头孢呋辛

来，由于森林砍伐、烧荒造田、城镇建设等原因，其自然生境遭到了十分严重的破坏。加之该属植物可供药用的种类较多，民间又有取其花、茎叶入药，以及制作凉茶、煮水擦身等习俗，且多为直接砍下枝条，然后采花的方式利用，使其植株受到很大破坏。特别是近十几年来，有些地方有人上山大量挖取树根来制作根雕、盆景等，对该属植物自然资源更是造成了毁灭性的破坏。因此，在野外调查时很多地方已很难发现该属植物的踪迹。鉴于这种状况，目前我省迫切需要建立忍冬属植物种质资源基因库，特别是对有药用价值的种类加以保护，以利于能够长期利用该属药用植物资源。

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中药材，!$$/，!$（%）：((,#

（收稿日期(’’(0’+0!/

）【药物化学】

头孢呋辛酯制备工艺的改进

林建雄

洪晓云

肖秋书（汕头金石制药总厂，广东汕头%!%’-!

）摘

要

以头孢呋辛钠为原料，从制备（!，"）1乙酸!1溴乙酯开始，经酯化反应的溶剂沉淀过程无须分离直接制得高纯度非晶型的头孢呋辛酯。本制备方法简便，适于工业化生产。关键词

头孢呋辛酯；合成；工艺改进；生产

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头孢呋辛酯是>M 79:公司开发的一个前体药

物

［!］，口服后在体内被非特异性酯酶水解释放头孢呋辛而呈现抗菌作用。文献指出有生物利用价值的头孢呋辛酯是无晶型的，而且其中!0乙酰氧乙基上不对称碳的!7和"7异构体接近等摩尔比的混合物的生物

利用度高于任何一种异构体［(］。这一特性尤其是晶

型问题以往几乎成为其制剂处方研究中主要的难题，

国内曾发表用有机溶剂重结晶进行晶型研究［,］，或采

用固态分散技术改善溶出［-，%］等的研究报道。

头孢呋辛酯可由头孢呋辛或其碱金属盐或铵盐与（!，"）1乙酸!1

溴乙酯制得，经典的后处理方法是从乙酸乙酯与醚的混合溶剂中得到纯度较高的结晶，或者直接挥散溶剂而得到纯度较差的无定形粉末。通常要将结晶溶于有机溶剂并经由喷雾干燥、滚筒干燥或冷

冻干燥等特定工艺转化为无晶型粉末

［(］，显然存在操作烦琐、消耗大量有毒或易爆溶剂且需专用设备等缺点。较早的研究往往在溶剂沉淀法的最后步骤中加入诸如丙酮、甲醇、二氧六环、二氯甲烷、异丙醚、石油醚

或四氢呋喃等溶剂

［(，/］。作者以头孢呋辛钠为原料，用与酯化反应相同的

’

&!第!&卷第,期广东药学院学报

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溶剂配套制备了（!，"）!乙酸"!溴乙酯，根据文献中强极性溶剂沉淀法［#］，改用价廉易得的乙酸，并针对粗品情况改变溶剂量从而简化了纯化步骤，顺利制得符合标准的无定形产物。本方法具有操作简便、安全、适用于工业化生产的优点。反应过程如图"

。

图"头孢呋辛酯的合成

!实验部分

!$!（!，"）!乙酸"!溴乙酯的制备

在冰盐浴冷却下的%&’()，)!二甲基乙酰胺中

加入%$&*乙醛、+$,*乙酰溴和"-’*无水氯化锌，

反应,.，混合液不经分离直接供下一步反应使用。

!$"头孢呋辛酯的制备

-&*头孢呋辛钠混悬于+&’()，)!二甲基乙酰

胺中，充分搅拌下加入制备（!，"）!乙酸"!溴乙酯的反

应混合液，冰盐浴下搅拌"$/.后加入&$/*碳酸钾，

继续维持"$/.后倾入另一个盛有-&&’(的%0碳

酸氢钠的水溶液和-&&’(乙酸乙酯的容器中，室温

下搅拌".；分离有机相，经"&&’(的-’12／(盐酸洗

涤后用,&’(含有-&0氯化钠和"$/0碳酸氢钠的

水溶液洗。水洗液合并，用"&&’(乙酸乙酯萃取；合

并有机相，加-*活性炭，室外温下搅拌&$/.，过滤，

碳渣用/&’(乙酸乙酯分两次洗涤，在室温下，滤液

用旋转蒸发仪减压浓缩成泡沫状粗品。

所得粗品加"%&’(的3/0乙酸溶解后倾入强力

搅拌的"&&&’(纯化水（预冷至,4）中，持续充分搅

拌&$/.至沉淀完全，过滤并用冷的纯化水洗涤，将滤

饼再混悬于,&&’(冷的纯化水中搅拌"&’56，过滤，

用冷纯化水洗涤，,&4下真空干燥，得白色产物-&$"

*，收率+#$30，78和9:(;谱图与对照品（无晶型）

一致，镜检无消光位和双折射现象［+］。

"讨论

"$!反应中使用过量的（!，"）!乙酸"!溴乙酯有利

于充分利用头孢呋辛；前者的剩余量经碱溶液处理成

无机溴化物后与其他无机杂质一同转入水相而除去。

本文的实验条件下主要的副产物还包括头孢母核上的

!%!异构体、#!位侧链肟的甲氧基转为顺式构型的

构体以及未反应或脱去乙酰氧基的头孢呋辛等有机杂

质，按质量标准［3］检查结果：!%!异构体、#$异构体和杂

质总量分别得以控制在&$/0、&$,0和"$"0以内；

!$和"$异构体的比率保持在合格的范围，两者含量合

计大于3#0。

"$"与文献［#］提示的溶剂包括=>?@、=>A或甲酸

比较，改用乙酸对于去除有机杂质的效果更为有利。

实验过程中操作温度偏高等因素存在促使异构体增加

的趋势，适度增加乙酸的用量不仅有助于除去有机杂

质，而且可避免在溶解过程温度过度升高。

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（收稿日期-&&-Q&#Q-P）

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第%期林建雄，等：头孢呋辛酯制备工艺改进