药物在体内的转运和代谢转化

CH3CONH
OC2H5 ［O］［CH3CONH
OC2CH2OH ］
非那西丁
－CH3CHO CH3CONH
OH
S-脱烃基: 是将硫烃基转化为巯基和醛
R－S－CH3 ［O］ RSCH2 OH
RSH + HCHO
3）脱氨基
这种脱氨基与氨基酸氧化酶或胺氧化酶的脱
氨基方式不同，它主要作用于不被胺氧化酶作用 的胺类。
2. 硫酸盐结合
含硫氨基酸分解可产生硫酸根，半胱氨酸是主要来源
SO42- + ATP
AMP - SO3- (腺苷-5`-磷酸硫酸)
+ ATP
3 ' -PO3H2—AMP—SO3(3'-磷酸腺苷-5'-磷酸硫酸，PAPS)
腺嘌呤 HO
O CH2 O P O
OH
OPO3H2
SO3- PAPS的结构
PAPS带有活性硫酸根， 是体内硫酸基的供体
葡萄糖醛酸转移酶不能催化逆反应。
* 催化酶： 葡萄糖醛酸基转移酶
(UDP-glucuronyl transferases, UGT)
举例：
苯酚
+ UDPGA
OH
UGT
HOOC
HC H
C OH
OH C H
O O
C H
H C
OH
苯 -β-葡萄糖醛酸苷
+ UDP
一般来说，酚羟基比醇羟基易于葡萄糖醛酸结合。
有些水解产物需要进一步的反应，才能排出。
OCOCH3
H2O
COOH
CH3COOH
乙酰水杨酸 (阿司匹林)
葡萄糖醛酸 等结合产物
HO
OH COOH
水杨酸 OH
COOH 羟基水杨酸
（二）药物代谢第二相反应（结合反应）
所谓结合反应是指药物或其初步（第一相反 应）代谢物与内源性结合剂的结合反应（第二相 反应），它是由相应基团转移酶所转化的。
NADPH-细胞色素 P450还原酶 催化的基本反应：
RH+O2+NADPH+H+ ROH+NADP++H2O
※ 基本特点：能直接激活氧分子，其中一个 氧原子加入底物分子中，另一氧原子被还原为 水，故又称为混合功能氧化酶。
依赖P450的加单氧酶
（3）其它氧化酶系 1）单胺氧化酶 存在于线粒体，是催化胺类氧化为醛及氨， 但芳香环上氨基则不被作用。
CH2 腺嘌呤
CH2
O
腺苷转移酶 +S CH2 腺嘌呤
O
OH OH PPi+Pi CH3
ATP
OH OH
S—腺苷甲硫氨酸(SAM)
一些胺类生物活性物质和药物可在肝细胞 的胞液和微粒体中甲基转移酶的催化下，通过 甲基化失活。
CONH2
N
尼克酰胺
转甲基酶
+ SAM
CONH2
N+
N甲基尼
CH3
克酰胺
+
S-腺苷同型 半胱氨酸
3. 药物代谢酶：
是指催化药物在体内代谢转化的酶系。
细胞定位： ➢ 主要是在肝细胞微粒体 ➢ 其次是在细胞的可溶性部分 ➢ 少数是在线粒体进行
生物转化的意义
➢生物转化可对体内的大部分非营养物质进行代 谢转化，使其生物学活性降低或丧失(灭活)， 或使有毒物质的毒性减低或消除(解毒)。
➢通过生物转化作用可增加这些非营养物质的水 溶性和极性，从而易于从胆汁或尿液中排出。
乙酰化酶（乙酰转移酶）催化乙酰基转移到 芳香胺化合物，使之失活并增加其水溶性。
+
CH3CO～SCoA
+
OCNHNH2
N
异烟肼 （抗结核药物）
HS-CoA
OCNHNHCOCH3
N
乙酰异烟肼 （无活性）
乙酰化酶（乙酰转移酶）催化乙酰基转移到芳香胺 化合物，使之失活并增加其水溶性。
但有例外：
+ CH3CO～SCoA
COOH
H
OH
H
OHR ＋ HOCOR
OH H
OH
O UDP
H OH
HHNR HRS
葡萄糖醛酸 转移酶
（微粒体）
UDPGA
专一性低
COOH
H
OH
H
OH H
OH
O
H OH
＋ UDP
OR OCOR HNR SR
葡萄糖醛酸结合物都是水溶性的，因分子中引进了 极性糖分子，而且在生理pH条件下，羧基可以解离。所 以葡萄糖醛酸结合几乎都是活性降低，水溶性增加，易 从尿和胆汁排出。
RCH2NH2 ［O］ RCH＝NH H2O RCHO + NH3
2）醇和醛氧化酶 存在于胞质和线粒体
醇氧化酶： 催化醇类氧化成醛
乙醇脱氢酶（组成型）
CH3CH2OH
乙醇
NAD+
线粒体
CH3CHO NADH+H+
产生 ATP
CH3COOH
另：
乙醇-P450加单氧酶（诱导型）
TAC
CH3CH2OH
生物转化的对象 objects of biotransformation
➢ 非营养物质: 既不作为构建组织细胞的
成分，又不作为能源物质。
内源性：如激素、神经递质、胺类等
非营养物质 endogenetic：hormones、amines etc.
nonnutritive substances
外源性：如食品添加剂、药物、毒物等
葡萄糖醛酸 转移酶
（微粒体）
UDPGA
专一性低
COOH
H
OH
H
OH H
OH
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O
H OH
＋ UDP
OR OCOR HNR SR
许多药物如吗啡、可待因、樟脑、大黄蒽醌衍生物、类 固醇（甾族化合物）、甲状腺素、胆红素等在体内可与葡萄 糖醛酸结合。
它们主要是通过醇或酚羟基和羧基的氧、胺类的氮、含 硫化合物的硫与葡萄糖醛酸的第一位碳结合成苷。
微粒体
CH3CHO
NADPH+H++O2
NADP++ 2 H2O
醛氧化酶： 催化醛类生成酸
胞液中
RCHO + NAD+ + H2O
RCOOH + NADH + H+
醛氧化酶催化H2O脱氢，将O 从H2O 转移到底物
乙醇氧化成乙醛，乙醛是有毒的，必须通过醛氧 化酶进一步氧化成乙酸。30～40%的人群中活性醛氧 化酶非常低。
extraneous：drugs、toxicant etc.
2. 药物代谢转化的部位：
the main site of biotransformation
➢ 肝是生物转化的主要器官； ➢ 肾、肺、胃、肠粘膜和胎盘也有一定生
物转化功能 。
Liver is the main organ for biotransformation, lung、kidney、gastrointestinal tract and skin have the function of biotransformation to some extent.
［O］ 苯
H O
H
OH
酚
CH2CONH
乙酰苯胺
［O］
CH2CONH
OH
乙酰氨基酚
CH3
甲基胆蒽
［O］
CH3 OH
致癌物
2）脱烃基 可分为N-脱烃基、O-脱烃基、S-脱烃基
N-脱烃基: 是将仲胺或叔胺脱烃基生成伯胺和醛
RNHCH3 ［O］ RNHCH2 OH
RNH2 + HCHO
O-脱烃基: 是将醚或酯类脱烃基生成酚和醛
（一）药物代谢第一相反应（非结合反应）
1. 氧化反应类型、酶系和作用机制 氧化反应——最多见的生物转化反应
（1）微粒体药物氧化酶系催化的反应类型
有下列几种：
1）羟化 2）脱烃基 3）脱氨基 4）S-氧化 5）N-氧化和羟化 6）脱硫代氧
1）羟化
可分为芳香族环上和侧链烃基的羟化， 以及脂肪族烃链的羟化。
层析法 气相色谱 高效液相色谱 毛细管电泳 磁共振 质谱 气相色谱-质谱联用 荧光分析 放射性核素技术等
三、药物代谢转化的类型和酶系
药物
（少数）
人体
生 理 pH
小分子药物 极性化合物
完全呈电 离状态
肾
排出
药物
（大多数）
非极性化合物 ＋
血浆蛋白
（脂溶性药物）
不电离or 部分电离
生物转化
生物转化反应的主要类型
去甲肾上腺素
转甲基酶 N－甲基化
儿茶酚胺(catecholamine)
儿茶酚胺是多巴胺、去甲肾上 腺素和肾上腺素的统称。
肾上腺素
转甲基酶 O－甲基化
OCH3
间甲肾上腺素（灭活）
2. 还原反应
（1）醛酮还原酶： 功能： 能催化酮基或醛基还原为醇。
存在部位： 细胞可溶性部分
催化的反应：
CCl3CHO
醛酮还原酶
CCl3CH2OH
NADPH＋H NADP＋
三氯乙醛
三氯乙醇
（2）偶氮或硝基化合物还原酶： 存在于肝微粒体 偶氮还原酶类：
还原产物：相应的苯胺类
NADP
NN
H2N
NH2 NN
［ CH2 CH CH2 ［O］
NH2
］ CH2 C(OH) CH2
NH2
－NH3
CH2 CO CH2
另：
4）S-氧化 5）N-氧化和羟化 6）脱硫代氧
（2）微粒体药物氧化酶作用机制
微粒体依赖P450的加单氧酶系：其中最重要的
是依赖P450的加单氧酶(monooxygenase) 存在部位：微粒体内(滑面内质网) 组 成：Cyt P450，NADPH+H+，
* 催化酶： 硫酸转移酶 (sulfate transferase ) * 硫酸供体：
3‘-磷酸腺苷5’-磷酸硫酸 （ PAPS）
硫酸盐 ＋
硫酸转移酶
含羟基（酚、醇） 芳香族胺类的氨基
含硫酸酯结合物
HO
雌酮
O
O
＋PAPS
HO3SO
+ PAP
雌酮硫酸酯
3. 乙酰化结合
乙酰化酶系存在于肝和肾可溶性部分和线粒体。
氧化反应 还原反应 水解反应 结合反应
药物代谢第一相反应（非结合反应） 药物代谢第二相反应（结合反应）
生物转化反应的特点
➢转化反应的连续性: 一种物质在体内的转化往往同时 或先后发生多种反应，产生多种产物。 ➢反应类型的多样性: 同一种或同一类物质在体内也可 进行多种不同反应。 ➢解毒与致毒的双重性: 一种物质经过一定的转化后， 其毒性可能减弱（解毒）, 也可能增强（致毒）。
肝的生物转化作用≠解毒作用（detoxification）
4. 药物代谢的研究方法：
药物代谢和一般正常代谢的研究方法类似。
临床观察 动物整体实验 （血，尿，胆汁、组织、粪便） 动物离体实验 （组织切片、匀浆、细胞微粒体或
离心上清液，在适当条件下与药物 保温，）
分离和鉴定代谢转化产物。
代谢产物分离、分析技术：
HO CH2
H H
OH
2NAD+
2NADH +2H+
OH
OH H
H
O UDP
OH
UDPG dehydrogenase
COOH
H H
OH
OH
OH H
H
O UDP
OH
UDPG
UDPGA
（尿苷二磷酸葡萄糖醛酸）
结合反应的活性形式
COOH
H
OH
H
OHR ＋ HOCOR
OH H
OH
O UDP
H OH
HHNR HRS
SO2NH2
偶氮苯
百浪多息 (前体药物)
NH NH
NH2 H2N
苯胺
氧化
H2N
NH2 NH2
H2N
SO2NH2
氨苯磺胺 （抗细菌药物）
硝基化合物还原酶类： 还原产物：相应的苯胺类
NO2
硝基苯
NH2
苯胺
氧化
NO
亚硝基苯
NHOH
苯胲 （苯羟胺）
3. 水解反应
在肝细胞的胞浆和微粒体中，有多种类型的水解 酶，可以催化多种物质水解。
剂 ）） ） 片 ）
）
）
（ 静 注 ）
组织
尿 中
（（
排
粪
肌透
泄
中
肉皮
排
、）
泄
皮
下
注
射
）
二、药物代谢转化概述
1. 药物代谢转化的概念：
药物的代谢转化，又称为药物的生物转化，
它是指体内正常不应有的外来有机化合物包括
药物或毒物在体内进行的代谢转化。
药物
转化
药物 不经转化
毒性 变小或不变或变大 药理活性变小或不变或变大 水溶性变大 或变小 易于排泄
第十七章
药物在体内的转运 和代谢转化
第一节 药物代谢转化的类型 和酶系
一、药物的体内过程:
药物在体内的吸收、分布、代谢及排泄过 程的动态变化。
生物转化
消除
药物 吸收
分布 代谢
排泄
药物转运
代谢
作用部位
崩解－分散－溶解
肝
血液
肾
（（ 片胶 剂囊 ）剂
）
（ （（ （ （ （
颗 散液 栓 口 吸
粒 剂剂 剂 含 入
以原形药直接排出
生物转化的概念
definition of biotransformation
机体对内、外源性的非营养物质进行代谢转 变，使其水溶性提高，极性增强，易于通过胆汁 或尿液排出体外的过程称为生物转化 (biotransformation)。
The process of the chemical alteration of some nonnutritive substances by metabolic reaction in vivo.
结合反应一般是使药物毒性或活性降低和极 性增加而易于排出。所以它是真正的解毒反应。
结合反应的对象：
凡含有羟基、羧基或氨基的药物、毒物或激素 均可发生结合反应
结合剂： 强极性水溶性物质，如葡萄糖醛酸、硫酸、 谷胱甘肽、甘氨酸、乙酰基等物质或基团， 此外还有甲基。
1. 葡萄糖醛酸结合 葡萄糖醛酸结合反应——最多见的结合反应
+ HS-CoA
H2N
SO2NH2
氨基苯磺胺
H2N
SO2NH2
CH3CO
乙酰氨基苯磺胺
（从百浪多息产生）
（在酸性溶液中溶解性降低）
4. 甲基化 甲基的供体： S - 腺苷甲硫氨酸(SAM)
COOH
S CH3 CH2
CH2 +
CHNH2 COOH 蛋氨酸 ( 甲硫氨酸 )
P ~ P~ P
CHNH2 CH2