防治蒽环类抗肿瘤药物心脏毒性的中国专家共识_2011版_
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［3 ］
， 因此， 并没有
临床肿瘤学杂志 2011 年 12 月第 16 卷第 12 期
Chinese Clinical Oncology， Dec． 2011 ， Vol． 16 ， No． 12
· 1123·
表1
药物
蒽环和蒽醌类药物的最大累积剂量
推荐最大累积剂量 450 ～ 550mg / m2 （ 放射或合并用 2 药为 ＜ 350 ～ 400mg / m ） 900 ～ 1000mg / m2 （ 用过 ADM 为 ＜ 800mg / m2 ） 950mg / m2 550mg / m2 290mg / m2 2000mg（ 用过 ADM 为 ＜ 800mg） 160mg /m2 （ 用过 ADM 等药物为 ＜ 120mg / m2 ）
· 1124·
临床肿瘤学杂志 2011 年 12 月第 16 卷第 12 期
Chinese Clinical Oncology， Dec． 2011 ， Vol． 16 ， No． 12
目前广泛用于临床的多种无创监测方式， 主要 ， MUGA 是引起监 测 心 功 能 变 化 如 超 声 心 动 图 和 等， 但通常只能检测诊断心脏毒性的晚期阶段 。 心 内膜心肌活检 （ EMB ） 是公认的评估蒽环类心脏毒 性最敏感和最特异的方法， 但因为是有创性检查， 临 床应用受到明显的限制。蒽环类药物引起的心肌病 活检组织具有特征性改变， 病理学改变在光镜下表 现为心肌水肿、 心肌细胞消失、 间质纤维化和肌浆网 表4
［13 ］
。
目前认为有别于其抗肿瘤活性的机制， 蒽环类 药物引起心脏毒性的主要机制可能是铁介导的活性 氧簇（ ROS） 的产生及促进心肌的氧化应激； 其他机 制包括毒性代谢产物的形成， 抑制核苷酸及蛋白合 成， 血管活性胺的释放， 降低特异性基因的表达， 线 粒体膜绑定的损害， 肌酸激酶活性的聚集， 诱导凋 亡， 干扰细胞内钙离子稳态和呼吸链蛋白的改变 ， 诱 导一氧化氮合酶以及提高线粒体细胞色素 C 释放 ［2 ， 14 ］ 。还有研究表明蒽环类药物可以导致心肌细 等 诱导心脏线粒体病以及慢性心肌病的线粒 胞损伤， ［1517 ］ 。 体 DNA 和呼吸链的损伤 心脏为何比其他组织更易遭受蒽环类药物导致 的氧化应激损伤？ 相较于其他细胞， 蒽环类药物更 易在心肌细胞停留， 因为心脏组织缺少过氧化氢酶，
蒽环类抗肿瘤化疗药物 （ 包括阿霉素、 表阿霉 素、 吡喃阿霉素、 柔红霉素和阿克拉霉素等 ） 广谱、 有效， 广泛地用于治疗血液系统恶性肿瘤和实体肿 ， 瘤 包括急性白血病、 淋巴瘤、 乳腺癌、 肝细胞癌、 卵 巢癌、 胃癌以及软组织肉瘤等。 以蒽环类药物为基 础的化疗方案常常是一线治疗的经典方案 ， 蒽环类 药物与其他化疗药物 （ 如紫杉类和阿糖胞苷等 ） 以 及分子靶向药物联合应用可以协同增效 。由于蒽环 类药物的抗肿瘤疗效确切， 但是可以引起脱发、 骨髓 其安全性也愈受到重 抑制和心脏毒性等毒副反应， CSF、 视， 针对骨髓抑制可以应用多种造血因子 （ GEPO 和 TPO 等） 进行防治， 而心脏毒性仍有待进一 步研究。临床观察和研究显示蒽环类药物导致的心 脏毒性往往呈进展性与不可逆性， 有时第 1 次使用 蒽环类药物就可能对心脏造成损伤， 因此早期监测
心脏不良反应的评价标准（ NCI CTC 3. 0 ）
心血管（ 心律失常） 2级 需非紧急的药物治疗 3级 药物 不 能 完 全 控 制 或 需装置治疗 （ 例如心脏 起搏器） － ＞ 0. 50s 4级 5级 危及生命 （ 如心律失常 死亡 伴有 心 力 衰 竭、 低血 压、 晕厥和休克） － －
不需治疗 室上性心律失常 无症状 ，Βιβλιοθήκη Baidu
需非紧急药物治疗
有症 状 且 药 物 不 能 完 全控制或需装置 （ 如电 复律或起搏器） 治疗 有症 状 且 药 物 不 能 完 全控制或需要装置 （ 如 除颤器） 治疗 有症 状 且 检 查 证 实 存 在持续心肌缺血， 不稳 定心绞痛， 需治疗 其水 平 符 合 试 剂 制 造 商界 定 的 不 稳 定 性 心 绞痛 ≥0. 1ng / ml 且 ＜ 0. 2 ng / ml 需持续（ ≥24h ） 的医疗 处理， 但 能 控 制， 不产 生持续的精神障碍 需一 个 以 上 药 物 治 疗 或需 要 比 以 往 更 强 烈 的治疗 儿童： 同成人
室性心律失常
无症状， 不需治疗
有症状， 但不需治疗
心肌缺血 / 梗死
无症状的动脉狭窄 ， 不 伴心脏缺血
无症状， 检查示心肌缺 血， 稳定性心绞痛
心肌肌钙蛋 白 I （ cTnI）
－
－ ≥0. 05ng / ml 且 ＜ 0. 1 ng / ml 短期 （ ＜ 24h ） 输液或其 他治疗， 无精神障碍 复发 性 或 持 续 性 （ ＞ 24h） 或 有 症 状 的 升 高 ＞ 20mmHg （ 舒 张 压 ） ， 或 ＞ 150 /100mmHg （ 以 往正 常 范 围 ） ， 可以单 一药物治疗 儿童： 复 发 或 持 续 的 （ ＞ 24h） 血压高于正常 上限， 需要单一药物 治疗
［1920 ］
阿霉素（ ADM） 表阿霉素（ EPI） 吡喃阿霉素（ THP） 柔红霉素（ DNR） 去甲氧柔红霉素（ IDA） 阿克拉霉素（ ACM） 米托蒽醌（ MIT）
表2
ADM 累积剂量与心衰发生的关系
心衰发生率（ % ） Von Hoff DD 3 7 18
［5 ］
ADM 累积 2 剂量（ mg / m ） 400 550 700
【关键词】 蒽环类药物；
肿瘤；
副反应；
心脏毒性；
共识
中图分类号：R730. 5 ； R979. 1
文献标识码：A
文章编号：1009 － 0460 （ 2011 ） 12 － 1122 － 08
1
前
言
和提前预防蒽环类药物引起的心脏毒性显得尤为 重要。 为此， 中国临床肿瘤学会 （ CSCO ） 、 中华血液学 会和哈尔滨血液病肿瘤研究所共同发起组织国内临 床血液学和肿瘤学专家对蒽环类药物心脏毒性的特 发生机制、 诊断和防治等进行了认真讨论， 反复 点、 修改， 制定形成本共识， 供临床医师参考。 2 蒽环类药物心脏毒性的临床表现和特征
不良反应 1级
纤维束广泛消 扩张等； 而电镜下为心肌纤维溶解、 ， Z 、 ， 失 线变形 断裂 线粒体裂解以及心肌细胞内空 泡形成。若以活检组织细胞的受累范围为基础对心 1 分和 3 分分别代表 ＜ 5% 和 ＞ 脏毒性进行分级， 35% 的细胞受累［21］。有研究显示， 阿霉素累积量与 EMB 分级之间具有良好的相关性， 活检分级 ＞ 1. 5 分的患 者 在 继 续 治 疗 中 发 生 心 衰 的 危 险 比 例 ＞ 20% 。见表 5 。
［34 ］
。蒽环类药物的慢性和迟发性心脏毒
［56 ］
性与其累积剂量呈正相关
。见表 1 、 表 2。
图1
蒽环类药物心脏毒性分类 绝对的安全剂量， 可能与个体差异有关， 即患者体内 药物代谢相关基因的差异性导致其对蒽环类药物的 ［8 ］ 易感性不同 。多项研究证实蒽环类药物对心脏的
近来的研究显示低剂量蒽环类药物也可能引起 ［7 ］ 心脏毒性 ， 一些接受低剂量 ADM 治疗的患者在 长期随访时发现了心功能的异常
其水 平 符 合 试 剂 制 造 死亡 商界定的心肌梗死 ≥0. 2ng / ml 死亡
心肌肌钙蛋白 T ≥0. 03ng / ml 且 ＜ 0. 05 （ cTnT） ng / ml 低血压 有变化但不需治疗
休克（ 如酸中毒及重要 死亡 器官功能损害） 危及生命 （ 如高血压危 死亡 象） 儿童： 同成人
。见表 3 、 表 4。 美国纽约心脏病协会（ NYHA） 心功能分级
表3
Ⅰ 级： 体力活动不受限， 日常活动不引起过度的乏力 、 呼 即心功能代偿期 吸困难或心悸， Ⅱ级： 体力活动轻度受限。 休息时无症状， 日常活动即可 引起乏力、 心悸、 呼吸困难或心绞痛， 亦称 Ⅰ 度或轻 度心衰 Ⅲ 级： 体力活动明显受限， 休息时无症状， 轻于日常的活 动即可引起上述症状， 亦称Ⅱ度或中度心衰 Ⅳ级： 不能从事任何体力活动 ， 休息时亦有充血性心衰或 心绞痛症状， 任何体力活动后加重， 亦称 Ⅲ 度或重 度心衰
传导 异 常、 房 室 无症状， 不需治疗 传导阻滞 心悸 QTc 间期延长 存在 0. 45 ～ 0. 47s
存在 伴 随 症 状 （ 如 头 晕， 呼吸短促） 0. 47 ～ 0. 50s， 超过基准 线≥0. 06s
＞ 0. 50s， 危及生命的症 死亡 状或 体 征 （ 如 心 律 失 常、 心力衰竭、 低血压、 晕厥、 休克 ） ， 尖端扭转 型室速 危及生命 （ 如心律失常 死亡 伴有 心 力 衰 竭、 低血 压、 晕厥和休克） 危及生命 （ 如心律失常 死亡 伴有 心 力 衰 竭、 低血 压、 晕厥和休克） 急性心肌梗死 死亡
· 1122·
临床肿瘤学杂志 2011 年 12 月第 16 卷第 12 期
Chinese Clinical Oncology， Dec． 2011 ， Vol． 16 ， No． 12
·指南与解读·
防治蒽环类抗肿瘤药物心脏毒性的中国专家共识 （ 2011 版 ）
中国临床肿瘤学会 （ CSCO） 中华血液学会 哈尔滨血液病肿瘤研究所
抗氧化活性较弱。另外， 心肌细胞富含线粒体， 是产 ROS 。 ， 生 的根源 蒽环心磷脂的亲和力较高 可进入 结 合 心 磷 脂 从 而 抑 制 呼 吸 链， 造成心脏 线粒 体， ［12 ］ 损伤 。 4 蒽环类药物心脏毒性的诊断 药物性心脏毒性指接受某些药物治疗的患者， 由于药物及其代谢产物对心肌或心电传导系统的毒 性作用， 引起心律失常、 心脏收缩或舒张功能异常甚 至心肌肥厚或心脏扩大的心脏病变 。 药物心脏毒性主要包括下面的一项或多项， 但 不包含化疗药物使用早期发生的亚临床心血管损 表 伤： （ 1 ） 左心室射血分数 （ LVEF ） 降低的心肌病， 现为整体功能降低或室间隔运动明显降低； （ 2 ） 充 血性心衰（ CHF） 相关的症状； （ 3 ） CHF 相关的体征， 如第 3 心 音 奔 马 律、 心 动 过 速， 或 两 者 都 有； （ 4 ） LVEF 较基线 降 低 至 少 5% 至 绝 对 值 ＜ 55% ， 伴随 CHF 的症状或体征； 或 LVEF 降低至少 10% 至绝对 ［18 ］ 未伴有症状或体征 。 值 ＜ 55% ， 常见的具有心脏毒性的抗肿瘤药物有蒽环类药 、 物 紫杉类药物、 分子靶向药物曲妥珠单抗和抗血管 生成抑制剂贝伐珠单抗等药物。联合化疗可能增强 抗肿瘤疗效， 但是导致心脏毒性增加也应受到重视 。 如上所述， 药物性心脏毒性的主要临床表现为胸闷 、 LVEF 下降以及心肌 心悸、 呼吸困难、 心电图异常、 酶谱的变化， 甚至导致致命性的心力衰竭， 可以通过 临床症状， 结合心电图、 超声心动图、 同位素扫描等 检查进行诊断。现在国外临床诊疗和评价多是根据 纽约心脏协会（ NYHA） 关于心脏状态的分类评估或 不良反应评价标准（ NCI CTC ） 评价心脏毒性及其分 级
Swain SM 5 26 48
［9 ］
［6 ］
器质性损害从第 1 次应用时就有可能出现 行性加重， 且不可逆 3
［3 ］
， 呈进
。
蒽环类药物心脏毒性的机理 蒽环类药物诱导心脏毒性的确切机制尚不清
楚， 现有的研究证据揭示可能与产生的自由基直接 ［1011 ］ 。蒽环类药物螯合铁离子后触发氧自由 有关 基， 尤其是羟自由基的生成， 可导致心肌细胞膜脂质 ［12 ］ 铁的螯合 过氧化和心肌线粒体 DNA 的损伤等 ， 物可以抑制由自由基触发的心脏毒性反应
蒽环类药物导致的心脏毒性可按出现的时间， ［12 ］ 分为急性、 慢性和迟发性心脏毒性 三类 （ 图 1 ） 。 给予蒽环类药物后 6 年超过 50% 的患者可发生左 心室组织和功能亚临床心脏超声变化， 例如后负荷 的增加或收缩能力的下降。大多数患者在蒽环类给 而且随着时间的延长 药后可较快地发生心脏损害， 损害明显
， 因此， 并没有
临床肿瘤学杂志 2011 年 12 月第 16 卷第 12 期
Chinese Clinical Oncology， Dec． 2011 ， Vol． 16 ， No． 12
· 1123·
表1
药物
蒽环和蒽醌类药物的最大累积剂量
推荐最大累积剂量 450 ～ 550mg / m2 （ 放射或合并用 2 药为 ＜ 350 ～ 400mg / m ） 900 ～ 1000mg / m2 （ 用过 ADM 为 ＜ 800mg / m2 ） 950mg / m2 550mg / m2 290mg / m2 2000mg（ 用过 ADM 为 ＜ 800mg） 160mg /m2 （ 用过 ADM 等药物为 ＜ 120mg / m2 ）
· 1124·
临床肿瘤学杂志 2011 年 12 月第 16 卷第 12 期
Chinese Clinical Oncology， Dec． 2011 ， Vol． 16 ， No． 12
目前广泛用于临床的多种无创监测方式， 主要 ， MUGA 是引起监 测 心 功 能 变 化 如 超 声 心 动 图 和 等， 但通常只能检测诊断心脏毒性的晚期阶段 。 心 内膜心肌活检 （ EMB ） 是公认的评估蒽环类心脏毒 性最敏感和最特异的方法， 但因为是有创性检查， 临 床应用受到明显的限制。蒽环类药物引起的心肌病 活检组织具有特征性改变， 病理学改变在光镜下表 现为心肌水肿、 心肌细胞消失、 间质纤维化和肌浆网 表4
［13 ］
。
目前认为有别于其抗肿瘤活性的机制， 蒽环类 药物引起心脏毒性的主要机制可能是铁介导的活性 氧簇（ ROS） 的产生及促进心肌的氧化应激； 其他机 制包括毒性代谢产物的形成， 抑制核苷酸及蛋白合 成， 血管活性胺的释放， 降低特异性基因的表达， 线 粒体膜绑定的损害， 肌酸激酶活性的聚集， 诱导凋 亡， 干扰细胞内钙离子稳态和呼吸链蛋白的改变 ， 诱 导一氧化氮合酶以及提高线粒体细胞色素 C 释放 ［2 ， 14 ］ 。还有研究表明蒽环类药物可以导致心肌细 等 诱导心脏线粒体病以及慢性心肌病的线粒 胞损伤， ［1517 ］ 。 体 DNA 和呼吸链的损伤 心脏为何比其他组织更易遭受蒽环类药物导致 的氧化应激损伤？ 相较于其他细胞， 蒽环类药物更 易在心肌细胞停留， 因为心脏组织缺少过氧化氢酶，
蒽环类抗肿瘤化疗药物 （ 包括阿霉素、 表阿霉 素、 吡喃阿霉素、 柔红霉素和阿克拉霉素等 ） 广谱、 有效， 广泛地用于治疗血液系统恶性肿瘤和实体肿 ， 瘤 包括急性白血病、 淋巴瘤、 乳腺癌、 肝细胞癌、 卵 巢癌、 胃癌以及软组织肉瘤等。 以蒽环类药物为基 础的化疗方案常常是一线治疗的经典方案 ， 蒽环类 药物与其他化疗药物 （ 如紫杉类和阿糖胞苷等 ） 以 及分子靶向药物联合应用可以协同增效 。由于蒽环 类药物的抗肿瘤疗效确切， 但是可以引起脱发、 骨髓 其安全性也愈受到重 抑制和心脏毒性等毒副反应， CSF、 视， 针对骨髓抑制可以应用多种造血因子 （ GEPO 和 TPO 等） 进行防治， 而心脏毒性仍有待进一 步研究。临床观察和研究显示蒽环类药物导致的心 脏毒性往往呈进展性与不可逆性， 有时第 1 次使用 蒽环类药物就可能对心脏造成损伤， 因此早期监测
心脏不良反应的评价标准（ NCI CTC 3. 0 ）
心血管（ 心律失常） 2级 需非紧急的药物治疗 3级 药物 不 能 完 全 控 制 或 需装置治疗 （ 例如心脏 起搏器） － ＞ 0. 50s 4级 5级 危及生命 （ 如心律失常 死亡 伴有 心 力 衰 竭、 低血 压、 晕厥和休克） － －
不需治疗 室上性心律失常 无症状 ，Βιβλιοθήκη Baidu
需非紧急药物治疗
有症 状 且 药 物 不 能 完 全控制或需装置 （ 如电 复律或起搏器） 治疗 有症 状 且 药 物 不 能 完 全控制或需要装置 （ 如 除颤器） 治疗 有症 状 且 检 查 证 实 存 在持续心肌缺血， 不稳 定心绞痛， 需治疗 其水 平 符 合 试 剂 制 造 商界 定 的 不 稳 定 性 心 绞痛 ≥0. 1ng / ml 且 ＜ 0. 2 ng / ml 需持续（ ≥24h ） 的医疗 处理， 但 能 控 制， 不产 生持续的精神障碍 需一 个 以 上 药 物 治 疗 或需 要 比 以 往 更 强 烈 的治疗 儿童： 同成人
室性心律失常
无症状， 不需治疗
有症状， 但不需治疗
心肌缺血 / 梗死
无症状的动脉狭窄 ， 不 伴心脏缺血
无症状， 检查示心肌缺 血， 稳定性心绞痛
心肌肌钙蛋 白 I （ cTnI）
－
－ ≥0. 05ng / ml 且 ＜ 0. 1 ng / ml 短期 （ ＜ 24h ） 输液或其 他治疗， 无精神障碍 复发 性 或 持 续 性 （ ＞ 24h） 或 有 症 状 的 升 高 ＞ 20mmHg （ 舒 张 压 ） ， 或 ＞ 150 /100mmHg （ 以 往正 常 范 围 ） ， 可以单 一药物治疗 儿童： 复 发 或 持 续 的 （ ＞ 24h） 血压高于正常 上限， 需要单一药物 治疗
［1920 ］
阿霉素（ ADM） 表阿霉素（ EPI） 吡喃阿霉素（ THP） 柔红霉素（ DNR） 去甲氧柔红霉素（ IDA） 阿克拉霉素（ ACM） 米托蒽醌（ MIT）
表2
ADM 累积剂量与心衰发生的关系
心衰发生率（ % ） Von Hoff DD 3 7 18
［5 ］
ADM 累积 2 剂量（ mg / m ） 400 550 700
【关键词】 蒽环类药物；
肿瘤；
副反应；
心脏毒性；
共识
中图分类号：R730. 5 ； R979. 1
文献标识码：A
文章编号：1009 － 0460 （ 2011 ） 12 － 1122 － 08
1
前
言
和提前预防蒽环类药物引起的心脏毒性显得尤为 重要。 为此， 中国临床肿瘤学会 （ CSCO ） 、 中华血液学 会和哈尔滨血液病肿瘤研究所共同发起组织国内临 床血液学和肿瘤学专家对蒽环类药物心脏毒性的特 发生机制、 诊断和防治等进行了认真讨论， 反复 点、 修改， 制定形成本共识， 供临床医师参考。 2 蒽环类药物心脏毒性的临床表现和特征
不良反应 1级
纤维束广泛消 扩张等； 而电镜下为心肌纤维溶解、 ， Z 、 ， 失 线变形 断裂 线粒体裂解以及心肌细胞内空 泡形成。若以活检组织细胞的受累范围为基础对心 1 分和 3 分分别代表 ＜ 5% 和 ＞ 脏毒性进行分级， 35% 的细胞受累［21］。有研究显示， 阿霉素累积量与 EMB 分级之间具有良好的相关性， 活检分级 ＞ 1. 5 分的患 者 在 继 续 治 疗 中 发 生 心 衰 的 危 险 比 例 ＞ 20% 。见表 5 。
［34 ］
。蒽环类药物的慢性和迟发性心脏毒
［56 ］
性与其累积剂量呈正相关
。见表 1 、 表 2。
图1
蒽环类药物心脏毒性分类 绝对的安全剂量， 可能与个体差异有关， 即患者体内 药物代谢相关基因的差异性导致其对蒽环类药物的 ［8 ］ 易感性不同 。多项研究证实蒽环类药物对心脏的
近来的研究显示低剂量蒽环类药物也可能引起 ［7 ］ 心脏毒性 ， 一些接受低剂量 ADM 治疗的患者在 长期随访时发现了心功能的异常
其水 平 符 合 试 剂 制 造 死亡 商界定的心肌梗死 ≥0. 2ng / ml 死亡
心肌肌钙蛋白 T ≥0. 03ng / ml 且 ＜ 0. 05 （ cTnT） ng / ml 低血压 有变化但不需治疗
休克（ 如酸中毒及重要 死亡 器官功能损害） 危及生命 （ 如高血压危 死亡 象） 儿童： 同成人
。见表 3 、 表 4。 美国纽约心脏病协会（ NYHA） 心功能分级
表3
Ⅰ 级： 体力活动不受限， 日常活动不引起过度的乏力 、 呼 即心功能代偿期 吸困难或心悸， Ⅱ级： 体力活动轻度受限。 休息时无症状， 日常活动即可 引起乏力、 心悸、 呼吸困难或心绞痛， 亦称 Ⅰ 度或轻 度心衰 Ⅲ 级： 体力活动明显受限， 休息时无症状， 轻于日常的活 动即可引起上述症状， 亦称Ⅱ度或中度心衰 Ⅳ级： 不能从事任何体力活动 ， 休息时亦有充血性心衰或 心绞痛症状， 任何体力活动后加重， 亦称 Ⅲ 度或重 度心衰
传导 异 常、 房 室 无症状， 不需治疗 传导阻滞 心悸 QTc 间期延长 存在 0. 45 ～ 0. 47s
存在 伴 随 症 状 （ 如 头 晕， 呼吸短促） 0. 47 ～ 0. 50s， 超过基准 线≥0. 06s
＞ 0. 50s， 危及生命的症 死亡 状或 体 征 （ 如 心 律 失 常、 心力衰竭、 低血压、 晕厥、 休克 ） ， 尖端扭转 型室速 危及生命 （ 如心律失常 死亡 伴有 心 力 衰 竭、 低血 压、 晕厥和休克） 危及生命 （ 如心律失常 死亡 伴有 心 力 衰 竭、 低血 压、 晕厥和休克） 急性心肌梗死 死亡
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临床肿瘤学杂志 2011 年 12 月第 16 卷第 12 期
Chinese Clinical Oncology， Dec． 2011 ， Vol． 16 ， No． 12
·指南与解读·
防治蒽环类抗肿瘤药物心脏毒性的中国专家共识 （ 2011 版 ）
中国临床肿瘤学会 （ CSCO） 中华血液学会 哈尔滨血液病肿瘤研究所
抗氧化活性较弱。另外， 心肌细胞富含线粒体， 是产 ROS 。 ， 生 的根源 蒽环心磷脂的亲和力较高 可进入 结 合 心 磷 脂 从 而 抑 制 呼 吸 链， 造成心脏 线粒 体， ［12 ］ 损伤 。 4 蒽环类药物心脏毒性的诊断 药物性心脏毒性指接受某些药物治疗的患者， 由于药物及其代谢产物对心肌或心电传导系统的毒 性作用， 引起心律失常、 心脏收缩或舒张功能异常甚 至心肌肥厚或心脏扩大的心脏病变 。 药物心脏毒性主要包括下面的一项或多项， 但 不包含化疗药物使用早期发生的亚临床心血管损 表 伤： （ 1 ） 左心室射血分数 （ LVEF ） 降低的心肌病， 现为整体功能降低或室间隔运动明显降低； （ 2 ） 充 血性心衰（ CHF） 相关的症状； （ 3 ） CHF 相关的体征， 如第 3 心 音 奔 马 律、 心 动 过 速， 或 两 者 都 有； （ 4 ） LVEF 较基线 降 低 至 少 5% 至 绝 对 值 ＜ 55% ， 伴随 CHF 的症状或体征； 或 LVEF 降低至少 10% 至绝对 ［18 ］ 未伴有症状或体征 。 值 ＜ 55% ， 常见的具有心脏毒性的抗肿瘤药物有蒽环类药 、 物 紫杉类药物、 分子靶向药物曲妥珠单抗和抗血管 生成抑制剂贝伐珠单抗等药物。联合化疗可能增强 抗肿瘤疗效， 但是导致心脏毒性增加也应受到重视 。 如上所述， 药物性心脏毒性的主要临床表现为胸闷 、 LVEF 下降以及心肌 心悸、 呼吸困难、 心电图异常、 酶谱的变化， 甚至导致致命性的心力衰竭， 可以通过 临床症状， 结合心电图、 超声心动图、 同位素扫描等 检查进行诊断。现在国外临床诊疗和评价多是根据 纽约心脏协会（ NYHA） 关于心脏状态的分类评估或 不良反应评价标准（ NCI CTC ） 评价心脏毒性及其分 级
Swain SM 5 26 48
［9 ］
［6 ］
器质性损害从第 1 次应用时就有可能出现 行性加重， 且不可逆 3
［3 ］
， 呈进
。
蒽环类药物心脏毒性的机理 蒽环类药物诱导心脏毒性的确切机制尚不清
楚， 现有的研究证据揭示可能与产生的自由基直接 ［1011 ］ 。蒽环类药物螯合铁离子后触发氧自由 有关 基， 尤其是羟自由基的生成， 可导致心肌细胞膜脂质 ［12 ］ 铁的螯合 过氧化和心肌线粒体 DNA 的损伤等 ， 物可以抑制由自由基触发的心脏毒性反应
蒽环类药物导致的心脏毒性可按出现的时间， ［12 ］ 分为急性、 慢性和迟发性心脏毒性 三类 （ 图 1 ） 。 给予蒽环类药物后 6 年超过 50% 的患者可发生左 心室组织和功能亚临床心脏超声变化， 例如后负荷 的增加或收缩能力的下降。大多数患者在蒽环类给 而且随着时间的延长 药后可较快地发生心脏损害， 损害明显