尼妥珠单抗联合术后同步放化疗治疗术后

三、讨论 脑胶质瘤位于中枢系统重要部位，绝大部分不能通过手术 完全切除，单 纯 不 全 手 术 ５ 年 无 复 发 生 存 率 １９％， 加 放 疗 为 ４６％。 胶质瘤中高分级（Ⅲ、Ⅳ）所占比例较高，且高分级胶质瘤 预后更差，几乎术后 １ ～３ 年内复发，所以其治疗需要手术、放疗 和化疗等多学科综合性治疗。 目前脑胶质瘤最有效的化疗药物 是 ＴＭＺ。 文献报道高分级脑胶质瘤放疗加 ＴＭＺ 化疗的生存期 较单纯放疗长（１４畅６ 个月 ｖｓ．１２畅１ 个月） ［３］ 。 尽管如此，研究表 明，胶质瘤细胞中的 Ｏ６ 唱甲基鸟嘌呤唱ＤＮＡ 甲基转移酶（ Ｏ６ 唱ｍｅｔｈ唱 ｙｌｇｕａｎｉｎｅ唱ＤＮＡ ｍｅｔｈｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ，ＭＧＭＴ） 导致细胞对 ＴＭＺ 抵抗， ＭＧＭＴ 阳性患者接受 ＴＭＺ 化疗后疗效还是不尽如人意［４唱６］ 。 因 此，探求新的治疗靶点十分重要。 目前，ＥＧＦＲ 已成为肿瘤治疗 的重要靶点，针对该靶点的药物包括小分子的酪氨酸激酶抑制 剂和大分子的单克隆抗体。 尼妥珠单抗是一种靶向 ＥＧＦＲ 的人 源化单克隆抗体，分子量为 １５０ ０００，不能透过正常的血脑屏障。 但肿瘤、手术、放疗均有可能导致血脑屏障的完整性遭到破坏， 这就提供了联合使用大分子药物的解剖基础。 如 Ｎａｋａｔａ 等研究 了单次大剂量照射对小鼠血脑屏障的影响，发现放疗开始后 ３ 天血脑屏障开始出现破坏，而 ３０ ｄ 后有修复。 而且，另有研究表 明，尼妥珠单抗在颅内病变残留部位选择性聚集。 因此，单用或 联合放化疗治疗恶性胶质瘤有一定效果［２，７唱８］ 。 但是国内相关的 研究较少，原因可能为尼妥珠单抗价格较为昂贵。 在本研究中， 我们采用了放疗后开始 ３ ｄ 以上后使用尼妥珠单抗，与报道相一 致。 本组资料结果显示，尼妥珠单抗与放化疗联合使用后，治疗 中并发症和不良反应小，多为Ⅰ ～Ⅱ级，无Ⅲ级以上不良反应。 未出现Ⅲ及以上的特异性痤疮样皮疹。 而文献报道，使用西妥 昔单抗治疗 鼻 咽 癌， 西 妥 昔 单 抗 相 关 痤 疮 样 皮 疹 发 生 率 高 达 ９２％。 原因可能为尼妥珠单抗与 ＥＧＦＲ 高表达的肿瘤细胞结合 较多，而正常组织中 ＥＧＦＲ 表达水平低，所以不良反应少。 同 时，本研究入组的多为高分级脑胶质瘤术后残留病灶的患者，属 于难治性脑胶质瘤，１ 年、２ 年、３ 年、４ 年和 ５ 年生存率分别为 ７８畅３８％、５６畅７６％、２９畅７３％、１３畅５１％ 和 ５畅４１％。 同步放化疗结 束 １ 个月内复查头颅 ＭＲＩ，部分患者肿瘤残留灶不同程度的消 退，近期有效率为 ６７畅６％。 疗效较好，进一步对生存期影响因素 分析，发现手术后肿瘤残留灶患者如果达到足量的放疗剂量和 化疗疗程，则有效率明显升高，进展患者减少，利用 Ｃｏｘ 生存分 析对患者 ＯＳ 进行分析发现其治疗后生存期明显延长。 本研究 还发现，残留肿瘤体积与生存期相关，与文献报道一致［９］ 。 另 外，胶质瘤Ⅳ级（ 胶质母细胞瘤） 预后较胶质瘤Ⅲ级明显差，有统 计学意义。 提示规范的治疗对于保证高分级胶质瘤的生存期至 关重要。 总之，尼妥珠单抗联合同步放化疗治疗高分级脑胶质瘤，副 反应小，安全性好，近期疗效较好，具有较好的应用前景，有待收 集更多病例作进一步研究。
动脉灌注、弥散、肿瘤灶波谱分析；ＣＴ 为平扫和增强。 将 ＭＲＩ 和 ＣＴ 图像传输到 Ｐｉｎｎａｃｌｅ ３ 三维治疗计划系统，分别重建患者扫 描图像，ＭＲＩ 和 ＣＴ 图像融合，对 ＭＲＩ 图像的几何失真，采用归一 互信息法进行 ＣＴ 和 ＭＲＩ 图像配准（图 １）。 结合术前、术后 ＭＲＩ 影像学和手术记录等情况在 ＭＲＩ 定位图像上确定并勾画肿瘤靶 区（ ＧＴＶ、ＣＴＶ、ＰＴＶ） 和需保护的脑干、脊髓、眼球和晶状体、视神 经等重要组织器官。 ＧＴＶ 为 ＭＲＩ 图像所见肿瘤灶；ＣＴＶ 为肿瘤 灶和肿瘤旁水肿区（ＧＴＶ 放大 ２ ～２畅５ ｃｍ，重点参考手术前 ＭＲＩ 图像）；ＰＴＶ 为 ＣＴＶ 周边再放 ０畅５ ｃｍ。 结合处方剂量和每次分 割剂量及肿瘤部位不同等具体情况而设计出共面或非共面 ３ ～９ 个照射野的放射治疗计划。 在横断面、冠状面和矢状面放射野 形状和肿瘤靶区形状相适形。 ９５％等剂量区包括肿瘤靶区，调 整放射野（机架）、ＭＬＣ（小机头） 和治疗床角度和各放射野剂量 权重，使用调强技术，达到肿瘤靶区剂量均匀，并且周围正常组 织剂量 符 合 放 疗 计 划 剂 量 目 标 函 数 要 求 ， 脑 干 最 大 剂 量 （ Ｄｍａｘ ） ＜５４ Ｇｙ 或 １％体积 ＜６０ Ｇｙ，脊髓 Ｄｍａｘ ＜４５ Ｇｙ，视神经、视 交叉 Ｄｍａｘ ＜５０ Ｇｙ，眼球 Ｄｍａｘ ≤５０ Ｇｙ。
根据放疗计划系统设计，在 Ｎｕｃｌｅｔｒｏｎ ｓｉｍｕｌｉｘ ＨＱ Ｘ 线模拟 机上进行放疗计划验证和肿瘤等中心在患者热塑头罩上确定。 ＥＬＥＫＴＡ Ｐｒｅｃｉｓｅ 放射治疗机上实施放射治疗，每次 １畅８ ～２ Ｇｙ， 每天 １ 次，每周 ５ 次，肿瘤总剂量尽可能达到 ６０ Ｇｙ。 首次放疗 时，在 ＥＬＥＫＴＡ Ｐｒｅｃｉｓｅ 放射治疗机上的 ＥＶＲＴ 进行在线即时验 证。 放疗期间每 １ ～２ 周给予重复验证，如果验证误差提示偏 离 ＞３ ｍｍ，停止放射治疗，改正后重新验证，无误后进行治疗，否 则重新定位、重新 ＴＰＳ 和重新验证，直到验证误差 ＜３ ｍｍ，方可 接受和实施放疗。
【摘要】 目的 评价 尼 妥 珠 单 抗 联 合 术 后 同 步 放化疗治疗高分级脑胶质瘤的疗效及不良反应。 方法 ３７例高分级脑胶质瘤术后患者给予适形调强放疗和同步化疗。 放疗总剂量 ５０ ～６０ Ｇｙ ／２５ ～３３ 次；同 步化疗采用口服替莫唑胺，尼妥珠单抗用放疗期间每周注射，记录治疗反应，治疗后每 ３ 月评价一次疗效。 结果 治疗期间不良反应多为Ⅰ ～Ⅱ级，没有Ⅲ级以上不良反应。 主要反应多为骨髓抑制（３７畅８％，１４ 例）、 恶心呕吐（８％，３ 例）、肝功能异常（５畅４％，２ 例）。 治疗后评价：１ 年、２ 年、３ 年、４ 年和 ５ 年生存率分别为 ７８畅３８％、５６畅７６％、２９畅７３％、１３畅５１％和 ５畅４１％。 Ｃｏｘ 比例风险回归模型分析显示术后肿瘤病理分级、放疗剂 量、后续化疗疗程对 ＯＳ 有影响。 结论 尼妥珠单抗联合术后同步放化疗治疗高分级脑胶质瘤，近期疗效较 好，副作用和并发症少，值得收集更多病例进一步研究。
【 关键词】 放射疗法； 药物疗法； 肿瘤，神经上皮； 尼妥珠单抗
高分级胶质瘤是常见的脑原发性肿瘤中发病率最高、最难 治疗的肿瘤之一［１］ 。 由于位于中枢系统重要部位，加上高分级 脑胶质瘤 生 长 的 生 物 学 特 点， 绝 大 部 分 手 术 不 能 完 全 切 除。 ２００５ 年 Ｓｔｕｐｐ 等通过前瞻性随机对照研究证实，联合替莫唑胺 （ ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ ，ＴＭＺ） 的同期放化疗加辅助化疗能延长 高分 级恶 性胶质瘤的生存时间，但总体预后仍不理想，因此，有必要探讨 新的治疗方式。 表皮生长因子受体（ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐ 唱 ｔｏｒ，ＥＧＦＲ） 已被证实与肿 瘤 血管 生 成、 肿 瘤浸 润 与转 移有 关，有 研究表明，ＥＧＦＲ 在 ５０％以上的神经胶质瘤中有不同程度的表 达，尼妥珠单抗（ 商品名泰欣生） 是一种人源化的单克隆抗体，能 特异性阻断肿瘤细胞表面的 ＥＧＦＲ 与内源性配体的结合，从而 阻断由 ＥＧＦＲ 介导的下游信号传导通路。 国外有研究显示，尼 妥珠单抗单用或联合放化疗对恶性胶质瘤患者有一定疗效［２］ 。 国内此类报道较少。 我院 ２００７ 年 １２ 月至 ２０１２ 年 ９ 月共对有明 确术后残留的高分级脑胶质瘤患者给予了尼妥珠单抗联合适形 调强放疗和 ＴＭＺ 同步化疗，现将疗效及不良反应报道如下。
二、结果 １．疗效：３７ 例患 者 全 部 完 成 放 疗 计 划， 完 成 放 疗总剂量 ５０ ～５６ Ｇｙ 患者 ７ 例，放疗后继续完成 ＴＭＺ 化疗 １ 周期 １２ 例，２ 周期 １５ 例，３ 周期 ３ 例，４ 周期 ４ 例，６ 周期 ３ 例。 回访截至 ２０１２ 年 ９ 月 ３０ 日，随访时间 １ ～６０ 个月，３７ 例 ＯＳ 曲线见图 ２，中位 ＯＳ 时间为 ２６ 个 月。 同 步 放 化 疗 结 束 ２ ～３ 个 月 后 复查头颅 ＭＲＩ，评价胶质瘤残留灶，ＣＲ ９ 例，ＰＲ １６ 例，ＮＣ ９ 例，ＰＤ ３ 例， ＥＲ 为 ６７畅６％。 １ 年、２ 年、３ 年、４ 年 和 ５ 年 的 生 存 率 分 别 为 ７８畅３８％、５６畅７６％、２９畅７３％、１３畅５１％和 ５畅４１％。 ２．影响疗效因素分析：应用 Ｃｏｘ 比例风险回归模型分析以 上因素对 ＯＳ 的影响，肿瘤病理分级、后续化疗疗程数、放疗剂量 对 ＯＳ 有影响（Ｐ≤０畅０５）（表 １，图 ３ ～５）。
ＤＯＩ：１０畅３８７７ ／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７４唱０７８５．２０１３．０６．１２８ 基金项目： 上海市闵行区 卫 生 局 课 题 基 金 （ ２０１１ＭＷ１５ ） ；上 海 市 闵 行 区 科 委 课 题 基 金 （ ２０１０ ＭＨＺ０４３ ） 作者单位： ２００２４０ 上海，复旦大学附属肿瘤 医院闵行分院放疗科 （ 王洪林、陈剑、朱虹、夏怡、肖锋、李永春） ，化疗科（ 陶莉） ；复旦大学附属 华山医院闵行分院神经外科（ 张义、李文钢） 通讯作者： 王洪林，Ｅｍａｉｌ：ｈｏｎｇｌｉｎ唱ｗａｎｇ＠ｓｏｈｕ．ｃｏｍ
４．统计学分析：研究的终末点是总生存期，生存期从放疗开 始之日计算，统计数据 Ｐ≤０畅０５ 有统计学意义，ＯＳ 影响因素比 较采用 Ｋａｐｌａｎ唱Ｍｅｉｅｒ 检验，影响 ＯＳ 多因素分析采用 Ｃｏｘ 比例风 险模型，生存曲线采用 ＳＰＳＳ ｌｉｆｅ ｔａｂｌｅｓ 绘制。 所有统计数据均采 用 ＳＰＳＳ １７畅０ 软件进行处理。
化疗方法：替莫唑胺胶囊（天津药业生产，批号：Ｈ３１０２０５９３ ） ７５ ｍｇ ／ｍ２ ，口服每天 １ 次，放疗开始即同步使用化疗，一直使用 到放疗结束。 放疗后尽可能使用多疗程辅助化疗，在放疗后 １ 个月内进行。 辅助化疗第一疗程 １５０ ｍｇ· （ ｍ２ ） －１ · ｄ －１ ，第二 疗程起 ２００ ｍｇ· （ｍ２ ） －１ · ｄ －１ ，连续 ５ ｄ，２８ ｄ 为 １ 个疗程。
பைடு நூலகம்
３．随访及疗效评价：在放疗期间对患者进行密切观察，记录 不良反应，分级参照 ２００３ 年美国国立研究院公布的 ＣＴＣＡＥ ３畅０ （Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｓ Ｖｅｒｓｏｎ ３畅０） 标准 评价。 全部治疗结束后复查头颅 ＭＲＩ，与治疗前进行比较，评价 参照实体肿瘤客观疗效评定标准（Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｉｎ Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒｓ，ＲＥＣＩＳＴ）；有效率（ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｒａｔｅ，ＥＲ） ＝（ＣＲ ＋ＰＲ） ／ 总例数 ×１００％；总生存期（ ｏｖｅｒａｌｌ ｓｕｒｖｉｖａｌ，ＯＳ） 为放疗开始到死 亡的时间。
一、资料与方法 １．一般资料：３７ 例高分级、术后有影像学可见残留的脑胶 质瘤患者，男 ２１ 例，女 １６ 例。 中位年龄 ５２ 岁（２２ ～７１ 岁）。 全 部病例病理学明确诊断，肿瘤位大脑颞叶 １２ 例，额叶 ８ 例，顶叶 ８ 例，枕叶 ５，小脑及其他 ４ 例；１４ 例病理诊断为胶质瘤Ⅲ级（ 包 括Ⅱ ～Ⅲ级），２３ 例病理诊断为胶质瘤Ⅳ级（包括Ⅲ ～Ⅳ级）。 ２．治疗方法：放疗方法：患者仰卧在 ＭＲＩ 和 ＣＴ 模拟定位共 用板上，双手在两侧身旁，热塑头罩固定；建立体外坐标系，平静 呼吸时分别使用 ＧＥ Ｓｉｎｇａ Ｈｏｒｉｚｏｎｔａｌ １畅５ Ｔ 超导型模拟定位机和 ＰＨＩＬＩＰＳ ＡｃＱｓｉｍ ＣＴ 模拟定位机对患者头颅扫描，两者扫描同样 层厚 ５ ｍｍ，从头顶至上颈水平，ＭＲＩ 扫描系列 Ｔ１、Ｔ２、Ｔ１ 增强、
表 １ ＯＳ 影响因素分析（ｎ ＝３７）
影响因素
例数
Ｗａｌｄ 值
Ｐ值
性别
１畅４９７
０畅２２１
男性
２１
女性
１６
年龄
１畅６６８
０畅１９７
＜４８ 岁
１４
≥４８ 岁
２３
肿瘤分级
８畅４４７
０畅００４
≤Ⅲ级
１４
＞Ⅲ级
２３
残留肿瘤体积
１畅５３４
０畅２１６
≥１０ ｃｍ３
２８
＜１０ ｃｍ３
９
辅助化疗疗程数
４畅５３８
０畅０３３
１ ～３ 个疗程
２７
４ ～６ 个疗程
１０
ＣＴＶ 体积
０畅４４０
０畅５０７
≤１８０ ｃｍ３
１２
＞１８０ ｃｍ３
２５
照射剂量
５畅９１４
０畅０１５
＜６０ Ｇｙ
７
６０ Ｇｙ
３０
ＫＰＳ 评分
０畅００１
０畅９８１
≥８０ 分
３１
＜８０ 分
６
风险比（ ＨＲ） ４畅１３９ ３畅０４５ １畅８０８
中华临床医师杂志（ 电子版）２０１３ 年 ３ 月第 ７ 卷第 ６ 期 Ｃｈｉｎ Ｊ Ｃｌｉｎｉｃｉａｎｓ（ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ Ｅｄｉｔｉｏｎ），Ｍａｒｃｈ １５，２０１３，Ｖｏｌ．７，Ｎｏ．６
· ２６８９·
· 短篇论著·
尼妥珠单抗联合术后同步放化疗治疗术后 残留脑胶质瘤的初步研究
王洪林 陈剑 朱虹 夏怡 肖锋 李永春 张义 李文钢 陶莉
３．不良反应：治疗期间不良反应多为Ⅰ ～Ⅱ级，无Ⅲ级以上 不良反应。 主要反应多为骨髓抑制（３７畅８％，１４ 例）、恶心呕吐 （８％，３ 例）、肝功能异常（５畅４％，２ 例）。 部分患者化疗过程有乏 力、腹泻和皮疹。 少部分患者治疗过程中有不同程度头胀、头 痛，加强对症处理后缓解。 极少患者有局限性癫痫，对症处理后 均好转。
尼妥珠单抗治疗：从放疗开始后第 ３ 天起应用，将尼妥珠单 抗注射液 ２００ ｍｇ 稀释于 ２５０ ｍｌ ０畅９％氯化钠溶液，静脉滴注，时 间 ＞６０ ｍｉｎ，每周使用。
· ２６９０·
中华临床医师杂志（ 电子版）２０１３ 年 ３ 月第 ７ 卷第 ６ 期 Ｃｈｉｎ Ｊ Ｃｌｉｎｉｃｉａｎｓ（ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ Ｅｄｉｔｉｏｎ），Ｍａｒｃｈ １５，２０１３，Ｖｏｌ．７，Ｎｏ．６