚需进一步 探讨。
需要关注叶酸在心脑血管疾病和自身免疫性疾病 中的研究进展，进一步探索其作用机制和适用范 围。
促进神经突触生长
叶酸通过促进神经突触生长因子的表达和分泌，促进神经突 触的生长和连接。
叶酸对认知功能的影响及作用机制
改善认知功能
叶酸通过调节脑部神经递质的合成和分泌，改善认知功能，如记忆和学习能 力。
促进脑部血管健康
叶酸可以促进脑部血管内皮细胞的健康，改善脑部血液循环，提高认知功能 。
叶酸在免疫调节中的作用及机制
叶酸生物学作用
1 2
细胞分裂和DNA合成
叶酸在细胞分裂和DNA合成过程中发挥重要作 用，是细胞生长和发育所必需的营养素。
血红蛋白合成
叶酸参与血红蛋白的合成，对于红细胞的形成 和功能发挥至关重要。
3
其他作用
叶酸还与免疫功能、心血管健康等方面有关联 。
叶酸与临床疾病的关系
叶酸缺乏症
叶酸缺乏可能导致巨幼细胞贫血、 DNA合成障碍、神经管缺陷等问题 。
饮食补充
通过调整饮食习惯，增加富含叶酸的食物摄入，也能 够满足人体对叶酸的需求。
叶酸补充的注意事项
01
03
过量摄入叶酸的危 害
虽然适量的叶酸对于预防神经管 缺陷和降低妊娠期并发症风险具 有重要意义，但是过量摄入叶酸 也会影响锌的吸收，从而导致胎 儿发育不良
02
补充时间
脂质体主动载药技术研究进展
脂质体主动载药技术研究进展一、本文概述随着生物医学工程的不断发展，药物传递系统作为连接药物研发与临床应用的关键桥梁，其重要性日益凸显。
在众多药物传递系统中，脂质体作为一种生物相容性好、毒性低、能够有效保护药物并提高药物靶向性的载体，受到了广泛关注。
脂质体主动载药技术，作为脂质体研究领域的热点之一，通过主动调控脂质体的组成、结构和功能，实现药物的高效、精准输送，对于提高药物疗效、降低副作用、提升患者生活质量具有重要意义。
本文旨在对脂质体主动载药技术的研究进展进行系统性梳理和总结，以期为相关领域的科研工作者和从业人员提供有益的参考和启示。
本文首先将对脂质体主动载药技术的基本概念、原理及其发展历程进行简要介绍，为后续研究内容的展开奠定基础。
随后，重点围绕脂质体主动载药技术的关键要素，如脂质体的制备工艺、药物的装载与释放机制、靶向性的实现策略等进行深入探讨。
本文还将对脂质体主动载药技术在不同疾病治疗领域的应用案例进行分析，以展示其在实际应用中的潜力和优势。
本文将对脂质体主动载药技术面临的挑战和未来的发展趋势进行展望，以期为推动该技术的进一步发展提供有益的思考和建议。
二、脂质体主动载药技术的基本原理脂质体主动载药技术是一种基于细胞膜转运机制的先进药物传递系统，其基本原理在于利用脂质体的特殊结构和性质，通过主动靶向和/或主动转运的方式，实现药物的高效、精准和可控释放。
脂质体是由磷脂双分子层构成的纳米级囊泡，其结构与生物细胞膜相似，因此具有良好的生物相容性和细胞膜融合能力。
这种结构特点使得脂质体能够包裹水溶性或脂溶性药物，并在体内运输过程中保持稳定。
主动载药技术的关键在于利用细胞膜上的转运蛋白或受体，通过配体-受体相互作用或主动转运机制，将药物定向输送到病变组织或细胞。
这种主动靶向策略可以显著提高药物在目标部位的浓度，降低全身副作用，并增强治疗效果。
脂质体还可以通过调节其表面性质（如电荷、亲疏水性等），实现药物在体内的长循环和缓释。
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华 西 药 学 杂 志
第 22卷
显著提高了脂质体与肿瘤细胞的结合能力 ,工作原理见图 1[7 ] 。 FA 脂质体作为抗癌药物主动靶向载体 ,除具有一般脂 质体共同的特点外 ,还显示出良好的主动靶向性 ,靶向应用 范围广泛 ,药物投递效率提高 ,制备工艺相对简单 ,具较强组 织穿透性及低免疫原性等优点 [8 ] 。
参考文献 :
[ 1 ] B rzezinska A , W inska P, Balinska M. Cellular aspects of folate and antifo2 late m em brane transport [ J ]. Acta B iochem Pol, 2000, 47 (3) : 735 - 749.
表 1 叶酸受体和配体的结合力 [ K i( ×10 - 9 m o·l L - 1 ) ]
受体及配体
β - FR
叶酸
1. 5
5 - 甲基四氢叶酸 (6S)
55. 0
5 - 甲基四氢叶酸 (6R )
7. 5
5 - 甲酰基四氢叶酸 (6S)
800. 0
5 - 甲酰基四氢叶酸 (6R) 64. 0
磺胺
119 ×103
叶酸臂的制备决定叶酸 - 脂质体的靶向性 。文献 [9 ]首次将 叶酸的羧基与聚乙二醇二胺的末端氨基连接制备叶酸臂 ,进 而获得叶酸脂质体 ,结果显示脂质体与肿瘤细胞的结合能力 明显提高 。文献 [10 ]所制叶酸脂质体粒径分布范围为 85 ～ 350 nm , 平均粒径为 200 nm。 114 叶酸脂质体介导的肿瘤靶向治疗
[ 2 ] Shen F, W u M , Ross JF, et a l. Folate recep tor type gamm a is p rim arily a secretory p rotein due to lack of an efficient signal for glycosylphosphatidyli2 nositol modification: p rotein characterization and cell type specificity [ J ]. B iochem , 1995, 34 (16) : 5660 - 5665.
[ 14 ] V inogradova O I, L ebedeva OV , Vasilev K, et a l. M ultilayer DNA /poly
( allylam ine hydrochloride) m icrocap sules: assem bly and m echanical p rop2 erties[ J ]. B iom acromolecules, 2005, 6 (3) : 1495 - 1502. [ 15 ] Yuasa H , Kanaya Y, Om ata K. Studies on internal structure of tablets. III. M anufacturing of tablets containing m icrocap sules [ J ]. Chem Pharm B ull ( Tokyo) , 38 (3) : 752 - 756. 收稿日期 : 2006 - 08
虽然众多体内外研究证据已提示叶酸脂质体在肿瘤靶 向治疗中的潜在应用价值 [14 ] ,但距离现实临床应用尚有很 大距离 ,有诸多亟待解决的问题 。诸如 :如何提高叶酸脂质 体复合物与其受体的结合能力 、如何提高叶酸脂质体的在体 内的稳定性 、如何提高叶酸脂质体在体外的稳定性 、如何改 进载药方法以提高叶酸脂质体对各种类型药物的载药效率 、 如何改进靶向性的检测方法以及缩小体外和体内靶向作用 的差异等 。如果这些问题得以解决 ,那么将为肿瘤靶向治疗 开辟一条富有前途的道路 。
叶酸脂质体的研究进展
徐 俊 , 蔡绍晖 3
(暨南大学药学院 , 广东 广州 510612)
提要 : 发展选择性破坏肿瘤组织的肿瘤靶向治疗已成为当今肿瘤治疗的主导方向 。鉴于许多恶性肿瘤细胞膜表面叶酸受体活性和数量显著
高于正常细胞 ,叶酸脂质体通过叶酸分子修饰脂质体所获得的主动受体型靶向脂质体 ,在肿瘤靶向治疗中具有潜在应用价值 。本文就叶酸受
基于叶酸受体介导的肿瘤靶向治疗研究正在国内外多 个实验室展开 。虽然相关研究刚起步 ,大部分尚处于细胞实 验和动物实验阶段 ,但其治疗策略在肿瘤靶向治疗中已显示 出良好的临床应用前景 。目前由叶酸脂质体加载的效应分 子已涉及小分子抗肿瘤化学药物 、基因药物及蛋白毒素等 。 11411 介导小分子化疗药物的肿瘤靶向投递 文献 用 [11 ] 叶酸脂质体偶联柔红霉素 ,分别导入体外培养的 KB 细胞 、 中国仓鼠卵巢细胞和人急性髓性白血病细胞 ,结果表明细胞 对复合柔红霉素的摄取比对游离柔红霉素的摄取分别增强 914、4010、416倍 ,同时药物对 KB 细胞和中国仓鼠卵巢细胞 的毒性也分别增强了 18倍和 49倍 。文献 [12 ]结果显示 ,在小 鼠腹水肿瘤中 ,用叶酸脂质体包裹的钙黄绿素比无叶酸靶向 的脂质体包裹的钙黄绿素的吸收增强了 10 倍 ;相对于给予 相同剂量非叶酸靶向的柔红霉素脂质体的小鼠 ,被柔红霉素 叶酸脂质体治疗的小鼠显示出明显肿瘤抑制作用 ,同时生存 时间延长了 47%。文献 [10 ]以 Hela细胞株作为模型 ,用叶酸 脂质体包裹钙黄绿素导入体内 ,结果说明 Hela细胞株摄取 叶酸脂质体量均在普通脂质体的 4倍以上 。且 200 nm 粒径 的叶酸脂质体能通过细胞膜上叶酸受体介导内吞入胞 ,并能 显著靶向富集叶酸受体的肿瘤细胞 。 114. 2 介导基因药物的肿瘤靶向投递 用叶酸脂质体与寡 核苷酸偶联 ,以 KB细胞作为模型 ,将其导入体外培养的 KB 细胞 。发现细胞摄取复合反义寡核苷酸的能力较游离反义 寡核苷酸增强 16 倍 。在复合反义寡核苷酸作用 48 h 后 , 90%的 KB 细胞生长受到抑制 ,同时细胞膜上的上皮生长因 子受体数目明显减少 。 11413 介导蛋白毒素的肿瘤靶向投递 文献 [13 ]在普通叶 酸脂质体中加入了十八 - 9 - 烯醇制备成一种 pH 敏感脂质
华西药学杂志 W CJ ·PS
2007
,
22
(
2
)
:
197～198
[ 12 ] Sun G, Zhang Z. M echanical p roperties of m elam ine - form aldehyde m icro2 cap sules[ J ]. J M icroencap sul, 2001, 18 (5) : 593 - 602.
体 ,采用这种脂质体包裹阿糖胞苷 , 利用 KB 细胞作为模型 。 显示 ,用 pH敏感的叶酸脂质体包裹的阿糖胞苷比非 pH 敏 感的叶酸脂质体包裹的阿糖胞苷对 KB 细胞的毒性提高了 17倍 。
2 存在的问题与展望
图 1 叶酸脂质体工作示意图
113 叶酸脂质体制备的技术路线 制备可分为叶酸臂的制备及其与脂质体的连接 。其中 ,
5, 10 - 亚甲基四氢叶酸 (6S) 4. 5
5, 10 - 亚甲基四氢叶酸 (6R ) 6. 2
α - FR 0. 35 1. 0 4. 0 7. 0 13. 0 113. 8 0. 4 1. 3
叶酸衍生物带入细胞 。首先 ,叶酸及其衍生物与膜表面叶酸 受体结合 ,富集在靶细胞膜特定区域 ,该区域向胞浆内陷形 成胞内体 ,在酸性 (pH5. 0～5. 5)胞内体中受体与配体分离 , 受体返回细胞膜表面 ,而内化的配体或被溶酶体降解 ,或由 此释放入胞液 。研究发现 ,在生理状态下 ,叶酸受体在肺 、胸 腺 、肾 、脉络丛 、胎盘中呈低水平表达 。而在某些肿瘤组织 , 叶酸受体却表现出高水平表达 。恶性细胞系比正常细胞系 的叶酸受体高出 20 ～200 倍 [4 ] 。叶酸受体的表达水平不仅 与肿瘤组织的恶性程度及转移侵袭力呈正相关 ,且转移瘤比 原位瘤表达更多叶酸受体 [5 ] 。文献等 [6 ]测得 α - FR 在卵巢 癌 、子宫内膜癌 、睾丸绒毛膜癌 、结肠癌 、肾癌 、乳腺癌 、肺癌 等来源于上皮组织的肿瘤组织高度表达 , 其表达水平常是 正常组织的 100～300 倍 ;在头颈部鳞状细胞癌及粒系白血 病等非上皮来源的癌组织 ,则以 β - FR特异性高表达为主 。 由此 ,α - FR受体可能是实现实体瘤靶向治疗的理想靶标 ; β - FR受体可能作为头颈部鳞状细胞癌及粒系白血病等靶 向治疗的潜在靶标 。 112 叶酸脂质体的特点
体及其在肿瘤细胞的表达 、叶酸脂质体工作原理及其制备技术 、叶酸脂质体介导的肿瘤靶向治疗等研究进展做一综述 。
关键词 :叶酸 ; 脂质体 ; 靶向制剂 ;肿瘤
中图分类号 : R94
文献标识码 : B
文章编号 : 1006 - 0103 ( 2007) 02 - 0197 - 02
临床常用的抗肿瘤药物多因缺乏对肿瘤组织选择性 ,在 杀伤肿瘤细胞的同时常不可避免地损伤正常细胞 。因此 ,选 择性破坏肿瘤组织的肿瘤靶向治疗已成为当今肿瘤治疗的 主导方向 。靶向给药系统为肿瘤靶向治疗的发展提供了重 要的技术支持 。相对于利用抗原 /抗体或配体 /受体特异性 结合作用实现药物靶向传递的主动靶向载体系统 ,传统脂质 体载药技术因缺乏主动识别过程 ,其组织选择性低 ,靶向性 不理想 。某些恶性肿瘤细胞膜表面叶酸受体 ( FR )活性和数 量显著高于正常细胞 。现就叶酸 ( FA )受体及其在肿瘤细胞 的表达 、叶酸脂质体工作原理及其制备技术 、加载抗肿瘤药 物的叶酸脂质体的肿瘤靶向治疗等方面的研究进展做一综 述。
1 叶酸脂质体的研究
111 叶酸受体及其在肿瘤细胞的表达 FA受体是一种由糖基化磷脂酰肌醇 ( GP I) 连接的胞膜