泊洛沙姆188 与胆酸聚集形态的介观模拟

中国科学: 化学 2011年第41卷第3期: 500 ~ 508 SCIENTIA SINICA Chimica 《中国科学》杂志社SCIENCE CHINA PRESS论文增溶性辅料泊洛沙姆188与胆酸聚集形态的介观模拟刘南岑①, 史新元②, 乔延江②*① 首都医科大学中医药学院, 北京 100069② 北京中医药大学中药信息工程研究中心, 北京 100102*通迅作者, E-mail: yjqiao@收稿日期: 2010-03-05; 接受日期: 2010-04-11; 网络版发布日期: 2010-09-14doi: 10.1360/032010-160摘要为了建立符合中药特点的增溶性药用辅料的筛选与评价方法, 本研究以清开灵注射液为研究载体, 采用介观动力学方法(MesoDyn)研究其难溶活性成分胆酸与增溶性辅料泊洛沙姆188之间的相互作用, 探讨了胆酸对泊洛沙姆188临界胶束浓度的影响及泊洛沙姆188浓度、模拟时间、温度对两者聚集体构型的影响, 并采用实验方法验证了部分模拟结果, 为中药注射剂增溶性辅料的科学应用提供一定基础. 结果表明: 在清开灵注射液中活性成分胆酸的存在下, 泊洛沙姆188的临界胶束浓度范围为0.6%~0.7%, 降低了泊洛沙姆188自身的临界胶束浓度, 为使清开灵注射液中的胆酸(3%)全部增溶, 泊洛沙姆188浓度应为1.7%. 关键词泊洛沙姆188 胆酸增溶介观模拟聚集体1 引言在新药研发过程中, 很多体外药理活性很高的药物为难溶性药物[1], 由于其溶解性能较差, 严重限制了其临床应用. 因此, 改善药物溶解性, 提高其生物利用度成为药学领域亟待解决的重点问题之一[2]. 常用的增溶方法是调节pH值、加入潜溶剂或助溶剂、胶束或混合胶束、包合以及乳化等[3]. 其中, 加入嵌段共聚物增溶的方法范围广、结构稳定、粒度分布窄、具有较低的CMC, 基本上克服了低分子表面活性剂增溶效果不理想或毒性较大的缺点, 是一种用于难溶性药物增溶的新型和重要方法[2]. 增溶性辅料的选择对增溶效果、药物的有效性乃至安全性都有较大的影响, 从而影响药物的研发进程及临床应用. 因此, 需对辅料和药物的相互作用机制进行深入探讨. 采用经典的实验方法, 深入研究增溶体系微观结构及其对制剂性能的影响, 难度较大[4].近年来, 越来越多的科研小组采用介观模拟方法进行聚集形态的研究, 如聚合物与表面活性剂之间的相互作用[5~9]、嵌段共聚物的相分离过程[10~12]等, 但是针对中药注射液中难溶性活性成分与增溶性辅料的系统研究还未见报道. 介观模拟在处理时间上大大短于热力学驰豫时间, 特别是介观动力学模拟(MesoDyn)[13]和耗散粒子动力学模拟(DPD)[14], 更接近实际情况, 可模拟非理想行为下胶束的介观形貌[15]. 嵌段聚合物的应用性质很大程度上取决于其系统的介观形貌, 而决定介观形貌的因素很多, 如温度、浓度、组成等.本文采用介观动力学方法, 探讨增溶性辅料泊洛沙姆188和清开灵注射液中活性成分胆酸之间的相互作用, 初步考察了不同浓度、温度及模拟时间, 嵌段共聚物胶束体系形态的变化, 为增溶性药用辅料筛选方法的建立提供介观层次上的信息, 也为后续研究提供一定的基础.中国科学: 化学 2011年 第41卷 第3期5012 实验部分2.1 药品和仪器泊洛沙姆188(P188, 上海协泰); 胆酸(北京凤礼精求商贸有限公司); 2%磷钼酸负染液(pH 6.5, 北京中镜科仪技术有限公司); BP211D 型电子天平(Sartorius); SHZ-88型水浴恒温振荡器(江苏太仓市实验设备厂); JK99C 型全自动张力仪(上海中晨数字技术设备有限公司); 透射电镜(JEM-1230, Japan); BP211D 型电子天平(Sartorius); 230目碳支持膜(北京中镜科仪技术有限公司); Materials Studio4.1软件(Accelrys 公司).2.2 方法2.2.1 Mesodny 介观模拟 2.2.1.1 珠子的划分在Mesodyn 模拟前, 首先对所研究物质进行粗理化描述, 即确定珠子的划分及各重复单元的Gaussian 链. P188真实分子链和Gaussian 链之间遵循如下的换算关系[16]:4.3, 3.3X Yx y== X 和Y 分别代表嵌段共聚物中EO 和PO 链段的单体数, x 和y 分别表示Gaussian 链中珠子A 和B 的数目, 经计算, P188的拓扑结构为A 18B 8A 18. CA 分子用一个珠子C 表示, 水分子用一个珠子W 表示. 珠子经Discover 模块进行优化.2.2.1.2 Flory-Huggins 参数的计算采用Materials studio 软件中的介观动力学模拟(MesoDyn)方法, 需用不同珠子之间的Flory-Huggins 参数χij 表征体系的化学性质. 本文采用Blends 计算得到不同珠子之间的Flory-Huggins 参数, 结果见表1.表1 珠子之间的相互作用参数χijA B W CA 0 4.037 3.341 9.17B 4.037 0 7.3 6.78 W 3.341 7.3 0 12.78C 9.17 6.78 12.78 02.2.1.3 模拟条件模拟计算在尺寸为32 nm × 32 nm × 32 nm 的周期性边界条件的盒子中进行; 扩散系数10−7 cm 2/s; 体系的噪音系数Ω ≡V −1h 3=75.019 (V 为珠子的体积); 剪切速率0.001 ns −1[17]. 通过对初步模拟结果的探索和对计算机计算能力的考虑, 设定模拟步幅Δτ =50 ns, 模拟步数为50000步. 在模拟体系中, 保持CA 浓度3%不变, 改变P188的浓度, 以考察不同因素对两者相互作用.2.2.2 药物CA 对P188临界角束浓度影响 精密称取P1880.225 g 和0.9 g, 分别定容于25 mL 容量瓶中, 配制成浓度为0.001和0.004 mol/mL 的样品溶液, 再把两种溶液分别稀释10倍, 得到1×10−4和4×10−4 mol/mL. 再精密称取P188 1、1.125和1.5 g, 分别定容于10 mL 容量瓶中, 配制成浓度为1.1×10−5、1.25×10−5和1.67×10−4 mol/mL 的样品溶液. 移取10 mL 样品溶液放入样品池中, 用铂金吊板法测定表面张力. 在以上各浓度的P188溶液中加入浓度为3%的CA, 同样方法测定表面张力, 再作浓度对数与表面张力的关系图.2.2.3 低浓度下泊洛沙姆188的聚集形态 精密称取P188 0.5 g 四份, 一份定容于10 mL 容量瓶中, 配制成浓度为0.05 g/mL 的P188溶液, 另外三份分别加入0.005、0.01及0.05 g CA 制成不同药物浓度的样品. 另配制一份CA 的饱和溶液, 作为对照. 以上样品, 均微滤, 用碳膜制样, 2%磷钼酸负染液染色, 透射电镜检测.3 结果与讨论3.1 P188/CA 体系的介观模拟分析 3.1.1 浓度对聚集体形态的影响本文对不同浓度P188/CA 体系的聚集体形态进行了系统地考察, 探讨了CA 对P188临界胶束浓度(CMC)的影响, P188浓度不同时载药胶束形态的变化, 并初步考察了一定P188浓度的最大载药量.刘南岑等: 增溶性辅料泊洛沙姆188与胆酸聚集形态的介观模拟5023.1.1.1 CA 对P188临界胶束浓度的影响表面活性剂溶液中加入少量添加物, 如无机盐、 极性有机物等, 将对CMC 产生很大影响. 一些短链酯的加入会减小非离子表面活性剂的CMC [18]. 为了考察药物CA 对P188的CMC 的影响, 比较了有无CA 时, P188的聚集体构型.图1为P188的等密度图, 它是由一系列密度相同的点构成的面, 可反映聚集体构型的变化. 由图可知, 当P188浓度为0.6%时, P188在水中呈均相状态, 尚未形成胶束; 当P188浓度为0.8%时, 形成类似哑铃状的胶束, 表明P188的临界胶束浓度范围为0.7%~0.8%. 图2为P188/CA 体系的等密度图, 由图可知, 当体系中存在3% CA, P188浓度小于0.6%时, 混合体系在水中呈均相状态, 尚未形成胶束; 当P188浓度为0.7%时, 形成类似哑铃状的胶束, CA 由分散状态逐渐发生聚集, 部分被P188胶束的疏水内核所包裹, 部分聚集在胶束周围, 表明体系中添加3%CA 时, P188的临界胶束浓度范围为0.6%~0.7%. 即CA 的存在降低了P188的CMC 值. 另外, 从图2中可以看出, P188对CA 的增溶存在两种方式, 一种是胶束内核增溶, 另一种是表面吸附增溶.图1 不同体积分数P188的等密度图. (a) 0.7%; (b) 0.8%有序参数(order parameters)表示体系分散程度与均相分布的差异程度, 反映了体系的相分离过程, 是体系相分离和各组分相容程度的综合体现[19]. 不同珠子有序参数的分离表明体系中各种成分间相互作用的开始, 从有序参数图的变化也可判断是否形成了胶束, 当有序参数基本稳定时, 表示形成的聚集体大小及位置基本恒定. 图3是P188浓度分别为0.7%和0.8%时的有序参数图. 由图可知, 当P188浓度为0.7%时, 在整个模拟过程中, 有序参数几乎未变化, 表明体系未形成胶束. 当P188浓度为0.8%时, 在11000步左右有序参数急剧变化, 说明此时开始形成胶束. 当体系中存在3%胆酸, P188浓度为0.7%时, 有序参数在23000步左右才发生了相分离, 结果见 图4.研究结果表明: CA 的存在降低了P188的CMC. 由图3(a)和图4(b)中可看出, 加入了CA 后, 由于其疏水性大于亲水性, 在水介质中有自发聚集的趋向, 加快了胶束的形成[20]; 此外, 也可能因为P188胶束表面是亲水的聚氧乙烯形成的外壳, 水溶液中具有一定疏水性的CA 吸附于胶束表面, 稳定了胶束结构, 利于胶束形成, 并增加了胶束的稳定性, 所以P188在较低的浓度下就形成了聚集形态[21], 降低了P188的CMC, 见图2(c).3.1.1.2 P188增溶能力的考察由图5可知, 当P188浓度达到1.7%时, 3%的CA 全部被P188包裹, 浓度继续增大, CA 分布状态变化很小. 结果表明: 当P188浓度为1.7%左右时, 体系基本处于稳定状态, 可实现清开灵注射液中胆酸成分的完全增溶. 上述研究结果可为增溶性辅料浓度的选取提供一定的参考.图2 3% CA 和不同体积分数P188的等密度图. (a) 0.5%; (b) 0.6%; (c) 0.7%; (d) 0.8%中国科学: 化学 2011年 第41卷 第3期503图3 P188的有序参数图. (a) 0.7%; (b) 0.8%图4 P188/CA 体系的有序参数图. (a) 0.6% P188/3% CA; (b) 0.7% P188/3% CA3.1.1.3 P188浓度对P188/CA 体系聚集形态的影响 固定CA 浓度为3%, 改变P188浓度, 当其小于0.6%时, P188呈均相状态(图1(a), (b)), CA 也呈分散状态; 当P188浓度在0.7%~1%之间时, 形成类似哑铃状的胶束(图2d), CA 也逐渐发生聚集, 部分聚集于胶束内部, 部分聚集于胶束外部, 但CA 在P188浓度为1%时比0.7%时要分散, 说明CA 可能会在一定范围内处于运动中, 未达到最终的稳定状态. 当浓度在刘南岑等: 增溶性辅料泊洛沙姆188与胆酸聚集形态的介观模拟504图5 不同体积分数P188的等密度图. (a) 1.5%; (b) 1.6%; (c) 1.7%; (d) 2%图6 3%CA/P188体系形成胶束所需均相时间随P188浓度变化图1%~1.5%之间时, 形成球状胶束(图5(a)). 当P188浓度大于1.6%时, 均形成柱状胶束(图5(b), (c), (d)). 由图6可知, 随着P188浓度的增加, 形成胶束的均相时间越来越短, 并逐渐趋于零. 此外, 研究过程中发现均相时间与P188浓度呈良好的幂函数关系, 这一结果有待进一步研究.通过对P188浓度的考察, 发现其不仅影响聚集体的形状, 也影响聚集体的形成速度. 浓度越高, 相分离的热力学驱动力越大, 胶束形成就越快.3.1.2 模拟时间的影响为了考察模拟时间对体系介观形貌的影响, 对1.7% P188与3% CA体系采用不同模拟步数进行了模拟, 结果见图7.结果表明: 随着模拟时间的增加, 聚集体构型也发生着变化. P188对CA的增溶可分为三个阶段: 第一阶段为扩散阶段(0~2400步), 如图7(a), 体系处于均相阶段, P188未形成胶束, CA处于完全分散状态; 第二阶段为形成阶段(2400~20000步), 有序参数增加很快, 表示胶束正在形成, 如图7(b)、(c)、(d), P188先后形成片状胶束、珍珠项链状胶束、柱状胶束, CA由分散逐渐发生聚集; 第三阶段为平衡阶段(20000步以后), 有序参数增加很慢, 最为耗时, 胶束大小和位置基本保持不变, 如图7(e)、(f), 这一过程主要是修复之前P188形成的粗糙柱状胶束, CA 也逐渐全部被包裹于胶束中, 最终体系达到平衡状态.3.1.3 温度的影响温度对胶束的形成也有一定的影响[22], 其对表面活性剂的亲水基和疏水基有不同的影响. 温度升高, 可削弱亲水基的水合作用, 有利于胶束形成; 但是, 其又会引起疏水基周围水结构的破坏, 不利于胶团形成. 所以, 表面活性剂胶束的形成随温度变化情况是这两个因素的综合结果[23]. 以5% P188/3% CA 为例, 考察了不同温度对相分离的影响.由图8可知, 在278 K到328 K范围内, 随着温度的升高, P188从多个完整的柱状胶束变化为一个柱状胶束, 且胶束半径明显增大, 后又变为形状不规则胶束, 而CA也从全部聚集于胶束内部, 部分扩散到胶束外部, 说明胶束的形成是一个放热过程, 温度越高, 越不利于形成完整的胶束[24].P188形成胶束所需时间随温度的升高越来越长, 结果见图9. 由图10可知, 当温度从278 K增大到298 K, CA的有序参数降低, 相形成所需时间也越来越长; 温度从298 K增大到328 K, CA的有序参数变化非常小. 模拟结果表明: 温度升高, 胶束形成速度越来越慢, 不利于胶束的形成及其对CA的增溶.P188疏水嵌段中及其周围的含水量会影响胶束的形成及状态, 温度升高, 脱水现象增强, 胶束趋于形成更为密实的聚集结构[25, 26], 不利于P188对CA 的增溶作用.中国科学: 化学 2011年 第41卷 第3期505图7 不同模拟步数的等密度图. (a) 1000步; (b) 3000步; (c) 5000步; (d) 10000步; (e) 20000步; (f) 50000步图8 不同温度下体系的相图. (a) 278 K; (b) 288 K; (c) 298 K; (d) 308 K; (e) 318 K; (f) 328 K图9 不同温度下P188相形成的时间变化图3.2 药物CA 对P188临界胶束浓度影响的实验 分析从图11中可看出, 随着P188水溶液浓度的增大, 表面张力值先减小再增大, 其转折点即为P188的临界胶束浓度, 为1.25×10−2 mol/L. 在以上不同浓度的P188溶液中加入药物CA 后, 其临界胶束浓度为1.11×10−2 mol/L. 即加入CA 后降低了P188溶液的临界胶束浓度, 这一结果符合介观模拟的结果. 只是具刘南岑等: 增溶性辅料泊洛沙姆188与胆酸聚集形态的介观模拟506图10 不同温度下CA 的有序参数图图11 表面张力随浓度的变化图体数值未能完全吻合, 这还需进一步的探讨研究, 但实验与模拟的趋势相同. 利用模拟方法可方便快速地得到共溶质对表面活性剂CMC 的大致影响. 另外, 从图中还可以看出, P188水溶液中加入CA 后, 明显降低了溶液的表面张力. 表面张力与溶液的性质有关, 由于CA 的加入改变了原溶液的性质, 降低了其表面张力.3.3 低浓度下泊洛沙姆188的聚集形态观察条件如下: 室温, 取样品在碳网上, 80 kV 电压. 图12为0.5 g/mL P188溶液和药物胆酸饱和溶液在透射电镜下的聚集形态. P188溶液中大小聚集体均有, 较大聚集体的粒径约为 455 nm, 伴有少量单分子存在, 且其结构基本为球状胶束, 这一结果符合低浓度下P188水溶液的介观模拟结果. CA 的粒径约为114 nm.图13为0.5 g/mL P188溶液中加入了不同浓度CA 的透射电镜观测结果. CA 浓度分别为0.0005、 0.001和0.005 g/mL, 由图13可知, 不同浓度的粒径分别约为513、560和596 nm, 均比P188溶液的图12 P188溶液和胆酸溶液的聚集体. (a) P188; (b) CA图13 不同浓度P188/CA 体系的聚集体. (a) 0.0005 g/mL; (b) 0.001 g/mL; (c) 0.005 g/mL粒径有所增加. 在低浓度下, 随着CA 浓度的增加, P188聚集体的粒径也随之增大, 说明CA 已被增溶,中国科学: 化学 2011年 第41卷 第3期507存在两种增溶方式, 即部分存在于疏水内核中, 少部分吸附于胶束表面, 这一现象也验证了介观模拟的结果.4 结论本文采用介观模拟和实验方法, 以增溶性辅料泊洛沙姆188和清开灵注射液中活性成分胆酸为研究对象, 考察了P188浓度、模拟时间、温度对两者微观动力学行为的影响及药物CA 对P188临界胶束浓度的影响. 研究结果表明: 药物CA 的存在能降低P188自身的临界胶束浓度; 1.7% P188对胆酸的增溶量约为3%; 随着P188浓度的增大, 形成类似哑铃状、球状到柱状的胶束; 温度升高不利于P188对CA 的增溶作用, 因为胶束的形成是一个放热过程.计算机模拟方法可以直观地表现增溶性辅料与药物体系的聚集形态, 在较短的时间内计算出理想条件下的临界胶束浓度、增溶性辅料的最大载药量及增溶性辅料与药物相互作用的时间和温度对体系的影响, 有助于研究体系的微观动力学行为及形成机理, 为增溶性辅料对中药注射剂中难溶性药物的增溶作用研究提供一定的指导.致谢本工作得到国家中医药管理局中医药行业科研专项(200708006)资助, 特此致谢.参考文献1 吴佩颖, 徐莲英, 陶建生. 难溶性药物增溶方法研究进展. 2005, 27(9): 附10–132 魏彦, 周建平, 霍美蓉. 难溶药物载体: 聚合物胶束的研究进展. 江苏药学与临床研究, 2006, 14(4): 228–2323 倪楠, 高永良. 液体制剂中难溶性药物的增溶. 中国新药杂志, 2005, 14(11): 1276–12794 郭新东, 章莉娟, 钱宇, 周健. 聚乳酸载药微球形成机理的模拟分析与实验研究. 化工学报, 2007, 58(9): 2321–23285 Groot RD, Rabone KL. Mesoscopic simulation of cell membrane damage, morphology change and rupture by nonionic surfactants. 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Concentration, simulation time and temperature on the conformation changes in aggregation have also been investigated. Some conclusions have been proved by experiment.The results showed that the range of the critical micelle concentration of poloxamer 188 has been reduced to 0.6%–0.7% in the presence of the cholic acid. The maximum drug loading is 3% when the concentration of poloxamer 188 is about 1.7%. In addition, as the concentration increased, poloxamer 188 has formed a dumbbell-shaped and cylindrical aggregation state. The research provides information on mesoscopic scale for the interaction between solubilization accessories and active ingredient in Qingkailing Injection.Keywords: poloxamer 188, cholalic acid, solubilization accessories, mesoscopic simulation, aggregation508。