抗抑郁药文拉法辛的合成研究

中　国　药　科　大　学　学　报
Journal of China Pharmaceutical University　1999,30(4):249～250
抗抑郁药文拉法辛的合成研究Ξ
周金培　张惠斌　黄雪珍　黄文龙
(中国药科大学药物化学研究室,南京210009)
摘　要　以苯甲醚为起始原料,采用新路线经傅克酰化、胺化、还原、溴代、格氏五步反应制得新型抗抑郁药文拉法辛(venlafaxine),总收率为11%,反应原料易得,反应条件温和,后处理方便,适合工业化生产。

关键词　抗抑郁药;文拉法辛;合成
文拉法辛(venlafaxine,1)化学名为(±)212[22 (二甲胺基)212(42(甲氧基苯基)乙基]环己醇盐酸盐,商品名E ffex or,是Wyeth2Ayerst公司开发的新一代抗抑郁药,1993年底获得美国FDA批准。

文拉法辛是一种不同于其他抗抑郁药的具有独特化学结构和神经药理学作用的新型抗抑郁药,通过抑制52羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取而发挥抗抑郁作用,对单胺氧化酶等无抑制作用。

临床试验表明文拉法辛起效快,副作用小,对老年性抑郁症的治疗作用与年轻患者效果相似,长期使用安全有效,作用明显优于氟西汀[1]。

文献报道[2]1的合成以对甲氧基苯乙腈为原料,在低温(-70℃)和正丁基锂作用下与环己酮反应,再经高压还原,Leuckart反应制得。

但该路线原料不易得,反应条件苛刻,设备要求高,生产成本较高。

我们根据文拉法辛的结构特征,结合文献,设计了新的合成路线,以苯甲醚为原料,经傅克酰化、胺化、还原、溴代、格氏五步反应制得,见Scheme1。

新路线具有原料易得,反应条件温和,后处理方便,适合工业化生产等优点。

我们曾试图用苯甲醚与醋酐反应制得对甲基苯乙酮,再与溴素反应,但所得2溴代类似物质量差,纯度低,后改用氯乙酰氯与苯甲醚进行傅克反应,所得2质量好,收率稳定。

胺化产物3不经纯化直接用于下步还原,两步收率达64%。

1的结构经红外光谱、核磁共振谱、质谱确证。

Scheme1
CH3O ClC OCH2Cl,AlCl3
CH3O COCH2Cl
2
H N(CH3)2
CH3O COCH2N(CH3)2
3
K BH4
CH3O
OH
N(CH3)2
4P Br3
CH3O
Br
N(CH3)2
5
(1)Mg
(2)O
CH3OH
N
CH3
CH3・HCl
1
1　实验部分
熔点用b形管熔点仪测定,温度计未校正;核磁共振用J E O L FX90Q核磁共振仪;红外光谱用Nicolet Im pact410型红外光谱仪测定;质谱为Finnigan FT MS22000型质谱仪测定。

42甲氧基2α2氯代苯乙酮(2)
苯甲醚38g(0.35m ol),无水苯150ml,搅拌下滴加氯乙酰氯46g(0.4m ol),同时分批加入无水三氯化铝70g(0.52m ol),加完后升温回流反应4h,蒸去苯。

搅拌下慢慢倒入含少量盐酸的冰水中,析出固体,抽滤,用5%碳酸钠洗涤,再用常水洗至中性。

固体用甲苯和甲醇混合溶剂重结晶,得淡黄色针状晶体(45g,69.6%),m p97～99℃(文献m p
942
Ξ收稿日期　1999204213
100～102℃[3])。

42甲氧基2α2二甲胺基苯乙酮(3)
化合物230g(0.16m ol),乙醇200ml,33%二甲胺水溶液50ml,室温搅拌15h后,蒸除乙醇,得黄色剩余物,直接用于下步反应。

N,N2二甲基222羟基2(42甲氧基)苯乙胺(4)
上述胺化产物,乙醇100ml,搅拌下分批加入四氢硼钾8.6g(0.16m ol),室温反应8h后,将乙醇蒸干,剩余油状物用水80ml处理,氯仿(60ml×3)萃取,干燥,脱溶,减压蒸馏收集bp158～164℃Π15mmHg,得无色液体(20g,64%),(文献bp160～168℃Π16mmHg[4])。

4在乙醇中通HCl制得盐酸盐,白色针状晶体,m p140～142℃。

IR(K Br)υ3395,3246,1614,1588,1517,1248cm-1;1H NMR (C DCl
3
)δ2.96(s,6H,2×CH3), 3.21(d,2H, CH2N),3.77(s,3H,CH3O),5.25(t,1H,CH),6.89 (d,2H,ArH),7.29(d,2H,ArH)。

N,N2二甲基222溴2(42甲氧基)苯乙胺(5)[4]
三溴化磷30g(0.11m ol),干燥氯仿100ml,冰盐浴冷却,搅拌下慢慢滴加化合物419.5g(0.1 m ol)和干燥氯仿100的溶液,再升温回流15h 后蒸干氯仿,加入无水乙醇40ml,过滤,滤液加入乙醚,析出淡黄色固体,固体用异丙醇重结晶,得淡黄色晶体(18g,53%),m p204～207℃,为5氢溴酸盐。

(±)212[22(二甲胺基)212(42(甲氧基苯基)乙基]环己醇盐酸盐(1)
化合物5氢溴酸盐6.8g(0.02m ol),用稀氢氧化钠游离,氯仿(30ml×3)萃取,干燥,脱溶后,加入四氢呋喃5ml。

取镁条0.5g(0.02m ol),四氢呋喃25ml,碘粒少许,搅拌加热,滴加5四氢呋喃溶液,再回流1h后,冷却,滴加环己酮2g(0.02 m ol),升温回流1h,蒸出四氢呋喃,冷却,加入甲苯30ml,滴加浓盐酸至pH=1,析出固体,固体用异丙醇重结晶,得白色晶体(2.6g,47%),m p213～215℃(文献[1]m p215～217℃)。

IR(K Br)υ3350, 2945,2989,1589,1519cm-1;1H NMR(C DCl3)δ1.40 (m,10H,cyclohexyl),2.71(s,6H,2×CH3),3.01(t, 1H,CH),3.50(d,2H,CH2N),3.85(s,3H,CH3O), 6.88(d,2H,ArH),7.40(d,2H,ArH);FAB2MS:278 (MH+)。

参考文献
1　Pento JT.WY245030.Drugs Fut,1988,13(9):839
2　M orris GE,Patric J.Phenethylam ines derivatives and intermediates.
EP,1984,112669(C A,102:5895e)
3　V olovel′skii LN,K hukhryanskii VG.Synthesis of chlorotrianisene from ω2chloro2p2methoxyacetophenone.Med Prom SSSR,1965,19(4):14
(C A,63:5548f)
4　Chapman NB,T riggle D J.Di2N2substituted222halogenoethylam ines.J Chem Soc,1963,3:1385
Studie s on Synthe sis of Antidepre ssant Venlafaxine
Zhou Jinpei,Zhang Huibin,Huang Xuezhen,Huang Wenlong
Division o f Medicinal Chemistry,China Pharmaceutical Univer sity,Nanjing210009
Abstract　New antidepressant venlafaxine was a noradrenalin and52HT uptake inhibitor(SSRIs)with fewer side2 effects than tricyclic antidepressant drugs.In this paper,we reported the synthesis of venlafaxine by adopting a new route via five steps with methoxybenzene as starting material.The total yield was11%and the term of reaction was m oderate and suitable for a scale production.
K ey w ords　Antidepressant;Venlafaxine;Synthesis
052 中国药科大学学报 30卷。