5_羟色胺系统与药物成瘾的关系研究进展

5-羟色胺系统与药物成瘾的关系研究进展

马兰花，李新旺，张静

（首都师范大学教育科学学院心理学系北京100037）

1前言

药物成瘾是一种涉及到中枢神经系统功能变化的精神疾病，研究证明与多种神经递质密切相关，如多巴胺（dopamine，DA）系统在药物奖赏效应中的作用。5-羟色胺（serotonin,5-HT）系统起源于中缝核投射到黑质纹状体、边缘系统和皮层。目前越来越多的研究证实5-HT系统与药物成瘾有密切关系，5-HT受体活化与神经递质释放能够影响成瘾药物的多种效应和神经兴奋性传导过程。5-HT系统对脑内涉及动机的奖赏环路的调节可能成为5-HT在药物成瘾中作用的神经机制。5-HT包含了至少14个不同受体亚型和载体位点，对5-HT系统各种亚型受体和药物成瘾的关系的了解对药物成瘾的机制研究以及干预治疗具有重要的意义。

25-HT系统和DA系统在药物成瘾中的相互作用5-HT在药物成瘾中的作用很大一部分是通过调节DA系统的活动而实现的[1]。DA系统在药物成瘾等多种精神疾病中发挥着重要作用，药物成瘾的最终效应主要是通过增加DA的释放而形成。研究发现5-HT在大脑内通过一些受体通路控制着DA 的活性。5-HT的14种受体，大部分与调节5-HT/DA相互作用有关。5-HT1A,5-HT1B, 5-HT2A,5-HT3和5-HT4受体的激活促进DA的释放，5-HT2C受体对5-HT调节DA的释放有抑制作用。也就是说大多数5-HT受体在5-HT或DA神经元被激活后调节着DA释放。但是5-HT2C受体却抑制DA释放的调节作用[2]。例如激动前额叶皮质DA神经元突触前膜上的5-HT2C能抑制DA的释放，导致后膜DA受体功能低下。

研究认为5-HT和DA之间的平衡在对降低刺激效应的调节中发挥着重要的作用。已经有大量的研究证明药物成瘾和酒精滥用者中枢神经系统内存在5-HT/DA平衡的受损。一些药理学的研究表明细胞外5-HT削弱了DA释放造成的大鼠活动量增加及自我给药等刺激效应[3]。Rothman等实验研究了5-HT/DA系统在药物滥用的治疗中的作用，他们发现PAL-287(naphthylisopropylamine)，一种调节5-HT/DA平衡的非安非他明类药物，能够抑制大鼠可卡因的自我给药行为，自身却没有奖赏效应，不会导致成瘾，提示5-HT/DA平衡调节物质可能作为一种治疗药物成瘾和酒精依赖甚至肥胖、抑郁等精神疾病的药物辅助物[4]。Mateo等也从遗传角度发现DA转运体基因缺失的大鼠(DAT-KO mice)也会导致药物成瘾,认为存在于VTA的5-HT对DA在此位置投射的调节作用成为成瘾的机制之一，5-HT可能是作为对NAC中DA的前馈强化效应的提高而发挥效应[5]。

35-HT各种受体亚型在药物成瘾中作用

3.15-HT1A受体与药物成瘾5-HT1A受体是7种5-HTG-蛋白偶联受体中研究最广泛的一种。主要存在于中缝背核的突触前膜、边缘系统和前脑的突触后膜，调节丘脑的功能，与成瘾相关的抑郁情绪、焦虑情绪、冲动行为，以及酒精依赖、药物代谢的个体差异有关。由于涉及到成瘾、焦虑、抑郁等各种疾病的发病机理，已经成为一个重要的药物治疗靶点。5-HT作为DA以外另一种重要的递质在成瘾中发挥着重要作用，主要归功于5-HT1A受体的大量激活。

5-HT1A受体激动剂能抵消鸦片戒断导致的痛苦，乌拉地尔（5-HT1A受体激动剂）对吗啡导致的戒断反应有抑制作用。F13640（5-HT1A受体激动剂）翻转了0.04mg·kg-1纳洛酮导致的吗啡依赖大鼠的条件性位置厌恶（conditioned place aversion，CPA），同时翻转了7.5mg·kg-1吗啡引发的条件性位置偏爱（conditioned place preference，CPP）。说明5-HT1A受体的激活抵消了鸦片诱发的痛苦的感觉和情绪动机效应[6]。

研究认为：5-HT1A突触前和突触后受体在功能上可能分离，发挥着相反的作用。5-HT1A自主受体(即突触前受体)促进精神兴奋药物相关的成瘾行

【关键词】：５－羟色胺受体；亚型受体；药物成瘾

作者简介：马兰花：（1984-），女，硕士研究生，研究方向，生理心理学。

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为，是通过抑制5-HT的反应发挥效应的，它对5-HT系统具有负反馈调节作用。而突触后5-HT1A 受体直接抑制了成瘾相关行为的表达。此外，它们也可能通过反馈机制影响局部5-HT的活性。基因敲除研究发现，缺乏5-HT1A受体基因的老鼠在一些成瘾后的戒断行为上表现出更多的焦虑[7]。

3.25-HT1B受体与药物成瘾5-HT1B受体最先发现存在于5-HT的释放部位以及其他一些非5-HT 能系统中，间接抑制其它递质如乙酰胆碱、GABA、谷氨酸等的释放。5-HT1B突触前受体可能是作为5-HT的再摄取抑制剂的作用靶点。5-HT1B受体在调节可卡因成瘾中发挥着重要的作用，关于它对可卡因成瘾的内生机制还不是很明确。为此，研究者对可卡因自我给药大鼠大脑内的5-HT1BmRNA表达进行了分析。研究发现慢性给予可卡因，伏隔核壳区和背侧纹状体的5-HT1B mRNA表达增加了近80%。但是当将这些大鼠放入可卡因给药大鼠的生活环境中，让它们一起生活，这种效应将被减退，提示5-HT1B受体mRNA可能与暴露于可卡因环境或者社会压力有关[8]。

研究发现5-HT1B受体基因缺失的小鼠将比野生小鼠表现出更强的攻击行为，对可卡因的易感性增加，可卡因成瘾后行为敏化活动量增加，自我给药行为加强。而这些效应与给予5-HT1B受体拮抗剂GR127935的小鼠的表现相反。研究还发现，急性给与GR127935降低了自主活动效应，但对自我给药没有影响，而慢性给予GR127935对这两种效应都没有影响。但也有研究发现5-HT1B敲除小鼠和野生型小鼠相比表现出自我给药的高敏感性，但没有表现出更多CPP效应。认为与NAC神经功能变化有关，关于5-HT1B具体机制还需要进一步的研究。5-HT1B受体与酒精依赖也有着重要的关系。Hop-light等研究发现酒精依赖也表现出促5-HT1B受体活化因子的基因型的不同，说明酒精依赖有着遗传性因素，控制遗传背景可能会是一种控制酒精滥用或其它精神疾病的有效策略[9]。但也有研究认为受体与个体对酒精的敏感性及伴发的冲动行为有关，但与酒精依赖无关。

大量关于5-HT与成瘾的关系研究集中在3,4-亚甲基-甲基苯丙胺（3,4-methylenedioxymethamph -etamine，MDMA）上。MDMA俗称迷幻药、摇头丸，作为一种精神兴奋药在娱乐人群中被滥用。在小鼠实验中发现这种药能刺激小鼠产生自主运动，但小鼠的探索性下降。MDMA是5-HT受体的间接激动剂，通过一种5-HT的再摄取转运体独立机制促进5-HT的释放[10]。研究者通过实验发现在这个过程中5-HT1B受体敲除的小鼠对MDMA的运动反应下降，提示MDMA对大鼠自主活动增强作用部分是依赖于5-HT1B受体的。而MDMA导致的探索行为的下降效应在基因敲除和野生小鼠中也表现出来，可能存在其它的受体机制。用GR127935, 5-HT1B受体的拮抗剂验证这个假设，发现野生型小鼠的自主活动降低了，但出现由药物导致的探索行为的抑制效应。给予5-HT1B/1A的受体激动剂RU24969,降低了对MDMA的行为反应，提示可能存在交叉耐受。研究认为，MDMA的效用一开始是由5-HT系统发挥效用的，但到后期主要是DA系统。也有研究发现MDMA导致的DA的释放的增加要晚于5-HT释放的增加。

3.35-HT2受体与药物成瘾目前关于5-HT在药物成瘾中对DA的调节作用的研究开始集中于5-HT2受体家族。5-HT2A和5-HT2C受体或调节蛋白都密集于黑质和VTA，成为重要的投射终端区域。一些研究认为成瘾药物对5-HT2受体的影响并进一步调节DA作用也是在这些区域发挥效应，并且影响着奖赏、动机以及高的活动量效应。电生理学和生物化学的数据也显示5-HT2C受体的拮抗剂和激动剂显著地降低或提高DA的功能[11]。5-HT2C受体激动剂RO600175全身给药降低NAC和额叶内外DA水平，并对海洛因自身给药有明显效果。

Lin ZC（2004）等通过基因扫描技术首次报告了5-HT2B受体在药物的病态奖赏效应中的重要作用，通过对110个药物滥用者5-HT2B受体基因序列扫描，发现出现三个SNP(single nucleotide poly-morphism单核苷酸多态性),其中有两个被确认是药物滥用者的受体蛋白的双倍变异，Arg6和Glu42同时突变成Gly。第三个SNP在遗传密码子Gln11出现单体突变，被认为是与成瘾相关[12]。Davidson C等研究也发现，5-HT2受体拮抗剂翻转了可卡因的行为敏化效应，进一步的研究认为可能是5-HT2A受体在这个过程中发挥了重要作用[13]。

为了确定5-HT2C受体对DA释放影响的具体位置，一些研究者用微透析法分析了投射于中脑皮层和黑质DA通路的5-HT2C受体对DA释放的调节。微透析探针埋置于纹状体和前额叶皮层分析DA积聚的透析液，而5-HT2C选择性激动剂SB

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