防治蒽环类抗肿瘤药物心脏毒性的中国专家共识_2011版_

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蒽环类药物的心脏毒性及防治

蒽环类药物的心脏毒性及防治

蒽环类药物的心脏毒性及防治 (zz) 3五、心脏毒性的监测(一)左心室射血分数(Left ventricular ejection fraction LVEF):为最佳的动态监测指标。

当LVEF基数正常(即LVEF》50%)者:阿霉素达250-300mg/m2时行第二次测定;阿霉素达450 mg/m2或400mg/m2但存在相关危险因素时,行第三次测定;之后每次用阿霉素前均需测定;如果LVEF≤50%,或绝对值下降≥10%,则需停用阿霉素。

对于LVEF基数异常(即LVEF30-50%)的患者:不论是否存在危险因素,每次用阿霉素前均需监测;如果LVEF≤30%,或绝对值下降≥10%,则停用阿霉素。

Schwartz等对281例具有CHF发生高危险的接受阿霉素治疗者采用此法临床观察,按原则用药后CHF的发生率为3%,而未遵循者的发生率为21%。

(二)多普勒超声心动图可发现心包积液、心脏大小及室壁运动异常,但对轻度和早期心脏毒性敏感性较差。

此提示可用来对病人进行初步检查,以决定是否进行更进一步的准确性更高的检查。

(三)ECG及酶学变化:是非特异性的检查,不能表明心肌受损程度。

ECG发现6个导联QRS波群的绝对值降低30-40%以上时,应立即停药;如果治疗后降低超过30%,应积极的保护心肌并密切观察。

(四)心内膜活检:即能够及早发现亚临床毒性,又能与其他原因的心脏损伤相区别,是最为精确的监测手段。

缺点是有创性。

六、防护与治疗为了解决蒽环类抗癌药的心脏毒性问题,各国学者提出了不同的对策,主要有以下方面:(一)化疗前应了解患者有无心脏病史,检查心电图,掌握用药适应证;(二)严格控制用药剂量,如阿霉素目前推荐剂量不超过550mg/m2;(三)选用改型换代产品,例如,表柔比星或吡柔比星与阿霉素相比抗肿瘤活性相当或更高,但心脏毒性、胃肠道毒性、脱发等不良反应相对较低。

近年来出现的脂膜包裹的蒽环类药物经研究能减少全身毒性,同时增加靶器官的药物浓度,国外临床试验中证明服用该制剂的患者较服用一般制剂者发生心脏毒性的数量少。

蒽环类药物心脏毒性及防治进展

蒽环类药物心脏毒性及防治进展
1 . 3 钙超 载及 代谢 学说
者左心 室容量下 降 1 2 9 / 6 ( P<O . 0 1 ) , 左 心 室 内径 降低
3 . 6 ( P=0 . 0 3 ) 。( 4 ) 遗 传 因素 : 基 因改 变导 致 细胞
膜通透性 、 抗氧 自由基 的能力 、 代 谢等 发生改 变 , 易患 心脏疾病 _ 9 ] 。( 5 ) 生活 习 惯 及其 他 : 存 在心 血 管疾 病 及危 险因素 , 治 疗 过 程 中肌 钙蛋 白及 N末 端 B型利 钠肽原 ( NT - p r o B N P ) 水平升高, 吸烟 、 嗜酒 等 生 活不 良生活方 式均可l l l l 重心脏 毒性 ] 。
1 . 5 拓 扑 异 构 酶 的 相 关 研 究
的作用下 , 蒽环类药 物的蒽醌基 团被还原 成半 醌 自由
基, 完成 电子传递过程后 生成超氧 阴离子 ( 0 2 一 )和 羟
蒽环 类 药 物 可 与 拓 扑 异 构 酶 ( t o p o i s o me r a s e ,
T OP ) 的 2种 亚型 相结 合 , 其 中与 T OP 2  ̄结 合 更 为
2 蒽环 类药 物导 致心 脏毒 性的 危 险因素 ( 1 ) 累积 药物剂 量 : 这是 引起 心脏 损 害的独 立危
化 酶系如 超氧化 物歧 化 酶 和谷 胱甘 肽过 氧 化物 酶 的
含量, 使 自由基 、 超氧化物 不能被 及 时清除 , 加 重心 肌
细胞 的损 伤 ] 。 1 . 2 铁 离子 代谢 紊乱 学说
自由基 ( OH一 ) , 导致 线 粒体及 微 粒体脂 质 过 氧化 , 损
伤 心肌细 胞 。同时 , 蒽环类药物 降低心 肌细胞 中抗 氧

蒽环类抗肿瘤药物的心脏毒性

蒽环类抗肿瘤药物的心脏毒性
究表 明, 阿霉 素单次 注射后 , 心肌 内膜活检 即显示有急性损 害 发生 。用药 4h后 出现 明显 的核染 色质 聚集和核仁 纤维丝 中 心及核仁丝的微小异常 , 2 经 4h细胞修 复后多数异 常能够消 失 。随着蒽环类 药物总剂量 的增加 , 心肌 损伤 的程 度逐渐 加重 , 观察 到的主要改变 是 : 可 肌浆网扩张和肌纤维消失 。病 变早期阶段 , 这些 改变 出现在散在 的心肌 细胞中 , 其周 围包含
研究发现 , 更低 的累积 剂量也会 导致 心肌 病理性损害… 。
三、 迟发 性 心 脏 毒 性
迟发性心脏毒性发生 于化疗结束 一 年以后 , 主要包 括隐
匿性心室功能障碍 、 充血性 心力 衰竭以及 心律失常。
病 理 改 变
许多亚细胞结构参与 了蒽环类药物致心脏毒性 的病理改
变, 包括线粒 体、 细胞核 、 仁、 核 肌浆网 、 酶体 、 溶 肌纤维等 。研
维普资讯
临床肺 科杂 志
20 0 8年 3月 第 1 3卷第 3期
35 2
蒽 环 类抗 肿瘤 药 物 的 心脏 毒 性
张 竞 竞 综述
蒽环类药物是最具 活性 的抗 肿瘤药 物之一 , 对造 血系统
孙 惠娟 审校
得心肌组 织易受到损害 。蒽 环类药物进 入心肌 细胞后 , 其蒽 醌基 团在 多种 还原 酶及 N D A H脱 氢酶 的作 用下 还原 为半醌 自由基 , 后者பைடு நூலகம்氧作用产 生超 氧离子 ( ・ , ・ O ) O 经歧 化酶 歧化生成 氧( 和过氧化氢 ( , 裂解产 生的羟 自 O) HO)HO 由基 ( H・) O 更 加 活泼 。这些 自由基 可 以引起 线粒 O 较 ・
二、 钙超载及能量代谢障碍 正常心肌 细胞 中 c 大部分储存 于线粒体 、 浆网及肌 a 肌

奥诺先右丙亚胺测试试题

奥诺先右丙亚胺测试试题

奥诺先疾病与药物基础知识测试一、填空题:1.以下各英文缩写代表的药物:ADM:阿霉素(多柔比星),EPI:表阿霉素(表柔比星),THP:吡喃阿霉素(吡柔比星),DNR:柔红霉素。

2.蒽环类药物常用适应症包括:乳腺癌,血液系统肿瘤(白血病、淋巴瘤),神经母细胞瘤、尤因肉瘤、骨肉瘤等,这些疾病分布于以下科室:乳腺科/普外科、肿瘤科、血液科、儿科/骨科等。

3.蒽环类药物最主要的作用机制是抑制TOP II 。

4.位居女性肿瘤发病率第一位的是乳腺癌。

5.ADM每3周重复的剂量为_50-60mg/m2_;EPI每3周重复的剂量为_90-100mg/m2__;6.血液肿瘤常用的蒽环类药物有__DNR__,__IDA__,__ADM__,__EPI__,__THP/MIT__。

7.列出2012NCCN指南推荐的4个乳腺癌辅助化疗的一线方案:AC ,TC ,TAC ,AC →T 。

8.阿霉素累积剂量达400mg/m2的时候,心衰的发生率为3% ~5% ;550mg/m2的时候,心衰的发生率为7% ~26% 。

9.蒽环类药物的剂量限制性毒性为心脏毒性,为减少该不良反应的发生,ADM的最大累积剂量为550mg/m2,放射或合并用药时为350-400mg/m2;EPI的最大累积剂量为900-1000mg/m2,用过ADM时为800mg/m2。

10.为重视蒽环类药物引起的心脏毒性,2011年,中国血液、乳腺、肿瘤等领域专家制定了《蒽环类药物心脏毒性防治专家共识》,并在2012年,升级成为为《蒽环类药物心脏毒性防治指南》。

11.蒽环类药物的心脏毒性按发生时间可分为急性、慢性和迟发性。

其中,慢性和迟发性心脏毒性又称为迟发性心脏毒性。

12.检测蒽环类药物心脏毒性的金标准是心内膜心肌活检,但为有创性检查。

13.特异性较高,能监测早期蒽环心脏毒性的检测方法是检测肌钙蛋白水平,在出现明显的LVEF变化前,即可监测到阿霉素等蒽环类药物导致的早期心脏毒性。

化疗药物与心脏毒

化疗药物与心脏毒
Tumor 1982;68:505
5-FU心脏毒性的临床表现
1、心前区疼痛 2、EKG示ST-T改变 3、急性心肌梗死(少见) 4、房颤、室颤(少见) 5、心室功能不全、心力衰竭、心源性休克 6、猝死 大多数5-FU的心脏毒性是பைடு நூலகம்以治疗的。对 以前有心脏病的患者, 5-FU治疗时须谨慎。
四、环磷酰胺
1、聚乙二醇脂质体药物传输系统(PLD)
2、蒽环类似物中选择心脏毒性小的药物如表 柔比星.
3、每周低剂量以及延长持续滴注时间(24- 96小时) 4、必要时可使用心脏保护剂如右丙亚胺
5、限制总剂量尤为重要
二、紫杉醇和多西紫杉醇
• 紫杉醇抗癌疗效确切,为迄今发现最具有 应用价值的抗癌药物之一。其心脏毒性作 用比较少见,但该药可引起无症状的心电 图异常、血压改变、心律失常、心肌炎、 心包炎、心包填塞、急性心肌梗死、心力 衰竭、休克、慢性心肌病等一系列心脏改 变,这些改变可发生在用药期间或在用药 后数年才表现出来。
谢谢
蒽环类药物心脏毒性防治专家共识-2011
蒽环类药物的早期心脏毒性作用表现 为心肌细胞水肿、变性,是可逆性改变, 进一步则可发展为不可逆性心肌病变,出 现心肌细胞溶解、心肌细胞胶原沉积或纤 维化,此即蒽环类药物的迟发性心脏毒性, 严重的可发展为扩张型心肌病甚至出现心 力衰竭
蒽环类药物的心脏毒性
急性心脏毒性 1. 发生在治疗后数日至数周
THP
去甲氧基柔红霉素 米托蒽醌

0.5
2 2.2
900mg/m2
225 mg/ m2 200 mg/m2
Keefe DL: Anthracycline-Induced Cardiomyopathy. Semin in Oncol, 2001, 28(4): 2.

蒽环类药物心脏毒性防治指南2020

蒽环类药物心脏毒性防治指南2020

蒽环类药物心脏毒性防治指南20201 概述1.1 流行病学近年来,抗肿瘤治疗进步迅速,显著延长了肿瘤患者的生存期,但是因抗肿瘤治疗所引起的心脏毒性却增加了患者心血管疾病的发病率和死亡率。

心血管疾病是肿瘤幸存者中最常见的并发症之一,越来越多的数据提示肿瘤相关的心血管疾病的发病率和死亡率比我们预期的要高。

这种心脏毒性既可以为抗肿瘤治疗直接对心功能和心脏结构的损伤,也可表现为抗肿瘤治疗加速原有的心血管疾病,尤其是本身就有心血管疾病高危因素的患者。

1.2 心脏毒性的机制蒽环类药物所致心脏毒性的机制仍未明确,可能主要有以下两个方面。

(1)蒽环类药物通过酶和非酶介导的途径产生氧自由基,导致心脏损伤:1)蒽环类药物中的蒽醌基团在多种还原酶及NADH脱氢酶等酶系统的作用下,还原为半醌自由基,半醌自由基与氧分子和其他细胞电子供体之间的电子交换产生过量的活性氧(ROS),氧自由基蓄积量超过心脏线粒体和肌浆网的解毒能力而损害心脏。

2)蒽环类药物还可以通过非酶途径与铁形成螯合物,再经历氧化还原循环并产生氧自由基。

蒽环-铁螯合物对心脏磷脂的亲和力很高,当与心磷脂结合后,会导致细胞膜功能的损伤而产生心脏毒性。

右雷佐生是一种减弱蒽环类药物诱导的心脏毒性的药物,可以降低线粒体铁离子水平,预防蒽环诱导的心脏损伤。

还有研究认为右雷佐生的作用机制包括其提高了超氧化物歧化酶(SOD)活性,减少氧自由基的产生,降低脂质过氧化物含量以及调节心肌细胞凋亡机制,从而对心脏起到了保护作用。

(2)拓扑异构酶Ⅱ(Top Ⅱ)是蒽环类药物诱导心脏毒性的关键介质。

拓扑异构酶Ⅱ通过改变DNA在复制、染色体凝缩和姐妹染色体双链分离过程中的拓扑结构而发挥作用。

已经证明哺乳动物体内有两种拓扑异构酶亚型:Ⅱ和Ⅱ。

拓扑异构酶Ⅱ主要存在于增殖细胞中,是DNA复制所必需的,被认为是蒽环类药物抗肿瘤活性的分子基础。

相反,Top Ⅱ存在于所有静止细胞中,包括心肌细胞,蒽环类药物通过抑制Top Ⅱ导致DNA双键断裂,从而导致心肌细胞死亡。

蒽环类药物心脏毒性防治与药物研究进展

蒽环类药物心脏毒性防治与药物研究进展

蒽环类药物心脏毒性防治与药物研究进展发表时间:2018-08-31T12:23:45.513Z 来源:《中国误诊学杂志》2018年7月20期作者:赵小翠韩燕霍朝辉杨包臣[导读] 蒽环类药物在肿瘤的防治方案中应用率较高,但由于其本身具有心脏毒性,故导致其临床应用范围受到严格限制赵小翠韩燕霍朝辉杨包臣天津医学高等专科学校,药学方向 300222摘要:蒽环类药物在肿瘤的防治方案中应用率较高,但由于其本身具有心脏毒性,故导致其临床应用范围受到严格限制;但若能清楚其临床特征,并加以药物干预,那么将有助于减轻心脏毒性,保证临床用药安全。

本文从蒽环类药物产生心脏毒性后所表现出的临床特征、药物干预手段方面入手,阐述蒽环类药物心脏毒性防治与药物研究进展。

关键词:蒽环类药物;心脏毒性;防治措施;药物干预;临床特征蒽环类药物主要是指去甲氧柔红霉素、阿霉素以及柔红霉素等药物,属于临床一线抗肿瘤药物,广泛应用于乳腺癌、白血病、骨肉瘤及胃癌等恶性肿瘤的治疗。

在临床使用过程中,蒽环类药物具有的心脏毒性日趋明显,轻则表现为无任何临床表现的偶发心电图异常,重则引发心力衰竭,甚至诱发心源性猝死。

但目前尚不明确蒽环类药物导致心脏损伤的病机,现阶段受到普遍支持的可能性原因包括自由基氧化、心肌细胞钙离子超负荷或线粒体释放色素C等[1-2]。

近年来,随着肿瘤发病率的提高,越来越多新类型抗肿瘤药物应用于临床,肿瘤患者死亡率趋于下降趋势。

这也成为蒽环类药物所导致的心脏毒性问题越来越突出的原因之一。

本文详见蒽环类药物产生心脏毒性后所表现出的临床特征、药物干预手段阐述如下。

1.蒽环类药物心脏毒性按照发病时间的不同可将心脏毒性分为三大类,其一为急性心脏毒性,多在蒽环类药物给药后几小时至几天内发生。

其二为慢性心脏毒性,是指在应用蒽环类药物化疗后1年后出现的类型。

其三为应用包含蒽环类药物在内的化疗药物数年后出现心脏毒性[3]。

使用蒽环类药物化疗的肿瘤会出现合并症之一的急性心脏毒性,多在给药后7天发生,听诊或心电图可见其心电图检查结果异常,心律不齐的情况。

阿霉素心脏毒性的防治与药物防护

阿霉素心脏毒性的防治与药物防护

阿霉素心脏毒性的防治与药物防护标签:阿霉素;心脏毒性;防治;防护阿霉素(adriamycin,ADM)属蒽环类抗肿瘤抗生素,是目前临床上的最常用抗肿瘤药物之一。

长期应用可诱发微粒体巯基氧化、脂质过氧化,使Ca2+-ATP 酶抑制,Ca2+转运受阻,从而引起心脏毒性。

本文就对ADM本身用法、用量的进一步研究,以及心脏毒性的药物防护两方面作一简要回顾。

1阿霉素的给药方式通过改变阿霉素的用药方法,以达到在对临床效果无明显影响基础上使其毒性反应降到最小,其已成为目前国内外临床研究焦点。

主要有以下两种方法:(1)将短时间静脉注射改为较长时间静脉滴注;(2)每周期总剂量保持不变的前提下,将每3周1次的阿霉素用量等分为3份,每周用药一次。

近年来,多项临床研究表明持续静脉输注阿霉素较静脉推注的心脏毒性显著降低,96 h持续输注效果最佳。

Hortobagyi对274例晚期乳腺癌患者采用CTX+阿霉素+5-氟尿嘧啶+TAM进行治疗,A组133例患者采用静脉1次注射阿霉素;B组144例患者采用中心静脉导管法持续滴注阿霉素48或96 h,两组缓解期、生存期及有效率比较差异均无统计学意义,但B组患者恶心呕吐、心脏毒性发生率显著下降。

Legha等采用30 min、24 h、48 h、96 h应用阿霉素,进行心肌活检。

30 min用药组(阿霉素累积量465 mg/m2)30例患者中,14例出现重度心脏毒性,而持续静脉滴注组(阿霉素累积量600 mg/m2)21例中仅发生2例(P=0.002)。

Shapira等对阿霉素20 min 静脉滴注和6 h静脉滴注的比较性研究发现,累积量达400 mg/m2时,心脏毒性的发生率分别为21%和6%。

阿霉素的分割应用,即将每3周1次阿霉素的给药量,等分3份,一周应用一次。

Torti等采用3周1次给药方式治疗98例,每周一次用法治疗27例,疗程结束行心内膜活检。

进行多变量分析,发现除肿瘤类型、合并其他抗肿瘤药物、性别、年龄等因素外,用药方式与累积量与心脏毒性的发生密切相关,每周应用阿霉素组的心脏毒性发生率下降明显。

蒽环类抗肿瘤药物的心脏毒性及防治研究

蒽环类抗肿瘤药物的心脏毒性及防治研究

蒽环类抗肿瘤药物的心脏毒性及防治研究高甫;耿翠芝【摘要】蒽环类抗肿瘤药是上世纪70年代发展起来的一类重要抗癌药物,阿霉素及柔红霉素是该类药物的代表,是一类细胞周期非特异性化疗药.目前该类药物已广泛应用于临床,对肺癌、乳腺癌、淋巴瘤等多种恶性肿瘤患者,均具有抗瘤谱广、临床疗效高、对乏氧细胞同样有效等显著特点,是多种化疗方案的核心.无论在乳癌术前新辅助化疗、复发转移治疗和早期乳癌术后辅助化疗中都占有非常重要的位置.为提高治疗效果,化疗方案中蒽环类药物的剂量通常较大,其化疗不良反应呈现出明显的剂量-效应线性关系.故随着应用剂量的增加,不良反应也相应增多,尤其是对心脏的毒性作用,一旦出现明显的心肌病变,往往患者预后较差,有时病死率高达48%,故在某些方面限制了其在临床上的应用[1].【期刊名称】《临床荟萃》【年(卷),期】2012(027)002【总页数】5页(P178-182)【关键词】抗肿瘤药;蒽环类;药物毒性【作者】高甫;耿翠芝【作者单位】河北医科大学第四医院外一科,河北石家庄 056000;河北医科大学第四医院外一科,河北石家庄 056000【正文语种】中文【中图分类】R916.696蒽环类抗肿瘤药是上世纪70年代发展起来的一类重要抗癌药物,阿霉素及柔红霉素是该类药物的代表,是一类细胞周期非特异性化疗药。

目前该类药物已广泛应用于临床,对肺癌、乳腺癌、淋巴瘤等多种恶性肿瘤患者,均具有抗瘤谱广、临床疗效高、对乏氧细胞同样有效等显著特点,是多种化疗方案的核心。

无论在乳癌术前新辅助化疗、复发转移治疗和早期乳癌术后辅助化疗中都占有非常重要的位置。

为提高治疗效果,化疗方案中蒽环类药物的剂量通常较大,其化疗不良反应呈现出明显的剂量效应线性关系。

故随着应用剂量的增加,不良反应也相应增多,尤其是对心脏的毒性作用,一旦出现明显的心肌病变,往往患者预后较差,有时病死率高达48%,故在某些方面限制了其在临床上的应用[1]。

蒽环类药物心脏毒性防治共识

蒽环类药物心脏毒性防治共识
2)充血性心衰(CHF)相关的症状; 3)CHF相关的体征,如第3心音奔马律、心动过速,或两者
都有; 4)LVEF较基线降低至少5%至绝对值<55%,伴随HF的症状
或体征;或LVEF降低至少10%至绝对值<55%,未伴有症 状或体征。
J Clin Oncol . 2002 ; 20: 1215 – 1221.
典型病例
急性淋巴细胞白血病患者使用蒽环治疗5年后心肌变化(尸检)
左图:心肌纤维化,坏死; 右图:心肌细胞空泡化
治疗实体肿瘤和白血病的蒽环类药物
• 柔红霉素(DNR) • 去甲氧柔红霉素(IDA) • 盐酸阿霉素(ADM) • 表阿霉素(EPI) • 阿克拉霉素(ACM) • 米托蒽醌(MIT) • 吡喃阿霉素(THP) • 脂质体阿霉素 • 脂质体柔红霉素 • 脂质体去甲氧柔红霉素
蒽环类药物心脏毒性分类
蒽环类药物 心脏毒性
急性 慢性
迟发性
发生在给药后的几小时或几天内, 常表现为心内传导紊乱和心律失常, 极少数表现心包炎和急性左心室衰竭
发生在化疗的1年内, 表现为左心室功能障碍,最终导致心衰
发生在化疗后数年, 表现心室功能不全、心衰、心肌病、心 律失常等
Drugs 2005; 65: 1005-1024.
1、右丙亚胺可有效预防蒽环类药物心脏毒性 2、限制蒽环类药物累积剂量或改变给药方法或使用脂质体蒽
环类药物可减少蒽环类药物心脏毒性
1、吸氧 2、对症处理 3、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素受体拮抗
剂(ARB)和β-受体阻滞剂
药物心脏毒性的诊断
药物心脏毒性的定义
指其中的一项或多项:
1)左心室射血分数(LVEF)降低的心肌病,或中隔的全部 或严重的损害;

蒽环类抗生素的心脏毒性作用和防治研究进展

蒽环类抗生素的心脏毒性作用和防治研究进展

!!实用医药杂志2005年09月第22卷第09期Prac J Med&Pharm.Vol22420055096o.09临床常用的蒽环类化疗药物包括阿霉素、表阿霉素、吡喃阿霉素、阿克拉霉素、柔红霉素、米托蒽锟和去甲氧柔红霉素等,是一类对实体瘤和造血系统肿瘤具有高效作用的抗癌药物,在临床化疗方案中呈现明显的剂量5效应线性关系。

此类药物可与768发生交叉联结,部分断开768的双螺旋结构,与768键合后可抑制768聚合酶及核酸合成;并能稳定768和高二聚体拓扑异构酶Ⅱ亚型结构的不同卵裂复合体,导致768双链结构破坏,达到抗肿瘤作用9:;。

但是该类药物与心肌的亲和力明显高于机体的其他组织,其剂量积累性的心肌毒性,限制了该类药物的应用。

虽然在临床化疗方案的实施中,不同的蒽环类药物有不同的累积剂量限制,但存在显著的个体耐受差异。

以阿霉素为例,其剂量限制为<50= 550m>?m2,而近来的循证医学研究发现,出现心肌病理改变的累积剂量范围从:@Am>?m2到:000m>?m2不等92;。

因此,早期检测蒽环类化疗药物心脏毒性,加强心脏保护药物的支持治疗,及时调整患者的治疗方案,对提高患者的治疗效果和生存质量,降低治疗相关病死率至关重要。

本文就蒽环类化疗药物心脏毒性的检测和预防研究进展,作一综述。

:蒽环类药物的心脏毒性作用:.:蒽环类药物心脏毒性临床类型和特征蒽环类药物引起的心脏毒性主要有三种不同的类型9A;:"急性或亚急性心脏损伤:给药数小时后可发生,主要表现为短暂的心率失常,心包炎C心肌炎综合征或发生急性左心衰,目前的治疗方案中这种情况较少见;#慢性心肌毒性:多在化疗给药后:=2年内出现心脏的损伤,其发病率依赖于药物的累积剂量,主要临床表现以扩张性心肌病和?或充血性心力衰竭为特征,多为不可逆性改变,辅助检查可见心脏扩大,左室射血分数(DVEF)降低,并可迅速成为全心衰,病死率高达A0G=H0G; $迟发性损伤:多发生在化疗结束后的几年,甚至十几年,主要包括迟发性心室功能障碍、充血性心力衰竭和心律失常;迟发性心脏毒性与药物的累积量呈正相关,独立的高危因素有低龄或老人,女性患者,心脏病史,以及联合纵隔放射治疗。

中国蒽环类药物特性专家共识

中国蒽环类药物特性专家共识

中国蒽环类药物特性专家共识石远凯;杨林;周利群;胡夕春;侯健;蔡林;刘鹏;黄昱;姜时雨;孙燕;巴一;冯继锋;吕跃;许建萍;何小慧;张宇辉;张剑;张健【期刊名称】《中国肿瘤临床》【年(卷),期】2018(045)003【总页数】4页(P109-112)【关键词】蒽环类药物;恶性肿瘤;作用机制;不良反应【作者】石远凯;杨林;周利群;胡夕春;侯健;蔡林;刘鹏;黄昱;姜时雨;孙燕;巴一;冯继锋;吕跃;许建萍;何小慧;张宇辉;张剑;张健【作者单位】国家癌症中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院,抗肿瘤分子靶向药物临床研究北京市重点实验室北京市100021;国家癌症中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院,抗肿瘤分子靶向药物临床研究北京市重点实验室北京市100021;北京大学第一医院;复旦大学附属肿瘤医院;上海交通大学医学院附属仁济医院;北京大学第一医院;国家癌症中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院,抗肿瘤分子靶向药物临床研究北京市重点实验室北京市100021;国家癌症中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院,抗肿瘤分子靶向药物临床研究北京市重点实验室北京市100021;国家癌症中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院,抗肿瘤分子靶向药物临床研究北京市重点实验室北京市100021;国家癌症中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院,抗肿瘤分子靶向药物临床研究北京市重点实验室北京市100021;天津医科大学肿瘤医院;江苏省肿瘤医院;中山大学附属肿瘤医院;国家癌症中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院,抗肿瘤分子靶向药物临床研究北京市重点实验室北京市100021;国家癌症中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院,抗肿瘤分子靶向药物临床研究北京市重点实验室北京市100021;国家心血管病中心/中国医学科学院北京协和医学院阜外医院;复旦大学附属肿瘤医院;国家心血管病中心/中国医学科学院北京协和医学院阜外医院【正文语种】中文蒽环类药物是在肿瘤内科治疗发展历程中具有里程碑意义的药物,得到了广泛应用,即使在靶向治疗、免疫治疗等新疗法不断涌现的今天,仍然是很多实体肿瘤和血液系统恶性肿瘤治疗的基础性药物。

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室性心律失常
无症状, 不需治疗
有症状, 但不需治疗
心肌缺血 / 梗死
无症状的动脉狭窄 , 不 伴心脏缺血
无症状, 检查示心肌缺 血, 稳定性心绞痛
心肌肌钙蛋 白 I ( cTnI)

- ≥0. 05ng / ml 且 < 0. 1 ng / ml 短期 ( < 24h ) 输液或其 他治疗, 无精神障碍 复发 性 或 持 续 性 ( > 24h) 或 有 症 状 的 升 高 > 20mmHg ( 舒 张 压 ) , 或 > 150 /100mmHg ( 以 往正 常 范 围 ) , 可以单 一药物治疗 儿童: 复 发 或 持 续 的 ( > 24h) 血压高于正常 上限, 需要单一药物 治疗
Swain SM 5 26 48
[9 ]
[6 ]
器质性损害从第 1 次应用时就有可能出现 行性加重, 且不可逆 3
[3 ]
, 呈进

蒽环类药物心脏毒性的机理 蒽环类药物诱导心脏毒性的确切机制尚不清
楚, 现有的研究证据揭示可能与产生的自由基直接 [1011 ] 。蒽环类药物螯合铁离子后触发氧自由 有关 基, 尤其是羟自由基的生成, 可导致心肌细胞膜脂质 [12 ] 铁的螯合 过氧化和心肌线粒体 DNA 的损伤等 , 物可以抑制由自由基触发的心脏毒性反应
[1920 ]
阿霉素( ADM) 表阿霉素( EPI) 吡喃阿霉素( THP) 柔红霉素( DNR) 去甲氧柔红霉素( IDA) 阿克拉霉素( ACM) 米托蒽醌( MIT)
表2
ADM 累积剂量与心衰发生的关系
心衰发生率( % ) Von Hoff DD 3 7 18
[5 ]
ADM 累积 2 剂量( mg / m ) 400 550 700
心脏不良反应的评价标准( NCI CTC 3. 0 )
心血管( 心律失常) 2级 需非紧急的药物治疗 3级 药物 不 能 完 全 控 制 或 需装置治疗 ( 例如心脏 起搏器) - > 0. 50s 4级 5级 危及生命 ( 如心律失常 死亡 伴有 心 力 衰 竭、 低血 压、 晕厥和休克) - -
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临床肿瘤学杂志 2011 年 12 月第 16 卷第 12 期
Chinese Clinical Oncology, Dec. 2011 , Vol. 16 , No. 12
目前广泛用于临床的多种无创监测方式, 主要 , MUGA 是引起监 测 心 功 能 变 化 如 超 声 心 动 图 和 等, 但通常只能检测诊断心脏毒性的晚期阶段 。 心 内膜心肌活检 ( EMB ) 是公认的评估蒽环类心脏毒 性最敏感和最特异的方法, 但因为是有创性检查, 临 床应用受到明显的限制。蒽环类药物引起的心肌病 活检组织具有特征性改变, 病理学改变在光镜下表 现为心肌水肿、 心肌细胞消失、 间质纤维化和肌浆网 表4
[3 ]
, 因此, 并没有
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表1
药物
蒽环和蒽醌类药物的最大累积剂量
推荐最大累积剂量 450 ~ 550mg / m2 ( 放射或合并用 2 药为 < 350 ~ 400mg / m ) 900 ~ 1000mg / m2 ( 用过 ADM 为 < 800mg / m2 ) 950mg / m2 550mg / m2 290mg / m2 2000mg( 用过 ADM 为 < 800mg) 160mg /m2 ( 用过 ADM 等药物为 < 120mg / m2 )
传导 异 常、 房 室 无症状, 不需治疗 传导阻滞 心悸 QTc 间期延长 存在 0. 45 ~ 0. 47s
存在 伴 随 症 状 ( 如 头 晕, 呼吸短促) 0. 47 ~ 0. 50s, 超过基准 线≥0. 06s
> 0. 50s, 危及生命的症 死亡 状或 体 征 ( 如 心 律 失 常、 心力衰竭、 低血压、 晕厥、 休克 ) , 尖端扭转 型室速 危及生命 ( 如心律失常 死亡 伴有 心 力 衰 竭、 低血 压、 晕厥和休克) 危及生命 ( 如心律失常 死亡 伴有 心 力 衰 竭、 低血 压、 晕厥和休克) 急性心肌梗死 死亡
不需治疗 室上性心律失常 无症状 ,
需非紧急药物治疗
有症 状 且 药 物 不 能 完 全控制或需装置 ( 如电 复律或起搏器) 治疗 有症 状 且 药 物 不 能 完 全控制或需要装置 ( 如 除颤器) 治疗 有症 状 且 检 查 证 实 存 在持续心肌缺血, 不稳 定心绞痛, 需治疗 其水 平 符 合 试 剂 制 造 商界 定 的 不 稳 定 性 心 绞痛 ≥0. 1ng / ml 且 < 0. 2 ng / ml 需持续( ≥24h ) 的医疗 处理, 但 能 控 制, 不产 生持续的精神障碍 需一 个 以 上 药 物 治 疗 或需 要 比 以 往 更 强 烈 的治疗 儿童: 同成人
其水 平 符 合 试 剂 制 造 死亡 商界定的心肌梗死 ≥0. 2ng / ml 死亡
心肌肌钙蛋白 T ≥0. 03ng / ml 且 < 0. 05 ( cTnT) ng / ml 低血压 有变化但不需治疗
休克( 如酸中毒及重要 死亡 器官功能损害) 危及生命 ( 如高血压危 死亡 象) 儿童: 同成人
抗氧化活性较弱。另外, 心肌细胞富含线粒体, 是产 ROS 。 , 生 的根源 蒽环心磷脂的亲和力较高 可进入 结 合 心 磷 脂 从 而 抑 制 呼 吸 链, 造成心脏 线粒 体, [12 ] 损伤 。 4 蒽环类药物心脏毒性的诊断 药物性心脏毒性指接受某些药物治疗的患者, 由于药物及其代谢产物对心肌或心电传导系统的毒 性作用, 引起心律失常、 心脏收缩或舒张功能异常甚 至心肌肥厚或心脏扩大的心脏病变 。 药物心脏毒性主要包括下面的一项或多项, 但 不包含化疗药物使用早期发生的亚临床心血管损 表 伤: ( 1 ) 左心室射血分数 ( LVEF ) 降低的心肌病, 现为整体功能降低或室间隔运动明显降低; ( 2 ) 充 血性心衰( CHF) 相关的症状; ( 3 ) CHF 相关的体征, 如第 3 心 音 奔 马 律、 心 动 过 速, 或 两 者 都 有; ( 4 ) LVEF 较基线 降 低 至 少 5% 至 绝 对 值 < 55% , 伴随 CHF 的症状或体征; 或 LVEF 降低至少 10% 至绝对 [18 ] 未伴有症状或体征 。 值 < 55% , 常见的具有心脏毒性的抗肿瘤药物有蒽环类药 、 物 紫杉类药物、 分子靶向药物曲妥珠单抗和抗血管 生成抑制剂贝伐珠单抗等药物。联合化疗可能增强 抗肿瘤疗效, 但是导致心脏毒性增加也应受到重视 。 如上所述, 药物性心脏毒性的主要临床表现为胸闷 、 LVEF 下降以及心肌 心悸、 呼吸困难、 心电图异常、 酶谱的变化, 甚至导致致命性的心力衰竭, 可以通过 临床症状, 结合心电图、 超声心动图、 同位素扫描等 检查进行诊断。现在国外临床诊疗和评价多是根据 纽约心脏协会( NYHA) 关于心脏状态的分类评估或 不良反应评价标准( NCI CTC ) 评价心脏毒性及其分 级
[13 ]

目前认为有别于其抗肿瘤活性的机制, 蒽环类 药物引起心脏毒性的主要机制可能是铁介导的活性 氧簇( ROS) 的产生及促进心肌的氧化应激; 其他机 制包括毒性代谢产物的形成, 抑制核苷酸及蛋白合 成, 血管活性胺的释放, 降低特异性基因的表达, 线 粒体膜绑定的损害, 肌酸激酶活性的聚集, 诱导凋 亡, 干扰细胞内钙离子稳态和呼吸链蛋白的改变 , 诱 导一氧化氮合酶以及提高线粒体细胞色素 C 释放 [2 , 14 ] 。还有研究表明蒽环类药物可以导致心肌细 等 诱导心脏线粒体病以及慢性心肌病的线粒 胞损伤, [1517 ] 。 体 DNA 和呼吸链的损伤 心脏为何比其他组织更易遭受蒽环类药物导致 的氧化应激损伤? 相较于其他细胞, 蒽环类药物更 易在心肌细胞停留, 因为心脏组织缺少过氧化氢酶,
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临床肿瘤学杂志 2011 年 12 月第 16 卷第 12 期
Chinese Clinical Oncology, Dec. 2011 , Vol. 16 , No. 12
·指南与解读·
防治蒽环类抗肿瘤药物心脏毒性的中国专家共识 ( 2011 版 )
中国临床肿瘤学会 ( CSCO) 中华血液学会 哈尔滨血液病肿瘤研究所
[34 ]
。蒽环类药物的慢性和迟发性心脏毒
[56 ]
性与其累积剂量呈正相关环类药物心脏毒性分类 绝对的安全剂量, 可能与个体差异有关, 即患者体内 药物代谢相关基因的差异性导致其对蒽环类药物的 [8 ] 易感性不同 。多项研究证实蒽环类药物对心脏的
近来的研究显示低剂量蒽环类药物也可能引起 [7 ] 心脏毒性 , 一些接受低剂量 ADM 治疗的患者在 长期随访时发现了心功能的异常
。见表 3 、 表 4。 美国纽约心脏病协会( NYHA) 心功能分级
表3
Ⅰ 级: 体力活动不受限, 日常活动不引起过度的乏力 、 呼 即心功能代偿期 吸困难或心悸, Ⅱ级: 体力活动轻度受限。 休息时无症状, 日常活动即可 引起乏力、 心悸、 呼吸困难或心绞痛, 亦称 Ⅰ 度或轻 度心衰 Ⅲ 级: 体力活动明显受限, 休息时无症状, 轻于日常的活 动即可引起上述症状, 亦称Ⅱ度或中度心衰 Ⅳ级: 不能从事任何体力活动 , 休息时亦有充血性心衰或 心绞痛症状, 任何体力活动后加重, 亦称 Ⅲ 度或重 度心衰
【关键词】 蒽环类药物;
肿瘤;
副反应;
心脏毒性;
共识
中图分类号:R730. 5 ; R979. 1
文献标识码:A
文章编号:1009 - 0460 ( 2011 ) 12 - 1122 - 08
1


和提前预防蒽环类药物引起的心脏毒性显得尤为 重要。 为此, 中国临床肿瘤学会 ( CSCO ) 、 中华血液学 会和哈尔滨血液病肿瘤研究所共同发起组织国内临 床血液学和肿瘤学专家对蒽环类药物心脏毒性的特 发生机制、 诊断和防治等进行了认真讨论, 反复 点、 修改, 制定形成本共识, 供临床医师参考。 2 蒽环类药物心脏毒性的临床表现和特征
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