青霉素的作用及药用化学原理

青霉素的药物化学原理

作者：07级化学与分子工程学院

马志勇 00710020

李跃星 00710021

胡墨 00710007

张振宇 00710022

青霉素的药物化学原理

摘要：

本文主要对青霉素的发现、组成、作用机理、合成、一些缺点及其发展前景做了简单的介绍。

关键字：青霉素，发现，种类，机理，合成，不良反应，前景

正文

一、青霉素的发现——人类医学史上的一个里程碑

青霉素是最早发现的抗生素。1928年，英国细菌学家弗莱明（Fleming）在实验室中无意发现，培养皿中的葡萄球菌由于被污染而长了一大团霉，在霉团周围的葡萄球菌均被杀死，而在离霉团较远的葡萄球菌仍然存活。他把这种霉团接种到无菌的培养基上，这种霉菌生长很快，形成一个白中透绿的霉团。通过鉴定，他发现这种霉菌是青霉菌的一种，葡萄球菌、链球菌和白喉杆菌等都能被它抑制。这种经过过滤而含霉菌分泌物的液体叫做“青霉素”。1929年，弗莱明（Fleming）发表了学术论文，报告了他的发现，但当时未引起重视，而且青霉素的提纯问题也还没有解决。40年代，英国牛津大学生物化学家钱恩和物理学家弗罗里通过对青霉菌的培养和青霉素的分离、提纯和强化，并在小白鼠身上做实验，证明了青霉素的功效。从此，青霉素便大量生产，拯救了千百万肺炎、脑膜炎、脓肿、败血症患者的生命，及时抢救了许多的伤病员。青霉素的出现，当时曾轰动世界。为了表彰这一造福人类的贡献，弗莱明、钱恩、弗罗里于1945年共同获得诺贝尔医学和生理学奖。

图1青霉素发明者、英国科学家弗莱明在他的实验室内图2澳大利亚病理学家霍华德•弗罗里因进行青霉素化学制剂的研究，而与弗莱明分享1945年诺贝尔生理学和医学奖。

二、青霉素的种类

抗生素原称抗菌素，是指由细菌、放线菌、真菌等微生物经培养而得到的在一定浓度下对病原体有抑制和杀灭作用的一种产物，而青霉素类抗生素是β-内酰胺类中一大类抗生素的总称，目前已发展了三代：第一代青霉素指天然青霉素，如青霉素Ｇ（苄青霉素）；第二代青霉素是指以青霉素母核——６－氨基青霉烷酸（６－ＡＰＡ）改变侧链而得到的半合成青霉素，如甲氧苯青霉素、羧苄青霉素、氨苄青霉素；第三代青霉素是母核结构，它带有与青霉素相同的β－内酰胺环，但不具有四氢噻唑环，如硫霉素、奴卡霉素。天然的青霉素共有7种，其中以青霉素G效用较好，含量也比其它青霉高。

表1 七种天然的青霉素

生物合成的或以6-氨基青霉烷酸（6-APA）半合成的青霉素，它们具有下面共同的基本结构：

（注：图１中的R即表1中所示的R。）

图3

半合成青霉素主要是通过对天然青霉素的侧链进行化学改造而合成的。

三、青霉素的作用机理

青霉素霉素的抗菌作用是：低浓度时抑菌，高浓度时杀菌，但机理却比较复杂。

已发现所有细菌以及衣原体等的细胞膜上均具有一些能与青霉素和其它β-内酰胺类抗生素结合的蛋白，即青霉素结合蛋白（penicillin binding proteins, PBPs）。这些存在于细菌细胞内膜上的青霉素结合蛋白是青霉素作用的靶分子。

PBPs系分子量为4万到12万的膜蛋白，是细菌细胞壁合成过程中不可或缺的具有催化活性的D,D-肽酶，如转肽酶、羧肽酶、肽链内切酶等，它们是在细菌生长过程中起重要作用的蛋白质。不同细菌PBPs种类及数量有很大差异，例如金黄色葡萄球菌有4种PBPs，大肠杆菌则至少有7种。青霉素和其它β-内酰胺类抗生素作为PBPs底物的结构类似物，竞争性地与酶活性位点共价结合，从而抑制PBPs，干扰细菌细胞壁的合成，以达到杀灭细菌的作用。细菌对β-内酰胺类的敏感性主要由于其PBPs对这类药物具有高亲和力，各种PBPs 与不同β-内酰胺类的亲和力有所不同。

大肠杆菌E的高分子量PBPs(PBP1a和1b)包含有与肽多糖合成有关的转肽酶，而其它的PBPs对维持细菌杆状形态和菌体分裂间隔形成是必需的。PBPs中最重要的一种PBP即为转肽酶，转肽酶的抑制可导致球形细胞形成，并迅速溶解。然而其它的PBPs活性的抑制可能使溶解延迟(PBP2)，或产生线状细菌(PBP3)。

青霉素β-内酰胺环中的酰胺键可使转肽酶乙酰化而失活，从而阻碍细菌细胞壁黏肽合成，在使细菌合成细胞壁缺损的同时，还使细菌细胞壁中的自溶酶抑制剂失活，使自溶酶活化，从而导致菌体细胞裂解。

细菌细胞壁具有保护和维持细菌正常形态的功能，主要成分为胞壁黏肽(mucopeptide,也称肽聚糖，peptidoglycan)，是由两股改变氨基糖的线性多糖链(N-乙酰葡萄糖胺，N-acetylglucosamine, GNAC；N-乙酰胞壁酸，N-acetylmuranic acid, MNAC)通过肽链交联而成。1革兰阳性细菌细胞壁有50-100个分子厚，而革兰阴性细菌仅1-2个分子厚。其生物合成可分为3个阶段：①胞质内黏肽前体的形成；②胞质膜上为乙酰胞壁五肽与乙酰葡萄糖胺连接；③在细胞膜外，通过转肽作用完成交叉连接过程。

青霉素含有高活性β-内酰胺环，与连接MNAC的五肽的最后二肽（即D-丙氨酰-D-丙氨酸）结构相似，转肽酶与β-内酰胺环的酰胺键共价结合，形成乙酰化转化酶，使转肽作用不能进行，交叉联结受阻，致细胞壁缺损，而失去保护屏障。由于菌体内渗透压高，在等渗环境中水分不断渗入，致细胞肿胀、变形，在自溶酶激活影响下，细菌破裂溶解而死亡。

1 革兰阳性菌、革兰阴性菌是根据对细菌进行革兰氏染色的结果来区分的。如果将细菌作革兰氏染色，凡染后菌体呈紫色的，称“革兰氏阳性菌”，菌体呈伊红色，称“革兰氏阴性菌”。无论阳性菌还是阴性菌都有杆菌和球菌。葡萄球菌、大肠杆菌、绿脓杆菌是临床最为常见的病原菌，葡萄球菌属于革兰阳性球菌，大肠杆菌属于革兰阴性菌中的肠杆菌科，除大肠杆菌以外，临床较常见的肠杆菌科细菌还有变形杆菌、沙门氏菌、克雷白杆菌；绿脓杆菌属于假单胞菌，为非发酵菌，是临床常见的较耐药革兰阴性杆菌。