尼妥珠单抗联合术后同步放化疗治疗术后

根据放疗计划系统设计，在 Ｎｕｃｌｅｔｒｏｎ ｓｉｍｕｌｉｘ ＨＱ Ｘ 线模拟 机上进行放疗计划验证和肿瘤等中心在患者热塑头罩上确定。 ＥＬＥＫＴＡ Ｐｒｅｃｉｓｅ 放射治疗机上实施放射治疗，每次 １畅８ ～２ Ｇｙ， 每天 １ 次，每周 ５ 次，肿瘤总剂量尽可能达到 ６０ Ｇｙ。 首次放疗 时，在 ＥＬＥＫＴＡ Ｐｒｅｃｉｓｅ 放射治疗机上的 ＥＶＲＴ 进行在线即时验 证。 放疗期间每 １ ～２ 周给予重复验证，如果验证误差提示偏 离 ＞３ ｍｍ，停止放射治疗，改正后重新验证，无误后进行治疗，否 则重新定位、重新 ＴＰＳ 和重新验证，直到验证误差 ＜３ ｍｍ，方可 接受和实施放疗。
一、资料与方法 １．一般资料：３７ 例高分级、术后有影像学可见残留的脑胶 质瘤患者，男 ２１ 例，女 １６ 例。 中位年龄 ５２ 岁（２２ ～７１ 岁）。 全 部病例病理学明确诊断，肿瘤位大脑颞叶 １２ 例，额叶 ８ 例，顶叶 ８ 例，枕叶 ５，小脑及其他 ４ 例；１４ 例病理诊断为胶质瘤Ⅲ级（ 包 括Ⅱ ～Ⅲ级），２３ 例病理诊断为胶质瘤Ⅳ级（包括Ⅲ ～Ⅳ级）。 ２．治疗方法：放疗方法：患者仰卧在 ＭＲＩ 和 ＣＴ 模拟定位共 用板上，双手在两侧身旁，热塑头罩固定；建立体外坐标系，平静 呼吸时分别使用 ＧＥ Ｓｉｎｇａ Ｈｏｒｉｚｏｎｔａｌ １畅５ Ｔ 超导型模拟定位机和 ＰＨＩＬＩＰＳ ＡｃＱｓｉｍ ＣＴ 模拟定位机对患者头颅扫描，两者扫描同样 层厚 ５ ｍｍ，从头顶至上颈水平，ＭＲＩ 扫描系列 Ｔ１、Ｔ２、Ｔ１ 增强、
ＤＯＩ：１０畅３８７７ ／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７４唱０７８５．２０１３．０６．１２８ 基金项目： 上海市闵行区 卫 生 局 课 题 基 金 （ ２０１１ＭＷ１５ ） ；上 海 市 闵 行 区 科 委 课 题 基 金 （ ２０１０ ＭＨＺ０４３ ） 作者单位： ２００２４０ 上海，复旦大学附属肿瘤 医院闵行分院放疗科 （ 王洪林、陈剑、朱虹、夏怡、肖锋、李永春） ，化疗科（ 陶莉） ；复旦大学附属 华山医院闵行分院神经外科（ 张义、李文钢） 通讯作者： 王洪林，Ｅｍａｉｌ：ｈｏｎｇｌｉｎ唱ｗａｎｇ＠ｓｏｈｕ．ｃｏｍ
三、讨论 脑胶质瘤位于中枢系统重要部位，绝大部分不能通过手术 完全切除，单 纯 不 全 手 术 ５ 年 无 复 发 生 存 率 １９％， 加 放 疗 为 ４６％。 胶质瘤中高分级（Ⅲ、Ⅳ）所占比例较高，且高分级胶质瘤 预后更差，几乎术后 １ ～３ 年内复发，所以其治疗需要手术、放疗 和化疗等多学科综合性治疗。 目前脑胶质瘤最有效的化疗药物 是 ＴＭＺ。 文献报道高分级脑胶质瘤放疗加 ＴＭＺ 化疗的生存期 较单纯放疗长（１４畅６ 个月 ｖｓ．１２畅１ 个月） ［３］ 。 尽管如此，研究表 明，胶质瘤细胞中的 Ｏ６ 唱甲基鸟嘌呤唱ＤＮＡ 甲基转移酶（ Ｏ６ 唱ｍｅｔｈ唱 ｙｌｇｕａｎｉｎｅ唱ＤＮＡ ｍｅｔｈｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ，ＭＧＭＴ） 导致细胞对 ＴＭＺ 抵抗， ＭＧＭＴ 阳性患者接受 ＴＭＺ 化疗后疗效还是不尽如人意［４唱６］ 。 因 此，探求新的治疗靶点十分重要。 目前，ＥＧＦＲ 已成为肿瘤治疗 的重要靶点，针对该靶点的药物包括小分子的酪氨酸激酶抑制 剂和大分子的单克隆抗体。 尼妥珠单抗是一种靶向 ＥＧＦＲ 的人 源化单克隆抗体，分子量为 １５０ ０００，不能透过正常的血脑屏障。 但肿瘤、手术、放疗均有可能导致血脑屏障的完整性遭到破坏， 这就提供了联合使用大分子药物的解剖基础。 如 Ｎａｋａｔａ 等研究 了单次大剂量照射对小鼠血脑屏障的影响，发现放疗开始后 ３ 天血脑屏障开始出现破坏，而 ３０ ｄ 后有修复。 而且，另有研究表 明，尼妥珠单抗在颅内病变残留部位选择性聚集。 因此，单用或 联合放化疗治疗恶性胶质瘤有一定效果［２，７唱８］ 。 但是国内相关的 研究较少，原因可能为尼妥珠单抗价格较为昂贵。 在本研究中， 我们采用了放疗后开始 ３ ｄ 以上后使用尼妥珠单抗，与报道相一 致。 本组资料结果显示，尼妥珠单抗与放化疗联合使用后，治疗 中并发症和不良反应小，多为Ⅰ ～Ⅱ级，无Ⅲ级以上不良反应。 未出现Ⅲ及以上的特异性痤疮样皮疹。 而文献报道，使用西妥 昔单抗治疗 鼻 咽 癌， 西 妥 昔 单 抗 相 关 痤 疮 样 皮 疹 发 生 率 高 达 ９２％。 原因可能为尼妥珠单抗与 ＥＧＦＲ 高表达的肿瘤细胞结合 较多，而正常组织中 ＥＧＦＲ 表达水平低，所以不良反应少。 同 时，本研究入组的多为高分级脑胶质瘤术后残留病灶的患者，属 于难治性脑胶质瘤，１ 年、２ 年、３ 年、４ 年和 ５ 年生存率分别为 ７８畅３８％、５６畅７６％、２９畅７３％、１３畅５１％ 和 ５畅４１％。 同步放化疗结 束 １ 个月内复查头颅 ＭＲＩ，部分患者肿瘤残留灶不同程度的消 退，近期有效率为 ６７畅６％。 疗效较好，进一步对生存期影响因素 分析，发现手术后肿瘤残留灶患者如果达到足量的放疗剂量和 化疗疗程，则有效率明显升高，进展患者减少，利用 Ｃｏｘ 生存分 析对患者 ＯＳ 进行分析发现其治疗后生存期明显延长。 本研究 还发现，残留肿瘤体积与生存期相关，与文献报道一致［９］ 。 另 外，胶质瘤Ⅳ级（ 胶质母细胞瘤） 预后较胶质瘤Ⅲ级明显差，有统 计学意义。 提示规范的治疗对于保证高分级胶质瘤的生存期至 关重要。 总之，尼妥珠单抗联合同步放化疗治疗高分级脑胶质瘤，副 反应小，安全性好，近期疗效较好，具有较好的应用前景，有待收 集更多病例作进一步研究。
４畅５３８
０畅０３３
１ ～３ 个疗程
２７
４ ～６ 个疗程
１０
ＣＴＶ 体积
０畅４４０
０畅５０７
≤１８０ ｃｍ３
１２
＞１８０ ｃｍ３
２５
照射剂量
５畅９１４
０畅０１５
＜６０ Ｇｙ
７
６０ Ｇｙ
３０
ＫＰＳ 评分
０畅００１
０畅９８１
≥８０ 分
３１
＜８０ 分
６
风险比（ ＨＲ） ４畅１３９ ３畅０４５ １畅８０８
二、结果 １．疗效：３７ 例患 者 全 部 完 成 放 疗 计 划， 完 成 放 疗总剂量 ５０ ～５６ Ｇｙ 患者 ７ 例，放疗后继续完成 ＴＭＺ 化疗 １ 周期 １２ 例，２ 周期 １５ 例，３ 周期 ３ 例，４ 周期 ４ 例，６ 周期 ３ 例。 回访截至 ２０１２ 年 ９ 月 ３０ 日，随访时间 １ ～６０ 个月，３７ 例 ＯＳ 曲线见图 ２，中位 ＯＳ 时间为 ２６ 个 月。 同 步 放 化 疗 结 束 ２ ～３ 个 月 后 复查头颅 ＭＲＩ，评价胶质瘤残留灶，ＣＲ ９ 例，ＰＲ １６ 例，ＮＣ ９ 例，ＰＤ ３ 例， ＥＲ 为 ６７畅６％。 １ 年、２ 年、３ 年、４ 年 和 ５ 年 的 生 存 率 分 别 为 ７８畅３８％、５６畅７６％、２９畅７３％、１３畅５１％和 ５畅４１％。 ２．影响疗效因素分析：应用 Ｃｏｘ 比例风险回归模型分析以 上因素对 ＯＳ 的影响，肿瘤病理分级、后续化疗疗程数、放疗剂量 对 ＯＳ 有影响（Ｐ≤０畅０５）（表 １，图 ３ ～５）。
３．不良反应：治疗期间不良反应多为Ⅰ ～Ⅱ级，无Ⅲ级以上 不良反应。 主要反应多为骨髓抑制（３７畅８％，１４ 例）、恶心呕吐 （８％，３ 例）、肝功能异常（５畅４％，２ 例）。 部分患者化疗过程有乏 力、腹泻和皮疹。 少部分患者治疗过程中有不同程度头胀、头 痛，加强对症处理后缓解。 极少患者有局限性癫痫，对症处理后 均好转。
中华临床医师杂志（ 电子版）２０１３ 年 ３ 月第 ７ 卷第 ６ 期 Ｃｈｉｎ Ｊ Ｃｌｉｎｉｃｉａｎｓ（ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ Ｅｄｉｔｉｏｎ），Ｍａｒｃｈ １５，２０１３，Ｖｏｌ．７，Ｎｏ．６
· ２６８９·
· 短篇论著·
尼妥珠单抗联合术后同步放化疗治疗术后 残留脑胶质瘤的初步研究
王洪林 陈剑 朱虹 夏怡 肖锋 李永春 张义 李文钢 陶莉
３．随访及疗效评价：在放疗期间对患者进行密切观察，记录 不良反应，分级参照 ２００３ 年美国国立研究院公布的 ＣＴＣＡＥ ３畅０ （Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｓ Ｖｅｒｓｏｎ ３畅０） 标准 评价。 全部治疗结束后复查头颅 ＭＲＩ，与治疗前进行比较，评价 参照实体肿瘤客观疗效评定标准（Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｉｎ Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒｓ，ＲＥＣＩＳＴ）；有效率（ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｒａｔｅ，ＥＲ） ＝（ＣＲ ＋ＰＲ） ／ 总例数 ×１００％；总生存期（ ｏｖｅｒａｌｌ ｓｕｒｖｉｖａｌ，ＯＳ） 为放疗开始到死 亡的时间。
表 １ ＯＳ 影响因素分析（ｎ ＝３７）
影响因素
例数
Ｗａｌｄ 值
Ｐ值
性别
１畅４９７
０畅２２１
男性
２１
女性
１６
年龄
１畅６６８
０畅１９７
＜４８ 岁
１４
≥４８ 岁
２３
肿瘤分级
８畅４４７
０畅００４
≤Ⅲ级
ห้องสมุดไป่ตู้
１４
＞Ⅲ级
２３
残留肿瘤体积
１畅５３４
０畅２１６
≥１０ ｃｍ３
２８
＜１０ ｃｍ３
９
辅助化疗疗程数
【摘要】 目的 评价 尼 妥 珠 单 抗 联 合 术 后 同 步 放化疗治疗高分级脑胶质瘤的疗效及不良反应。 方法 ３７例高分级脑胶质瘤术后患者给予适形调强放疗和同步化疗。 放疗总剂量 ５０ ～６０ Ｇｙ ／２５ ～３３ 次；同 步化疗采用口服替莫唑胺，尼妥珠单抗用放疗期间每周注射，记录治疗反应，治疗后每 ３ 月评价一次疗效。 结果 治疗期间不良反应多为Ⅰ ～Ⅱ级，没有Ⅲ级以上不良反应。 主要反应多为骨髓抑制（３７畅８％，１４ 例）、 恶心呕吐（８％，３ 例）、肝功能异常（５畅４％，２ 例）。 治疗后评价：１ 年、２ 年、３ 年、４ 年和 ５ 年生存率分别为 ７８畅３８％、５６畅７６％、２９畅７３％、１３畅５１％和 ５畅４１％。 Ｃｏｘ 比例风险回归模型分析显示术后肿瘤病理分级、放疗剂 量、后续化疗疗程对 ＯＳ 有影响。 结论 尼妥珠单抗联合术后同步放化疗治疗高分级脑胶质瘤，近期疗效较 好，副作用和并发症少，值得收集更多病例进一步研究。